DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1509568
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40051559
تاريخ النشر: 2025-02-20
المؤلف: Pan Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: المركبات النشطة بيولوجياً وعوامل مضادة للورم
نظرة عامة
تبحث الدراسة في آثار β-lapachone، وهو مركب كينون طبيعي، على سرطان عنق الرحم، وهو ورم خبيث شائع يتميز بمعدلات مقاومة عالية للأدوية وارتفاع معدلات الانتكاس. تستخدم الدراسة تجارب في المختبر على خلايا سرطان عنق الرحم (CC) المعالجة بتركيزات مختلفة من β-lapachone لتقييم تأثيره على استقلاب الجلوكوز، وتكاثر الخلايا، والانتقال، وتكوين الأوعية، والانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT). تم استخدام تقنيات الصيدلة الشبكية وتقنيات الربط الجزيئي، إلى جانب تحليل إثراء مسار KEGG، لتوضيح الأهداف ومسارات العمل لـ β-lapachone. تم إجراء التحقق في الجسم الحي باستخدام نموذج زراعة الأورام في الفئران العارية.
تشير النتائج إلى أن β-lapachone يثبط بشكل كبير تكاثر وانتقال خلايا سرطان عنق الرحم، وخاصة تلك التي تعبر عن NQO1 بشكل مرتفع، من خلال تعديل استقلاب الجلوكوز، وتقليل تكوين الأوعية الدموية في الورم، وكبح EMT. تحدد الدراسة تعطيل مسار إشارة PI3K/AKT/mTOR كآلية حاسمة وراء هذه التأثيرات، حيث يظهر AKT1 كهدف محتمل لـ β-lapachone في تنظيم استقلاب الجلوكوز وEMT. توفر هذه النتائج أساسًا نظريًا لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف سرطان عنق الرحم.
مقدمة
يعد سرطان عنق الرحم (CC) أحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان بين النساء على مستوى العالم، مع توقعات تشير إلى أكثر من مليون وفاة سنويًا بحلول عام 2050 (Siegel et al., 2024; Feng et al., 2019). غالبًا ما تفتقر العلاجات الحالية، وخاصة العلاج الإشعاعي، إلى التخصص وترتبط بآثار جانبية كبيرة، مما يؤدي إلى توقعات سيئة ومعدلات انتكاس عالية (Woo and Kim, 2022; Vaccarella et al., 2013). يبرز هذا الحاجة الملحة لعلاجات مستهدفة جديدة ذات آثار جانبية قليلة. لقد أظهر β-lapachone، وهو مركب مشتق من شجرة اللاباشو، نشاطًا واعدًا مضادًا للأورام عبر أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الكبد وسرطان الثدي، بشكل أساسي من خلال تفاعله مع NAD(P)H: كينون أوكسيدريدكتاز 1 (NQO1)، مما يؤدي إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وموت الخلايا اللاحق (Yu et al., 2014; Zhou et al., 2021; Huang et al., 2016).
تستكشف الدراسة الإمكانات العلاجية لـ β-lapachone في CC، وخاصة في الخلايا التي تعبر عن NQO1 بشكل مفرط. تبرز دور استقلاب الجلوكوز المتغير في خلايا الورم، والذي يتميز بتأثير واربورغ، الذي يدعم نمو الورم وانتقاله (DeBerardinis et al., 2008; Wu et al., 2016). تظهر النتائج أن β-lapachone يثبط بشكل كبير تكاثر الخلايا، والانتقال، واستقلاب الجلوكوز، وتكوين الأوعية في الورم، والانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT) من خلال استهداف AKT1 وتعطيل مسار إشارة PI3K/AKT/mTOR. يشير هذا إلى أن β-lapachone يمكن أن يكون مرشحًا واعدًا للعلاج المستهدف في سرطان عنق الرحم.
طرق
توضح قسم “الطرق” المواد والإجراءات المستخدمة في الدراسة لضمان إمكانية تكرار النتائج وصحتها. يتفصل في المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، بالإضافة إلى مصادرها. تشمل المنهجية تصميم التجربة، بما في ذلك إعداد العينات، وتقنيات جمع البيانات، والأساليب التحليلية المستخدمة لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتقييم النتائج، مع تحديد أي برامج أو أدوات تم استخدامها للحساب. من خلال تقديم نظرة شاملة على الطرق، تهدف المؤلفون إلى تسهيل فهم الإطار التجريبي ودعم موثوقية الاستنتاجات المستخلصة من البحث.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح النتائج. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات أو التوقعات الأولية، مع تسليط الضوء على الاتجاهات المهمة، أو الارتباطات، أو الشذوذات التي لوحظت خلال الدراسة.
في هذا القسم، قد يناقش المؤلفون أيضًا تداعيات نتائجهم، مع التركيز على كيفية مساهمتها في المعرفة الحالية في هذا المجال. تعتبر النتائج المحددة، مثل قيم بعض المعلمات أو نتائج اختبارات معينة، حاسمة لفهم التأثير العام للبحث. تعتبر وضوح ودقة النتائج ضرورية للتحقق من استنتاجات الدراسة ولتوجيه اتجاهات البحث المستقبلية.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في المركب الطبيعي β-lapachone لآثاره المحتملة المضادة للسرطان على خلايا سرطان عنق الرحم (CC)، وخاصة تلك التي تعبر عن NQO1 بشكل مرتفع. أظهرت الأبحاث أن β-lapachone يثبط بشكل كبير تكاثر، وهجرة، وغزو خلايا CC (SiHa وC33a) من خلال اختبارات مختلفة، بما في ذلك اختبارات MTT، وتكوين المستعمرات، واختبارات شفاء الجروح. ومن الجدير بالذكر أن علاج β-lapachone أدى إلى تقليل مستويات NQO1 وغيرت تعبير علامات الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT)، مما يشير إلى دوره في كبح EMT وتكوين الأوعية، كما يتضح من انخفاض تعبير VEGF وضعف تشكيل الأنابيب في HUVECs.
كما أوضحت الدراسة الآليات الأساسية التي من خلالها يمارس β-lapachone تأثيراته، مع تسليط الضوء على تأثيره على استقلاب الجلوكوز. أدى العلاج بـ β-lapachone إلى زيادة مستويات الجلوكوز وانخفاض مستويات ATP وحمض اللبنيك، مما يشير إلى حدوث اضطراب في المسار الجليكولي الهوائي الحرج لبقاء خلايا CC. تم تأكيد مشاركة مسار إشارة PI3K/AKT/mTOR من خلال تحليل Western blot، حيث أظهر انخفاض في فسفرة AKT وmTOR في الخلايا المعالجة. أشارت تجارب الإنقاذ باستخدام المنشط PI3K 740Y-P إلى أن تأثيرات β-lapachone المثبطة على تقدم CC تتم عبر هذا المسار، مع تحديد AKT1 كهدف رئيسي. بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن β-lapachone يحمل وعدًا كعامل علاجي لسرطان عنق الرحم من خلال تعديل المسارات الحاسمة المعنية في نمو الورم وانتقاله.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1509568
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40051559
Publication Date: 2025-02-20
Author(s): Pan Du et al.
Primary Topic: Bioactive Compounds and Antitumor Agents
Overview
The research investigates the effects of β-lapachone, a natural quinone compound, on cervical cancer, a prevalent malignancy with high drug resistance and recurrence rates. The study employs in vitro experiments on cervical cancer (CC) cells treated with varying concentrations of β-lapachone to assess its impact on glucose metabolism, cell proliferation, metastasis, angiogenesis, and epithelial-mesenchymal transition (EMT). Network pharmacology and molecular docking techniques, alongside KEGG pathway enrichment analysis, were utilized to elucidate the targets and action pathways of β-lapachone. In vivo validation was conducted using a nude mouse xenograft model.
The results indicate that β-lapachone significantly inhibits the proliferation and metastasis of cervical cancer cells, particularly those with high NQO1 expression, by modulating glucose metabolism, reducing tumor angiogenesis, and suppressing EMT. The study identifies the inactivation of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway as a critical mechanism behind these effects, with AKT1 emerging as a potential target for β-lapachone in regulating glucose metabolism and EMT. These findings provide a theoretical foundation for the development of novel therapeutic strategies targeting cervical cancer.
Introduction
Cervical cancer (CC) is a leading cause of cancer-related mortality among women globally, with projections indicating over 1 million deaths annually by 2050 (Siegel et al., 2024; Feng et al., 2019). Current treatments, particularly radiotherapy, often lack specificity and are associated with significant side effects, resulting in poor prognoses and high recurrence rates (Woo and Kim, 2022; Vaccarella et al., 2013). This highlights the urgent need for novel targeted therapies with minimal adverse effects. β-lapachone, a compound derived from the lapacho tree, has shown promising antitumor activity across various cancers, including hepatocellular and breast cancer, primarily through its interaction with NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1), which leads to the production of reactive oxygen species (ROS) and subsequent cell death (Yu et al., 2014; Zhou et al., 2021; Huang et al., 2016).
The study explores the therapeutic potential of β-lapachone in CC, particularly in NQO1-overexpressing cells. It highlights the role of altered glucose metabolism in tumor cells, characterized by the Warburg effect, which supports tumor growth and metastasis (DeBerardinis et al., 2008; Wu et al., 2016). The findings demonstrate that β-lapachone significantly inhibits cell proliferation, metastasis, glucose metabolism, tumor angiogenesis, and epithelial-mesenchymal transition (EMT) by targeting AKT1 and inactivating the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. This suggests that β-lapachone could be a promising candidate for targeted therapy in cervical cancer.
Methods
The “Methods” section outlines the materials and procedures utilized in the study to ensure reproducibility and validity of the findings. It details the specific materials employed, including any reagents, equipment, and biological samples, as well as their sources. The methodology encompasses the experimental design, including sample preparation, data collection techniques, and analytical methods used for data interpretation.
Additionally, the section may describe statistical analyses performed to evaluate the results, specifying any software or tools used for computation. By providing a comprehensive overview of the methods, the authors aim to facilitate understanding of the experimental framework and support the reliability of the conclusions drawn from the research.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes. The results are often compared against the initial hypotheses or expectations, highlighting significant trends, correlations, or anomalies observed during the study.
In this section, the authors may also discuss the implications of their findings, emphasizing how they contribute to the existing body of knowledge in the field. Specific results, such as the values of certain parameters or the outcomes of particular tests, are crucial for understanding the overall impact of the research. The clarity and precision of the results are essential for validating the study’s conclusions and for guiding future research directions.
Discussion
In this study, the natural compound β-lapachone was investigated for its potential anti-cancer effects on cervical cancer (CC) cells, particularly those with high NQO1 expression. The research demonstrated that β-lapachone significantly inhibited the proliferation, migration, and invasion of CC cells (SiHa and C33a) through various assays, including MTT, colony formation, and wound healing assays. Notably, β-lapachone treatment led to a reduction in NQO1 levels and altered the expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers, suggesting its role in suppressing EMT and angiogenesis, as evidenced by decreased VEGF expression and impaired tube formation in HUVECs.
The study further elucidated the underlying mechanisms by which β-lapachone exerts its effects, highlighting its impact on glucose metabolism. Treatment with β-lapachone resulted in increased glucose levels and decreased ATP and lactate levels, indicating a disruption in the aerobic glycolytic pathway critical for CC cell survival. The involvement of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway was confirmed through Western blot analysis, showing reduced phosphorylation of AKT and mTOR in treated cells. Rescue experiments using the PI3K activator 740Y-P indicated that β-lapachone’s inhibitory effects on CC progression are mediated through this pathway, with AKT1 identified as a key target. Collectively, these findings suggest that β-lapachone holds promise as a therapeutic agent for cervical cancer by modulating critical pathways involved in tumor growth and metastasis.