DOI: https://doi.org/10.1016/s2468-1253(24)00044-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38640937
تاريخ النشر: 2024-04-16
المؤلف: Neil Chanchlani وآخرون
الموضوع الرئيسي: مرض الأمعاء الالتهابي
نظرة عامة
هدفت الدراسة إلى تقييم الفعالية طويلة الأمد للإنفليكسيماب والأداليموماب في علاج المرضى الذين لم يتلقوا علاج مضاد TNF ولديهم مرض كرون النشط على مدى ثلاث سنوات، مع تحديد عوامل التنبؤ بفشل العلاج واستراتيجيات التخفيف من فقدان الاستجابة. أجريت الدراسة كجزء من دراسة العلاج الشخصي بمضادات TNF في مرض كرون (PANTS)، وشملت مجموعة متعددة المراكز من المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 6 سنوات وما فوق. أشارت النتائج إلى أن معدلات الشفاء في نهاية السنوات 1 و2 و3 كانت 40.2% و34.4% و34.7% للإنفليكسيماب، و35.9% و32.9% و28.9% للأداليموماب، على التوالي. تم ملاحظة فقدان الاستجابة في 34.4% و54.5% و60.0% من مرضى الإنفليكسيماب، و32.1% و47.2% و68.4% من مرضى الأداليموماب خلال نفس الفترة.
كشفت التحليلات متعددة المتغيرات أن تركيزات الأدوية المنخفضة في الأسبوع 14 كانت مؤشرات هامة لفقدان الاستجابة لكلا العلاجين، مع نسب خطر تبلغ 0.45 للإنفليكسيماب و0.39 للأداليموماب لكل زيادة عشرة أضعاف في التركيز. تشمل العوامل الإضافية التي تؤثر على فقدان الاستجابة الجنس الأنثوي، السمنة، عدد خلايا الدم البيضاء الأساسي، وجرعة الثيوبرين للإنفليكسيماب، بينما كانت متغير خطر HLA-DQA1*05 هامة للأداليموماب. كما وجدت الدراسة أن تطور الأجسام المضادة المضادة للعلاج كان مرتبطًا بتركيزات دوائية غير قابلة للكشف، خاصة في المرضى الذين لا يتلقون مثبطات المناعة المتزامنة. كانت الأحداث السلبية التي أدت إلى سحب العلاج منخفضة نسبيًا، حيث حدثت عدوى خطيرة في 2% من مرضى الإنفليكسيماب و1% من مرضى الأداليموماب خلال فترة الدراسة.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على المشكلة السائدة لفشل علاج مضادات TNF في المرضى، حيث يعاني حوالي 25% من عدم الاستجابة الأولية وثلث المستجيبين الأوليين من فقدان الفعالية خلال السنة الأولى. تكشف دراسة PANTS عن تفاعل معقد بين نشاط المرض، تركيزات أدوية مضادات TNF، وتكوين الأجسام المضادة المضادة للعلاج، مما يشير إلى أن المرضى الذين يعانون من مرض أكثر نشاطًا معرضون بشكل أكبر لمستويات دوائية دون المستوى الأمثل ونتيجة مناعية لاحقة، مما قد يؤدي إلى فشل العلاج. من الجدير بالذكر أن وجود النمط الجيني HLA-DQA1*05 مرتبط بزيادة بمقدار الضعف في المناعية.
يؤكد المؤلفون على ندرة البيانات المتعلقة بالفعالية طويلة الأمد لعلاجات مضادات TNF بعد السنة الأولى، وهو أمر حاسم لتقييم المخاطر والفوائد للتدخلات الطبية والجراحية الناشئة. غالبًا ما تكون الدراسات الرصدية الحالية محدودة بطبيعتها أحادية المركز، بأثر رجعي، وتفتقر إلى بيانات حركية دوائية شاملة أو رؤى لمراقبة الأدوية العلاجية (TDM). وبالتالي، تظل العوامل المساهمة في فشل علاج مضادات TNF على المدى الطويل غير مفهومة بشكل كافٍ. تهدف الورقة إلى تقديم نتائج من التمديد لمدة عامين لدراسة PANTS، مع التركيز على فعالية الإنفليكسيماب والأداليموماب على مدى عامين إلى ثلاثة أعوام، وتحديد العوامل المرتبطة بفشل العلاج، واقتراح استراتيجيات لمنع ومعالجة فقدان الاستجابة.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. يوضح تصميم التجارب، بما في ذلك اختيار المشاركين، المواد المستخدمة، والبروتوكولات المحددة المتبعة لضمان التناسق والموثوقية في جمع البيانات. تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام برامج مناسبة لتقييم النتائج، مع تحديد مستويات الدلالة عند p < 0.05. بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم أي نماذج رياضية أو معادلات تم تطبيقها لتفسير البيانات، مما يضمن توافق المنهجيات مع أهداف البحث. يتم التأكيد على صرامة الطرق من خلال تضمين مجموعات التحكم وتقنيات العشوائية، مما يعزز من صحة النتائج. بشكل عام، تم تصميم الطرق المستخدمة لتوفير إطار قوي لمعالجة الأسئلة البحثية المطروحة في الدراسة.
النتائج
في دراسة PANTS، تم تجنيد ما مجموعه 1610 مرضى، حيث تلقى 955 (59%) الإنفليكسيماب—من بينهم 753 (79%) تم علاجهم بالنسخة الأصلية و202 (21%) بالنسخة البيولوجية. سجلت دراسة PANTS-E 598 مريضًا بين مارس 2014 وسبتمبر 2017، حيث تم علاج 389 (65%) بالإنفليكسيماب و209 (35%) بالأداليموماب. من الجدير بالذكر أنه بحلول السنة الثالثة، تحول غالبية المشاركين من الإنفليكسيماب الأصلي إلى النسخة البيولوجية. كشفت الخصائص الأساسية عن اختلافات كبيرة بين مجموعتي الإنفليكسيماب والأداليموماب، بما في ذلك العمر، مؤشر كتلة الجسم، مدة المرض، ووجود مرض حول الشرج.
كانت معدلات المناعية أعلى في مجموعة الإنفليكسيماب خلال السنة الأولى (56% مقابل 31% للأداليموماب)، إلى جانب ارتفاع تركيزات الكالبيكتين البرازي الأساسي (الوسيط 441 ميكروغرام/جرام للإنفليكسيماب مقابل 292 ميكروغرام/جرام للأداليموماب) وزيادة استخدام مثبطات المناعة (67% مقابل 53%، جميعها p<0.001). كانت النسب المقدرة للمرضى في حالة شفاء في نهاية السنوات 1 و2 و3 هي 40.2% (95% CI 36.7-43.7)، 34.4% (29.9-39.0)، و34.7% (29.8-39.5) للإنفليكسيماب، مقارنة بـ 35.9% (95% CI 31.2-40.5)، 32.9% (26.8-39.2)، و28.9% (21.9-36.3) للأداليموماب، مما يشير إلى معدلات شفاء قابلة للمقارنة بين الإنفليكسيماب الأصلي والنسخة البيولوجية.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على النتائج الحرجة من دراسة تمديد PANTS، التي تعد أكبر وأطول دراسة مستقبلية لعلاج مضادات TNF في مرض التهاب الأمعاء (IBD) حتى الآن. كشفت الدراسة أن حوالي ثلث المرضى الذين يعانون من مرض كرون النشط حققوا الشفاء بعد ثلاث سنوات من العلاج بمضادات TNF الإنفليكسيماب والأداليموماب. من الجدير بالذكر أن حوالي ثلثي المرضى الذين استجابوا للعلاج في البداية عانوا لاحقًا من فقدان الاستجابة، والذي كان مرتبطًا بشكل كبير بعوامل مثل تركيزات الأدوية المنخفضة، وجود الأجسام المضادة المضادة للعلاج، والجنس الأنثوي. كما حددت الدراسة أن تطور الأجسام المضادة المضادة للعلاج كان مرتبطًا بمتحور خطر HLA-DQA1*05 وغياب العلاج بمثبطات المناعة المتزامنة.
بالإضافة إلى ذلك، شمل تصميم الدراسة تقييمًا شاملاً للمرضى الذين تم تجنيدهم من 120 مستشفى في المملكة المتحدة، مع جمع بيانات طويلة الأمد بشكل منهجي حول تركيزات الأدوية والأجسام المضادة المضادة للعلاج. تؤكد النتائج على أهمية استراتيجيات العلاج الشخصية، حيث كان المرضى الذين يتلقون جرعات أعلى من الثيوبرينات أقل عرضة لفقدان الاستجابة. تؤكد الأبحاث على الحاجة إلى المراقبة المستمرة لمستويات الأدوية والمناعية لتحسين نتائج العلاج والتخفيف من فقدان الاستجابة لدى المرضى الذين يخضعون لعلاج مضادات TNF لمرض كرون.
DOI: https://doi.org/10.1016/s2468-1253(24)00044-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38640937
Publication Date: 2024-04-16
Author(s): Neil Chanchlani et al.
Primary Topic: Inflammatory Bowel Disease
Overview
The study aimed to evaluate the long-term effectiveness of infliximab and adalimumab in treating anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn’s disease over three years, while also identifying predictors of treatment failure and strategies to mitigate loss of response. Conducted as part of the Personalised Anti-TNF therapy in Crohn’s disease (PANTS) study, the research involved a multicenter cohort of patients aged 6 years and older. The findings indicated that the remission rates at the end of years 1, 2, and 3 were 40.2%, 34.4%, and 34.7% for infliximab, and 35.9%, 32.9%, and 28.9% for adalimumab, respectively. Loss of response was observed in 34.4%, 54.5%, and 60.0% of infliximab patients, and 32.1%, 47.2%, and 68.4% of adalimumab patients over the same period.
Multivariable analyses revealed that low drug concentrations at week 14 were significant predictors of loss of response for both treatments, with hazard ratios of 0.45 for infliximab and 0.39 for adalimumab per ten-fold increase in concentration. Additional factors influencing loss of response included female sex, obesity, baseline white cell count, and thiopurine dose for infliximab, while the HLA-DQA1*05 risk variant was significant for adalimumab. The study also found that the development of anti-drug antibodies was associated with undetectable drug concentrations, particularly in patients not receiving concomitant immunomodulators. Adverse events leading to treatment withdrawal were relatively low, with serious infections occurring in 2% of infliximab and 1% of adalimumab patients during the study period.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the prevalent issue of anti-TNF treatment failure in patients, with approximately 25% experiencing primary non-response and one-third of initial responders losing efficacy within the first year. The PANTS study reveals a complex interplay among disease activity, anti-TNF drug concentrations, and the formation of anti-drug antibodies, indicating that patients with more active disease are at a heightened risk for suboptimal drug levels and subsequent immunogenicity, which can lead to treatment failure. Notably, the presence of the HLA-DQA1*05 haplotype is linked to a twofold increase in immunogenicity.
The authors emphasize the scarcity of data regarding the long-term efficacy of anti-TNF therapies beyond one year, which is critical for evaluating the risks and benefits of emerging medical and surgical interventions. Current observational studies are often limited by their single-center, retrospective nature and lack comprehensive pharmacokinetic data or therapeutic drug monitoring (TDM) insights. Consequently, the factors contributing to long-term anti-TNF treatment failure remain inadequately understood. The paper aims to present findings from the two-year extension of the PANTS study, focusing on the effectiveness of infliximab and adalimumab over two to three years, identifying factors linked to treatment failure, and proposing strategies to prevent and address loss of response.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. It details the design of the experiments, including the selection of participants, materials used, and the specific protocols followed to ensure consistency and reliability in data collection. Statistical analyses were conducted using appropriate software to evaluate the results, with significance levels set at p < 0.05. Additionally, the section describes any mathematical models or equations applied to interpret the data, ensuring that the methodologies align with the research objectives. The rigor of the methods is underscored by the inclusion of control groups and randomization techniques, which enhance the validity of the findings. Overall, the methods employed are designed to provide a robust framework for addressing the research questions posed in the study.
Results
In the PANTS study, a total of 1610 patients were recruited, with 955 (59%) receiving infliximab—of which 753 (79%) were treated with the originator and 202 (21%) with the biosimilar. The PANTS-E study enrolled 598 patients between March 2014 and September 2017, with 389 (65%) treated with infliximab and 209 (35%) with adalimumab. Notably, by year 3, a majority of participants had switched from the originator infliximab to the biosimilar. Baseline characteristics revealed significant differences between the infliximab and adalimumab groups, including age, BMI, disease duration, and the presence of perianal disease.
Immunogenicity rates were higher in the infliximab group during the first year (56% vs. 31% for adalimumab), alongside elevated baseline fecal calprotectin concentrations (median 441 μg/g for infliximab vs. 292 μg/g for adalimumab) and increased immunomodulator use (67% vs. 53%, all p<0.001). The estimated proportions of patients in remission at the end of years 1, 2, and 3 were 40.2% (95% CI 36.7-43.7), 34.4% (29.9-39.0), and 34.7% (29.8-39.5) for infliximab, compared to 35.9% (95% CI 31.2-40.5), 32.9% (26.8-39.2), and 28.9% (21.9-36.3) for adalimumab, indicating comparable remission rates between the originator and biosimilar infliximab.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights critical findings from the PANTS-extension study, which is the largest and longest prospective study of anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease (IBD) to date. The study revealed that approximately one-third of patients with active luminal Crohn’s disease achieved remission after three years of treatment with anti-TNF agents infliximab and adalimumab. Notably, around two-thirds of patients who initially responded to treatment subsequently experienced a loss of response, which was significantly associated with factors such as low drug concentrations, the presence of anti-drug antibodies, and female sex. The study also identified that the development of anti-drug antibodies was linked to the HLA-DQA1*05 risk variant and the absence of concomitant immunomodulator therapy.
Additionally, the study’s design involved a comprehensive evaluation of patients recruited from 120 UK hospitals, with systematic long-term data collection on drug and anti-drug antibody concentrations. The findings underscore the importance of personalized treatment strategies, as patients receiving higher doses of thiopurines were less likely to lose response. The research emphasizes the need for ongoing monitoring of drug levels and immunogenicity to optimize treatment outcomes and mitigate loss of response in patients undergoing anti-TNF therapy for Crohn’s disease.