DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106255
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41494606
تاريخ النشر: 2026-01-04
المؤلف: Susanne Michels وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تؤكد هذه الفقرة على أهمية فهم الاختلافات في استجابات الخلايا الدبقية الصغيرة عبر أنواع مختلفة وظروف تجريبية. هذه الرؤى ضرورية لوضع استراتيجيات علاجية فعالة تهدف إلى معالجة خلل الخلايا الدبقية الصغيرة، والذي يرتبط بمختلف الأمراض العصبية. من خلال توضيح هذه الاختلافات، يمكن للباحثين تخصيص التدخلات بشكل أفضل للتخفيف من الآثار السلبية لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في سياق اضطرابات عصبية معينة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للخلايا الدبقية الصغيرة كخلايا مناعية فطرية في الدماغ، مسؤولة عن مراقبة البيئة بحثًا عن تلف الأنسجة والجراثيم. تفرز عوامل متنوعة، تشارك في البلعمة، وهي ضرورية لصيانة المشابك، حيث تعتبر استجاباتها الالتهابية أساسية لبقاء الخلايا العصبية أثناء العدوى والإصابات. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي الالتهابات العصبية المفرطة إلى تعطيل توازن الخلايا العصبية وترتبط بعدة اضطرابات عصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر والاكتئاب. تظهر الخلايا الدبقية الصغيرة حساسية ملحوظة للتغيرات البيئية، حيث تنتقل من حالة توازن إلى حالة تفاعلية، والتي تتأثر بمتطلباتها الأيضية.
تسمح المرونة الأيضية للخلايا الدبقية الصغيرة باستخدام كل من المسارات الجليكولية والأكسيدية، حيث توفر الجليكوليز طاقة سريعة ووسائط أساسية لمختلف الوظائف الخلوية. تشير الأبحاث إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تعتمد بشكل أساسي على الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية في الظروف الأساسية ولكنها تتحول إلى الجليكوليز عند التحفيز بواسطة الليبوساكاريد (LPS)، وهو مكون مناعي قوي. بينما تم إجراء الكثير من الأبحاث الحالية حول الأيض والالتهاب في الخلايا الدبقية الصغيرة في نماذج القوارض، قد تؤثر الاختلافات الكبيرة في التعبير الجيني والخصائص الشكلية بين الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية والقوارض على استجاباتها الوظيفية. تهدف هذه الدراسة إلى مقارنة الاستجابات الأيضية والالتهابية للخلايا الدبقية الصغيرة تجاه LPS عبر نماذج قوارض وبشرية متنوعة، بما في ذلك خطوط الخلايا والأنظمة الحية.
طرق
تحدد فقرة “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي كواشف، معدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجيات بشكل منهجي، تغطي البروتوكولات لجمع البيانات، تقنيات التحليل، وأي طرق إحصائية تم تطبيقها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد تتضمن الفقرة معلومات حول إعداد التجربة، مثل ظروف التحكم والمعايير لاختيار العينات أو الموضوعات. تتيح هذه المقاربة الشاملة فهمًا واضحًا لكيفية إجراء البحث، مما يمكّن باحثين آخرين من تكرار الدراسة أو البناء على نتائجها. بشكل عام، تعزز الدقة في الطرق من صحة وموثوقية نتائج البحث.
نتائج
تستكشف نتائج هذه الدراسة الاستجابات الحيوية والالتهابية للخلايا الدبقية الصغيرة تجاه تحفيز الليبوساكاريد (LPS) عبر أنواع خلايا متنوعة، بما في ذلك خلايا BV-2 الفأرية، والخلايا الدبقية الصغيرة الأولية من الجرذان (rPMG)، والخلايا الدبقية الصغيرة للجرذان البالغة المزروعة (rMG)، والخلايا الدبقية الصغيرة المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية (hiPSC MG). أدى التعرض لـ LPS إلى تغييرات كبيرة في الأيض الخلوي للطاقة، يتميز بانخفاض التنفس الميتوكوندري (كما يتضح من انخفاض معدلات استهلاك الأكسجين، OCR) وزيادة النشاط الجليكولي (كما يتضح من ارتفاع معدلات تحمض السائل خارج الخلية، ECAR) في خلايا BV-2 و rPMG. على وجه التحديد، أظهرت خلايا BV-2 انخفاضًا في التنفس من 105.7 ± 8.1 إلى 69.1 ± 13.5 pmol/min/protein (p = 0.004)، بينما أظهرت rPMG انخفاضًا من 39.0 ± 2.6 إلى 12.4 ± 2.5 pmol/min/protein (p < 0.001). بالمقابل، حافظت hiPSC MG على وظيفة ميتوكوندريا سليمة تحت تحفيز LPS، مما يدل على زيادة في الحد الأقصى لـ OCR و ECAR دون تغييرات كبيرة في المعدلات الأساسية. بالإضافة إلى التغيرات الأيضية، أدى تحفيز LPS إلى إفراز كبير للوسائط الالتهابية، بما في ذلك أكسيد النيتريك (NO) والسيتوكينات المؤيدة للالتهاب مثل IL-1β و IL-6 و TNF-α. من الجدير بالذكر أن خلايا BV-2 أفرزت مستويات NO قدرها 24.2 ± 2.0 µM (p < 0.001)، بينما أظهرت rPMG مستويات أعلى. كشفت الدراسة أيضًا أن تثبيط إنتاج NO عبر مثبط iNOS 1400W استعاد وظيفة الميتوكوندريا في خلايا BV-2 المحفزة بـ LPS، مما يشير إلى أن NO يلعب دورًا حاسمًا في الحد من الفسفرة التأكسدية. بالمقابل، أدى تثبيط GLUT1 إلى تقليل كل من النشاط الجليكولي وإنتاج السيتوكينات، مما يدل على أن الجليكوليز ضروري لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والاستجابات الالتهابية. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على التكيفات الأيضية المتميزة والملفات الالتهابية بين أنواع مختلفة من الخلايا الدبقية الصغيرة استجابةً لـ LPS، مع تداعيات لفهم وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة في الظروف العصبية الالتهابية.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا في الاستجابات الأيضية للخلايا الدبقية الصغيرة تجاه تحفيز الليبوساكاريد (LPS) عبر أنظمة نموذجية متنوعة، بما في ذلك الخلايا الدبقية الصغيرة من القوارض والبشر. تكشف نتائجنا عن اختلافات كبيرة في الأيض الطاقي، لا سيما بين خلايا BV-2 الفأرية والخلايا الدبقية الصغيرة المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية. بينما أظهرت خلايا BV-2 تحولًا من الفسفرة التأكسدية إلى الجليكوليز، الذي يتوسطه إنتاج أكسيد النيتريك (NO)، حافظت الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية على التنفس الميتوكوندري وأظهرت إنتاجًا ضئيلًا من NO عند تحفيزها بـ LPS. يشير هذا إلى أن الجليكوليز ضروري لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وإفراز السيتوكينات، بغض النظر عن مستويات NO.
علاوة على ذلك، تبرز نتائجنا تعقيد استجابات الخلايا الدبقية الصغيرة للالتهاب، والتي قد تتأثر بمسارات أيضية محددة حسب النوع وطبيعة العمليات الالتهابية الديناميكية. قد يتضمن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في الجسم الحي، لا سيما استجابةً للالتهاب الجهازي، عوامل إضافية مثل السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وأنماط الجزيئات المرتبطة بالتلف (DAMPs). بشكل عام، تؤكد هذه الدراسة على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف للديناميات الزمنية والمكانية لأيض الخلايا الدبقية الصغيرة وإنتاج الوسائط الالتهابية في مناطق الدماغ المختلفة، حيث يمكن أن تؤثر هذه العوامل بشكل كبير على فهمنا لوظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة في الصحة والمرض.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106255
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41494606
Publication Date: 2026-01-04
Author(s): Susanne Michels et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The section emphasizes the significance of understanding the variations in microglial responses across different species and experimental conditions. Such insights are essential for formulating effective therapeutic strategies aimed at addressing microglial dysfunction, which is implicated in various neurological diseases. By elucidating these differences, researchers can better tailor interventions to mitigate the adverse effects of microglial activation in the context of specific neurological disorders.
Introduction
The introduction highlights the critical role of microglia as the brain’s innate immune cells, responsible for monitoring the environment for tissue damage and pathogens. They secrete various factors, engage in phagocytosis, and are vital for synaptic maintenance, with their inflammatory responses being essential for neuronal survival during infections and injuries. However, excessive neuroinflammation can disrupt neuronal homeostasis and is linked to several neurological disorders, including Alzheimer’s disease and depression. Microglia exhibit remarkable sensitivity to environmental changes, transitioning from a homeostatic to a reactive state, which is influenced by their metabolic requirements.
The metabolic flexibility of microglia allows them to utilize both glycolytic and oxidative pathways, with glycolysis providing rapid energy and essential intermediates for various cellular functions. Research indicates that microglia primarily depend on mitochondrial oxidative phosphorylation under basal conditions but shift to glycolysis upon stimulation with lipopolysaccharide (LPS), a potent immunogenic component. While much of the existing research on microglial metabolism and inflammation has been conducted in rodent models, significant differences in gene expression and phenotypic characteristics between human and rodent microglia may impact their functional responses. This study aims to compare the metabolic and inflammatory responses of microglia to LPS across various rodent and human models, including cell lines and in vivo systems.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodologies are described systematically, covering the protocols for data collection, analysis techniques, and any statistical methods applied to interpret the results.
Additionally, the section may include information on the experimental setup, such as control conditions and the criteria for selecting samples or subjects. This comprehensive approach allows for a clear understanding of how the research was conducted, enabling other researchers to replicate the study or build upon its findings. Overall, the rigor in the methods enhances the validity and reliability of the research outcomes.
Results
The results of this study investigate the bioenergetic and inflammatory responses of microglial cells to lipopolysaccharide (LPS) stimulation across various cell types, including murine BV-2 cells, rat primary microglia (rPMG), cultured adult rat microglia (rMG), and human iPSC-derived microglia (hiPSC MG). LPS exposure led to significant alterations in cellular energy metabolism, characterized by decreased mitochondrial respiration (as indicated by reduced oxygen consumption rates, OCR) and increased glycolytic activity (as indicated by elevated extracellular acidification rates, ECAR) in BV-2 and rPMG cells. Specifically, BV-2 cells exhibited a maximum respiration decline from 105.7 ± 8.1 to 69.1 ± 13.5 pmol/min/protein (p = 0.004), while rPMG showed a decrease from 39.0 ± 2.6 to 12.4 ± 2.5 pmol/min/protein (p < 0.001). In contrast, hiPSC MG maintained intact mitochondrial function under LPS stimulation, demonstrating increased maximum OCR and ECAR without significant changes in basal rates. In addition to metabolic alterations, LPS stimulation resulted in substantial secretion of inflammatory mediators, including nitric oxide (NO) and pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, and TNF-α. Notably, BV-2 cells released NO levels of 24.2 ± 2.0 µM (p < 0.001), while rPMG showed even higher levels. The study also revealed that inhibition of NO production via the iNOS inhibitor 1400W restored mitochondrial function in LPS-stimulated BV-2 cells, suggesting that NO plays a critical role in limiting oxidative phosphorylation. Conversely, GLUT1 inhibition reduced both glycolytic activity and cytokine production, indicating that glycolysis is essential for microglial activation and inflammatory responses. Overall, these findings highlight distinct metabolic adaptations and inflammatory profiles among different microglial cell types in response to LPS, with implications for understanding microglial function in neuroinflammatory conditions.
Discussion
In this study, we investigated the metabolic responses of microglia to lipopolysaccharide (LPS) activation across various model systems, including rodent and human microglia. Our findings reveal significant differences in energy metabolism, particularly between rodent BV-2 cells and human iPSC-derived microglia. While BV-2 cells exhibited a shift from oxidative phosphorylation to glycolysis, mediated by nitric oxide (NO) production, human microglia maintained mitochondrial respiration and showed minimal NO production upon LPS stimulation. This suggests that glycolysis is crucial for microglial activation and cytokine release, independent of NO levels.
Furthermore, our results highlight the complexity of microglial responses to inflammation, which may be influenced by species-specific metabolic pathways and the dynamic nature of inflammatory processes. The activation of microglia in vivo, particularly in response to systemic inflammation, may involve additional factors such as pro-inflammatory cytokines and damage-associated molecular patterns (DAMPs). Overall, this study underscores the need for further exploration of the temporal and spatial dynamics of microglial metabolism and inflammatory mediator production in different brain regions, as these factors could significantly impact our understanding of microglial function in health and disease.