استشهد بهذا: Food Funct.، 2024، 15، 2814

تم الاستلام في 9 أكتوبر 2023
تم القبول في 18 فبراير 2024
DOI: 10.1039/d3fo04338j
rsc.li/food-function

المركبات الفينولية الغذائية (المتعددة) هي مستخلصات ثانوية مشتقة من النباتات وتوجد بكثرة في العديد من الفواكه والخضروات، والشاي، والقهوة، والكاكاو، ومنتجات الصويا، وزيت الزيتون، والنبيذ الأحمر. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية الواسعة أنشطة بيولوجية واعدة لمركبات (البوليفينول) الفردية، بما في ذلك مضادات الالتهاب، ومضادات الأكسدة، ومضادات التكاثر. ومع ذلك، تم التشكيك إلى حد كبير في الأهمية الفسيولوجية لمثل هذه الدراسات، وخاصة الأدلة من الدراسات في المختبر. في السنوات الأخيرة، أظهرت الأدلة المتزايدة من الدراسات الرصدية والتجارب السريرية العشوائية (RCT) وجود علاقة عكسية بين استهلاك (البوليفينول) وخطر الإصابة بمختلف الأمراض غير المعدية، مثل الأمراض القلبية الأيضية والأمراض العصبية التنكسية. ومع ذلك، توجد أيضًا نتائج غير متسقة وقد تم الإبلاغ عن تباين كبير بين الأفراد في الاستجابة لـ (البوليفينولات). بالإضافة إلى تصاميم الدراسات المتنوعة والاختلافات في التركيب الجسدي والوراثي للأفراد، فإن التباين العالي الموثق على نطاق واسع في التوافر الحيوي والأيض لـ (البوليمر)

من المحتمل أن تلعب الفينولات دورًا مهمًا في تفسير التباين الملحوظ في الاستجابة.

بينما يتم امتصاص كمية محدودة من (البوليفينولات) التي تم تناولها في الأمعاء الدقيقة، فإن نسبة كبيرة من تصل إلى القولون حيث يتم استقلابها بواسطة ميكروبات الأمعاء إلى مركبات فينولية أصغر لامتصاصها بشكل أكبر. يمكن أن تخضع هذه المركبات بعد ذلك لعملية الأيض من المرحلة الثانية، مما ينتج عنه مستقلبات مرتبطة قد تكون لها أنشطة بيولوجية مختلفة تمامًا عن المركبات الأصلية. في هذا السياق، قد تفسر الاختلافات الجينية، مثل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في الناقلات والإنزيمات، بعض التباين الفردي في امتصاص واستقلاب (البولي)فينولات. ومع ذلك، تشير التباينات المعروفة في تنوع وتركيبة ووظائف ميكروبيوم الأمعاء بين الأفراد إلى قدرة الميكروبيوم على الأيض كعامل رئيسي لشرح الفروق الفردية في الاستجابات البيولوجية لاستهلاك (البولي)فينولات. تم اقتراح أنماط أيضية (البولي)فينول، أو أنماط الأيض، حيث كانت الأنماط المتعلقة بالإيزوفلافون والإيلاجاتينين هي الأكثر دراسة حتى الآن.

عند دراسة تأثيرات (البوليفينولات) الغذائية على صحة الإنسان، من المهم أن نأخذ في الاعتبار التفاعل الثنائي الاتجاه بين ميكروبات الأمعاء و(البوليفينولات): حيث يتم تحويل (البوليفينولات) إلى مستقلبات من خلال النشاط الإنزيمي لميكروبات الأمعاء، وقد تؤثر هذه المستقلبات بدورها على مجتمع الميكروبات المعوية.

في هذه المراجعة، نقوم بتلخيص الأدلة الحالية حول الفروق بين الأفراد في المستقلبات الميكروبية المعوية الدائرة (البوليفينول) و(البوليفينول) المرتبطة بأنماط الأيض المعوية، والميكروبات المعوية المرتبطة بها، وتأثيراتها على صحة الإنسان.

تقوم ميكروبات الأمعاء بتحويل (البوليفينولات) إلى مستقلبات أكثر توافراً حيوياً ذات وزن جزيئي أقل من خلال عدة مسارات تحلل، بما في ذلك التحلل المائي، والانقسام، والاختزال. حتى الآن، تم تحديد عدد قليل فقط من الأنواع الميكروبية المعوية التي تشارك في استقلاب (البوليفينولات) المحددة، بينما لا تزال معظم الأنواع المعنية غير معروفة. علاوة على ذلك، بينما تم تجربة النهج التقليدي لتحديد الأنواع الميكروبية الفردية المعنية في تحولات معينة، من المحتمل جداً أن تكون تحويلات (البوليفينولات) المعقدة ناتجة عن العمل المتضافر لعدة أنواع تعمل معًا وأيضًا على درجة الحموضة المحلية. تنتظر التحقيقات الأعمق في تكوين تجمعات الأنواع المتعددة تطبيقًا أوسع لأساليب زراعة الميكروبات المشتركة أو الزراعة المختلطة عالية الإنتاجية. في الجدول 1، نقوم بتلخيص الأنواع الرئيسية التي تم تحديدها حتى الآن. تم العثور على سلالات Lactobacillus وBifidobacterium لتفكيك رمانوغلوكوسيدات الفلافونويد من خلال نشاط الرمانوزيداز، والعديد من الأنواع ضمن عائلات Bifidobacteriaceae وBacteroidaceae وPorphyromonadaceae وEnterococcaceae تمارس نشاط إزالة الجليكوزيل في الفلافانونات، الإيزوفلافونات والفلافان-3-أول. انفصال الروابط في الفلافونويدات هي أيضًا نشاط ميكروبي معوي مميز. على سبيل المثال، يحتوي الإيزوفلافون دايدزين على ناتجين متميزين، منتج اختزال وهو الإكوال ومنتج انشقاق حلقي. -دي ميثيل أنغولنسين. تم الإبلاغ عن أن Eubacterium ramulus والسلالة SY8519 تقوم بتحفيز انقسام الحلقة C للإيزوفلافونات (الجدول 1). أظهر Flavonifractor plautii أيضًا نشاطًا مشابهًا للفلافونولات. تقوم بكتيريا الأمعاء أيضًا بتحفيز التفاعلات المتعلقة بالاختزال، والهدرجة للرابطات المزدوجة، وإزالة الهيدروكسيل (البوليفينولات). في استقلاب الإيزوفلافونات، تم الإبلاغ عن أن Eggerthella sp. YY7918، وSlackia equolifaciens، وSlackia isoflavoniconvertens، وLactococcus garvieae تظهر نشاطًا اختزاليًا، مما يؤدي إلى إنتاج الإكوال (الجدول 1). مثال على إزالة الهيدروكسيل هو التحول الحيوي لحمض الإيلاجيك إلى اليوروليثينات. بعد التحلل المائي وتقليل الحمض الكربوكسيلي، تحدث إزالة الهيدروكسيل عند -مجموعة الهيدروكسيل من شبه الهيدروكينون، لتكوين يوروليثين C و A. غوردونيباكتير يوروليثينفاسيينس وإيلاجيباكتير إيسوروليثينفاسيينس متورطان في هذه العملية (الجدول 1). كما أنهم يقومون بتمثيل الكاتيكول من خلال إزالة الهيدروكسيل والاختزال. من المهم أن تؤثر ميكروبات الأمعاء أيضًا على استقلاب المضيف. على سبيل المثال، يمكن أن يتم تحويل المستقلبات من المرحلة الثانية (البوليفينول) التي يتم إفرازها عبر الصفراء إلى الأمعاء الدقيقة إلى أغليكونات في القولون بواسطة ميكروبات الأمعاء التي تمتلك نشاط الجلوكورونيداز والسلفاتاز، وإعادة امتصاصها. لذلك، فإن ميكروبيوتا الأمعاء هي عامل رئيسي يؤثر على توافر (البوليمر) الفينولي والتمثيل الغذائي بطرق متعددة.

بينما يتم تحويل (البوليفينولات) الغذائية حيوياً إلى مستقلبات قابلة للامتصاص بواسطة الميكروبات المعوية، فإن هذه المستقلبات قادرة على تعديل مجتمعات الميكروبات المعوية. وقد أظهرت كل من التجارب في المختبر والدراسات الحية أن (البوليفينولات) تظهر أنشطة بروبيوتيك من خلال تعزيز
نمو البكتيريا المفيدة مثل اللاكتوباسيلس والبيفيدوبكتيريوم، ومن خلال تثبيط مستعمرات البكتيريا الممرضة مثل الإشريكية القولونية، الكلوستريديوم بيرفرنجنز، والهيليكوباكتر بيلوري. على سبيل المثال، أظهرت تجربة عشوائية محكومة أجريت مع 10 مشاركين ذكور أصحاء أن استهلاك الفينولات الموجودة في النبيذ الأحمر لمدة 4 أسابيع عزز بشكل كبير نمو مجموعات Enterococcus وPrevotella وBacteroides وBifidobacterium وBacteroides uniformis وEggerthella lenta وBlautia coccoides-Eubacterium rectale. لقد تم إثبات أن الكيرسيتين يثبط نمو الإشريكية القولونية، وزائفة الزنجارية، والمكورات العنقودية الذهبية في اختبارات المختبر. وقد تم اقتراح أن التغير في بيئة الميكروبات المعوية قد يمنع الأمراض الأيضية من خلال عدة إجراءات فسيولوجية، بما في ذلك زيادة إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، وتقليل تكوين الدهون وتكوين الشحوم، أو تخفيف الالتهاب الجهازي. زانغ وآخرون أفادت أن الفلافان-3-أols في شاي أولونغ قادرة على تعزيز نمو مجموعات البيفيدوباكتيريوم واللاكتوباسيلاس/الإنتروكوكس بينما تثبط نمو مجموعات باكتيرويديس-بريفوتيلا، كلوستريديوم هيستوليتيكوم، ومجموعات يوبكتيريوم-كلوستريديوم في المختبر، وتزيد أيضًا من تركيز الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. في نماذج الفئران، زادت الفينولات (البوليمرية) من العنب بشكل كبير من وفرة أكيرمانسيا موكينيفيلا وانخفضت نسبة الفيرميكوتيس إلى باكتيرويديتس، مما يتماشى مع تقليل الالتهاب الناتج عن النظام الغذائي الغني بالدهون. أظهرت تجربة عشوائية محكومة أجريت على 22 متطوعًا صحيًا أن فلافان-3-أول الكاكاو يعزز من تجمعات البكتيريا المفيدة من نوع بيفيدوباكتيريوم واللاكتوباسيلاس، ويقلل من تركيزات ثلاثي الغليسريد والبروتين التفاعلي C في البلازما. ومع ذلك، فإن الأدلة من دراسات التدخل البشري، خاصةً لاستخراجات (البولي)فينول أو مركبات (البولي)فينول النقية، محدودة، ولا يزال العلاقة بين أنواع بكتيريا الأمعاء، ومستقلبات (البولي)فينول الميكروبية المعوية، ونتائج الصحة غير واضحة. تشير بعض الأدلة من الدراسات المخبرية إلى أن لمستقلبات (البولي)فينول الميكروبية المعوية أنشطة بيولوجية مباشرة، ومع ذلك، فإن ما إذا كانت هي المركبات النشطة بيولوجيًا الرئيسية المسؤولة عن الفوائد الصحية أو ما إذا كانت تعمل كعلامات حيوية لمجتمع ميكروبي معوي صحي لا يزال غير معروف. من المحتمل أن يفسر جواب هذا السؤال على الأقل جزئيًا الاستجابات البيولوجية الفردية المختلفة لـ (البوليفينولات) التي لوحظت في التجارب السريرية وتفاعلها مع مواد حيوية محتملة أخرى في الأطعمة النباتية الكاملة، مثل الألياف الغذائية. ومع ذلك، ما أصبح واضحًا هو أن استهلاك (البوليفينولات) يمكن أن يعدل تنوع وتركيبة ووظيفة ميكروبيوم الأمعاء، وقد يكون لذلك آثار مهمة على صحة الإنسان.

تم اقتراح مفهوم الأنماط الظاهرية أو الأنماط الأيضية (البوليفينول) لأول مرة من قبل بولكا وزملائه كـ “مجموعات من المجتمعات الميكروبية المعوية ذات الملفات الأيضية المماثلة”. مؤخراً، إسبين وآخرون عرفت أنماط استقلاب (البوليمر) الفينول المعوي بأنها “أنماط استقلابية محددة بواسطة مستقلبات ميكروبية معوية معينة وبيئتها الميكروبية المرتبطة من حيث التركيب والوظائف”. هذا يقارن-

مقال مفتوح الوصول. نُشر في ١٩ فبراير ٢٠٢٤. تم تنزيله في ٥/١/٢٠٢٤ ١٠:٢٧:٣٩ صباحًا.
(سي سي) EY-Nc هذه المقالة مرخصة بموجب ترخيص المشاع الإبداعي النسب-غير التجاري ٣.٠ غير محمي.
able to the notion of enterotype, a classification of gut microbiome composition profiles which is proposed to support the development of personalised nutrition strategies.

حاليًا، هناك نقص في الإجماع بشأن ما إذا كان يجب استخدام مفهوم (البوليفينول) ميتابوتيب بشكل حصري للتفريق بين المنتجين وغير المنتجين لمستقلبات (البوليفينول) المعوية المحددة، أو بمعنى أوسع لتمييز الأفراد ذوي القدرات المختلفة في الأيض، مثل المنتجين المنخفضين مقابل المنتجين المرتفعين (الشكل ١). واحدة من الحجج الرئيسية التي اقترحها إيغلياس-أغيري وآخرون لتعريف الميتابوتيب كمعيار نوعي حصري (أي وجود أو عدم وجود مستقلبات (البوليفينول) المعوية الفريدة) ولكن ليس كمعيار كمي هي أن تدرج الإنتاج قد يتأثر بعوامل خارجية، مثل مصفوفة الطعام، أو وقت جمع العينة أو النظام الغذائي، وأن الحد الفاصل للنظر في فرد من ميتابوتيب واحد أو آخر سيكون عشوائيًا وسيتوقف على كل مجموعة تعتبر. بينما نتفق تمامًا مع هذه النقاط، نرى أن هذه القضايا قد تنطبق أيضًا على تعريف المنتجين مقابل غير المنتجين. على سبيل المثال، قد تؤدي الاختلافات في الحساسية بين الأجهزة التحليلية المستخدمة لتحديد الميتابوتيب (عادة HPLC-UV أو بشكل أكثر شيوعًا، LC-MS) إلى تصنيف المنتجين المنخفضين كغير منتجين في بعض الدراسات. هذا يمكن أن يجعل

المقارنات بين الدراسات التي أجريت باستخدام أدوات وحساسيات مختلفة صعبة. بالإضافة إلى ذلك، فإن الحد الفاصل لتعريف غير المنتجين هو أيضًا عشوائي. على سبيل المثال، لتعريف ميتابوتيب غير المنتجين للإيكول، استخدم بعض الباحثين طريقة سيتشل، وهي تصنيف يعتمد على حد فاصل ( ) مما يؤدي إلى تصنيف غير المنتجين والمنتجين المنخفضين جدًا كغير منتجين. استخدم باحثون آخرون تركيزات حد فاصل مختلفة، أو حد الكشف لجهازهم التحليلي. يمكن أن يؤثر نوع مصفوفة الطعام، أو وقت جمع العينة، أو النظام الغذائي الخلفي أيضًا على هذا التصنيف بطريقة مماثلة. نرى أن تعريف الميتابوتيب لا يجب أن يكون معيارًا مطلقًا ولكن نسبيًا، ويمكن استخدامه لتصنيف الأفراد داخل نفس المجموعة إلى مجموعات ذات قدرات مختلفة في الأيض (البوليفينول). ستقلل آثار العوامل الخارجية، حيث ستكون عوامل مثل مصفوفة الطعام أو وقت جمع العينة متجانسة لكل مجموعة محددة، وبالتالي من غير المحتمل أن تؤثر على حد فاصل نسبي. على سبيل المثال، يمكن استخدام الثلثيات أو الخمسيات للإفراز، اعتمادًا على حجم عينة المجموعة لتصنيف الأفراد داخل نفس المجموعات إلى منتجين منخفضين ومتوسطين وعاليين، كما تم القيام به بالفعل لبعض (البوليفينول)، مثل الفلافانون أو اللجنات. نقطة أخرى يجب مراعاتها هي أنه بالنسبة لبعض (البوليفينول)، الأفراد المصنفون كغير منتجين إما غير موجودين أو موجودون بأعداد قليلة جدًا (أي من السكان الذين تم التحقيق فيهم)، مما يحد من الاستنتاجات التي يمكن أن تُستخلص والمقارنات بين المجموعات بسبب أحجام العينات الصغيرة. في بعض الحالات، قد يكون تجميع غير المنتجين والمنتجين المنخفضين في مجموعة واحدة أكثر دقة من وجود مجموعات صغيرة ليس لديها قوة كافية لاكتشاف الاختلافات في نتائج الصحة أو تنوع وتكوين الميكروبيوم المعوي.

الميتابوتيب الأكثر دراسة هو تلك المتعلقة بمستقلبات الميكروبات المعوية للإيزوفلافون دايدزين، الإيكول وODMA. مؤخرًا، تم وصف ميتابوتيب مرتبط بالإيلاجيتانين والريسفيراترول أيضًا.

الإيزوفلافونات هي فئة من الفيتوستروجينات التي توجد بشكل رئيسي في منتجات الصويا. توجد كأغليكونيدات جليكوسيدية في النباتات. بعد أن يتم تناولها من قبل البشر، يتم تحلل الإيزوفلافونات
بواسطة بكتيريا الأمعاء إلى أغليكونيدات نشطة حيويًا، بما في ذلك دايدزين، جينستين وغليكيتين. استهلاك الصويا عادة ما يكون مرتفعًا في البلدان الآسيوية بينما يكون منخفضًا في السكان الغربيين.

الإيكول وODMA هما مستقلبات ميكروبية معوية للدايدزين (الشكل ٢)، والتي تم ربطها بتأثيرات صحية. حتى الآن، تم تحديد ميتابوتيب المنتجين للإيكول وODMA. كما يُقترح أن قدرة الفرد على إنتاج الإيكول لا تتأثر بقدرته على إنتاج ODMA. توجد عدة خطوات أيضية متميزة تتطلب أنواع بكتيريا معوية محددة لإنتاج الإيكول وODMA، مما يؤدي إلى تصنيف ميتابوتيب المنتجين للإيكول وODMA. على سبيل المثال، البكتيريا المسؤولة عن انقسام الحلقة C مطلوبة لتحويل الدايدزين إلى ODMA ولكنها ليست مطلوبة لإنتاج الإيكول.

يوجد حوالي و من السكان القوقازيين الذين تم تحديدهم كمنتجين للإيكول وODMA على التوالي بعد استهلاك الصويا. في السكان الآسيويين، فإن انتشار المنتجين لـ ODMA أقل قليلاً من ذلك في السكان الغربيين، حيث يصل انتشار المنتجين للإيكول إلى بسبب الاستقرار على المدى الطويل، تعتبر الميتابوتيب علامة حيوية لبيئة الأمعاء ومخاطر الأمراض المحتملة. لقد أجريت عدد من الدراسات التي حققت في العوامل الديموغرافية والأنثروبومترية والغذائية (أي العرق، الإثنية، العمر، مؤشر كتلة الجسم، إلخ) المرتبطة بالميتابوتيبات المتعلقة بالدايدزين لوصف ميزات المنتجين للإيكول وODMA. ومع ذلك، غالبًا ما تكون النتائج الملاحظة غير متسقة ولا يمكن إثبات ارتباطات واضحة. أحد الأسباب قد يكون التصنيف غير المتسق للميتابوتيبات والحدود العشوائية المستخدمة في دراسات مختلفة، كما تم مناقشته سابقًا.

البكتيريا المعوية المشاركة في التحويل الحيوي للإيكول وODMA متميزة عن بعضها البعض. أديلركروتسيا، أسكاربكتير، إيغرتيلا، بيفيدوبكتيريوم وكلوستريديوم هي بكتيريا معوية مرتبطة بإنتاج الإيكول من الدايدزين (الجدول ١). من المهم، أن دور
البكتيريا البيفيدوبكتيرية في التحويل الحيوي للإيزوفلافونات في حليب الصويا قد تم إثباته جيدًا. ومع ذلك، لا يُعرف الكثير عن مجموعة البكتيريا المسؤولة عن إنتاج ODMA، باستثناء يوبيكتيريوم رامولوس الذي لديه القدرة على نشاط انقسام الحلقة C. يوبيكتيريوم رامولوس يلعب أيضًا دورًا في أيض (البوليفينول) الأخرى، مثل الكيرسيتين، زانثوهومول، 8-برينيلنارينجينين وغيرها من الفلافونويدات. هذا يشير إلى أن التحويل الحيوي للدايدزين إلى ODMA يشارك بعض الخطوات الأيضية مع (البوليفينول) الأخرى، ومن المحتمل أن يكون لدى معظم الأفراد القدرة على إنتاج ODMA. الدراسات الإضافية مطلوبة للتحقيق في تكوين الميكروبيوم المعوي والخصائص البيولوجية للميتابوتيبات المنتجة للإيكول وODMA، وعلاقتها بصحة الإنسان.

وجدت دراسة مقطعية استمرت ٣ أيام أجريت بين ٩٩ مشاركًا صينيًا أن المنتجين للإيكول كان لديهم وفرة أعلى من أديلركروتسيا إيكوليفاسيينس وبيفيدوبكتيريوم بيفيدوم مقارنةً بغير المنتجين ( مقابل مقابل ، على التوالي). كان انتشار اضطراب الدهون أقل بكثير في المنتجين للإيكول ( مقابل ومع ذلك، لم يكن هناك فرق كبير في غنى الميكروبيوم بين منتجي الإكوال وغير المنتجين. على النقيض من ذلك، أظهرت دراسة أمريكية شملت 80 امرأة صحية أن منتجي الإكوال كان لديهم تنوع أقل في ميكروبيوم الأمعاء وضروريات بكتيرية مفيدة، مثل بكتيرويدس spp.، فاسيكليباكتيريوم spp.، وبوتيريفيبريوم spp. في غير المنتجين، تم تقديم هيمنة أعلى من أكيرمانسيا spp.، بريفوتيلا 9، وميغاسفيرا إلسديني. كما أظهر المؤلفون أنه حتى بين الأفراد الذين لديهم نفس النمط الأيضي، فإن استهلاك الصويا أو عدمه سيؤدي إلى تكوين مختلف لميكروبيوتا الأمعاء. بالنظر إلى كمية استهلاك الصويا المنتظم وتوزيع الأنماط الأيضية المرتبطة بالدايدزين التي تختلف بين السكان الآسيويين والغربيين، من المحتمل أن تكون النتائج غير المتسقة ناتجة عن عوامل اجتماعية ديموغرافية وأنماط غذائية.

مقالة مفتوحة الوصول. نشرت في 19 فبراير 2024. تم تنزيلها في 5/1/2024 10:27:39 صباحًا.
تم ترخيص هذه المقالة بموجب ترخيص المشاع الإبداعي للاستخدام غير التجاري 3.0.

حتى الآن، على الرغم من أن الدراسات قد اقترحت أن منتجي الإكوال وODMA قد يكون لديهم مخاطر قلبية وعائية أقل من غير المنتجين، إلا أن النتائج المختلطة موجودة أيضًا وقلما تم التحقيق في أنماط ODMA الأيضية. لاحظ ميلر وآخرون وجود ارتباط بين غير منتجي ODMA والسمنة لدى النساء في فترة ما قبل وبعد انقطاع الطمث، بينما لم يتم العثور على ارتباط كبير لغير منتجي الإكوال. هذا يتماشى مع النتائج التي توصل إليها فرانكنفيلد وآخرون، مظهرين أنه بين 297 مشاركًا بالغًا، كانت السمنة مرتبطة بكونهم غير منتجين لـ ODMA (OR: 2.8 [95% CI: 1.2، 6.2]). اقترحت دراسات جماعية للرجال اليابانيين خطرًا أقل لتكلس الشرايين التاجية (OR: 0.1 [95% CI: 0.04]) في منتجي الإكوال مقارنة بغير المنتجين للإكوال. على العكس من ذلك، أفاد أوسوي وآخرون بتحسينات كبيرة في معايير مخاطر القلب والأوعية الدموية بعد 12 أسبوعًا من مكملات الإكوال فقط لدى النساء غير المنتجين للإكوال. من المثير للاهتمام، أن حازم وآخرين، أفادوا بفوائد حادة على وظيفة الأوعية الدموية في منتجي الإكوال بعد استهلاك الإيزوفلافون، وأن إعطاء الإكوال المصنوع تجاريًا لغير المنتجين لم يسبب أي تغيير في وظيفة الأوعية الدموية على الرغم من زيادة تركيزات الإكوال في البلازما. على الرغم من أن هذه الدراسة حققت فقط في الآثار الحادة ولم تختبر تأثير الإكوال في منتجي الإكوال، فإن الدراسة قدمت نظرة ثاقبة على أن الفوائد الصحية قد تُعزى إلى القدرة الفردية على إنتاج الإكوال، أي وجود ميكروبيوم الأمعاء المسؤول عن التحويل الحيوي للدايدزين إلى الإكوال. هذا سيدعم فكرة استخدام نمط الإكوال كوسيلة لتعريف آثار صحة الميكروبيوم أو على الأقل في هذه الحالة، ملف ميكروبيوم مرتبط بتحسين وظيفة الأوعية الدموية. لذلك، هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية لربط التركيب والوظائف لميكروبيوتا الأمعاء المرتبطة بالنمط الأيضي بتأثيرات الصحة، والتحقيق في التفاعلات الأيضية للإكوال. كما أن هناك حاجة إلى معايير واضحة لتصنيف منتج الإكوال، ومنتج ODMA وغير المنتج. علاوة على ذلك، يتم إجراء معظم الدراسات المتعلقة بالدايدزين في السكان الآسيويين، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث في البلدان الغربية.

بالإضافة إلى الأنماط الأيضية الكلاسيكية للدايدزين والإكوال وODMA، حققت ورقة حديثة شملت 60 امرأة بعد انقطاع الطمث في أنماط جديدة من الأمعاء المرتبطة بالدايدزين والجنستين. بعد 12 أسبوعًا من الاستهلاك اليومي لمستخلص إيزوفلافون الصويا، عرّف المؤلفون 5 أنماط أيضية وفقًا لتحليل التجميع الهرمي. شاركت الكتلة 1 و2 خصائص مشابهة من حيث إنتاج الإكوال العالي، بينما أظهرت الكتلة 2 إنتاجًا أعلى من 4-إيثيل فينول (4EP) وإنتاجًا أقل من الجنستين مقارنة بالكتلة 1؛ أنتجت الكتلة 3 أعلى نسب من 4EP ولكن لا أو نسب صغيرة جدًا من الإكوال؛ بينما كانت الكتلة 4، التي شملت معظم النساء، تحتوي على أعلى نسب من الدايدزين والجنستين؛ بينما أظهرت الكتلة 5 نسبًا عالية من دايدزين ثنائي الهيدروجين وجينستين ثنائي الهيدروجين. هذه الدراسة غير مسبوقة حيث أن معظم دراسات الإيزوفلافون تشمل فقط الأنماط الأيضية المرتبطة بالدايدزين، وتبرز تعقيد أيض (البوليفينول) والحاجة إلى مزيد من البحث خارج الأنماط الأيضية “الكلاسيكية”.

تعتبر الإيلاجاتانين غنية في بعض التوت، مثل الفراولة والتوت، والفواكه الأخرى مثل الرمان والمكسرات، مثل الجوز. أظهرت الدراسات في المختبر وفي الجسم أن الإيلاجاتانين لها أنشطة مضادة للالتهابات، ومضادة للأكسدة، ومضادة للميكروبات، ومضادة للورم. أظهرت اليوروليثينات، وهي مشتقات من الديبنزوبيران-6-ون يتم استقلابها من الإيلاجاتانين (الشكل 3)، أيضًا خصائص مضادة للالتهابات.

تم وصف ثلاثة أنماط أيضية مرتبطة باليوروليثين (UM) لأيض الإيلاجاتانين. نمط اليوروليثين A (UMA)، الذي يتميز بإنتاج مشتقات اليوروليثين A؛ نمط اليوروليثين B (UMB)، الذي ينتج اليوروليثين B وإيزوروليثين A بالإضافة إلى مشتقات اليوروليثين A؛ ونمط اليوروليثين صفر (UM0)، بدون إنتاج لمستقلبات اليوروليثين. تم إثبات توزيع الأنماط الثلاثة في مجموعة إسبانية كبيرة نسبيًا بواسطة كورتيس-مارتين وآخرون. حوالي من السكان كانوا UMA، كانوا UMB و كانوا UM0. كما اقترح المؤلفون أن تكرار النمط الأيضي كان يعتمد على العمر، حيث انخفضت نسبة UMA وزادت UMB مع تقدم العمر، بينما ظلت نسبة UM0 ثابتة. ومع ذلك، لم يتم قياس استقرار نمط اليوروليثين بمرور الوقت في فرد معين في دراسات طولية. أبلغت دراسة حديثة في الشباب الصينيين الأصحاء عن انتشار تقريبي لـ UMA، UMB و UM0. ومع ذلك، كانت عينة الدراسة صغيرة جدًا ( )، لذلك هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات التي أجريت في البلدان الآسيوية. هناك حاجة إلى دراسات مع مجموعات كبيرة في مواقع جغرافية مختلفة للكشف عن توزيع الأنماط الأيضية في أعراق وسكان مختلفين، حيث أن معظم الأدلة الموجودة حاليًا تأتي من مجموعات إسبانية.

تشير بعض الدراسات الصغيرة إلى أن أنماط اليوروليثين يمكن أن تكون علامات حيوية محتملة لتوازن ميكروبيوم الأمعاء وإيكولوجيا الأمعاء الصحية. أفاد توماس-باربيران وآخرون، بوجود انتشار أعلى لـ UMB بين المرضى الذين يعانون من متلازمة الأيض أو سرطان القولون والمستقيم. كما وجدت سيلما وآخرون، أن UMB كانت سائدة في الأفراد الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، وكانت مستقلبات UMB مرتبطة إيجابيًا بعلامات مرض القلب والأوعية الدموية بما في ذلك الكوليسترول الكلي، LDL، LDL المؤكسد، VLDL وأبوليبوبروتين B، بينما كانت اليوروليثين A في البول مرتبطة إيجابيًا بـ HDL وأبوليبوبروتين A-I. ومع ذلك، كانت هذه الدراسة صغيرة ( )، ولم يتم تأكيد الارتباط بين UM وBMI في مجموعة أكبر من 839 فردًا أجرتها نفس فريق البحث. فيما يتعلق بـ UM0، أظهرت دراسة أجريت على 52 مريضًا بمرض باركنسون (PD) و117 مشاركًا صحيًا نسبة أعلى بشكل ملحوظ من UM0 في مرضى PD مقارنة بالمتطوعين الأصحاء ( مقابل )، وزادت النسبة مع تفاقم المرض. عرض ميكروبيوم الأمعاء لمرضى UM0 زيادة في بكتيريا Enterobacteriaceae المسببة للالتهابات وتقليل البكتيريا المنتجة للبيوتيرات الواقية. وهذا يوفر نظرة ثاقبة على أنه مع تقدم البحث حول ميكروبيوم الأمعاء المرتبط بالنمط الأيضي،

قد يتم التنبؤ بمخاطر الأمراض بناءً على ميزات الأنماط الأيضية المتميزة.

تم العثور على عائلة Coriobacteriaceae تظهر ارتباطًا قويًا بإنتاج اليوروليثين. تم التعرف على Gordonibacter urolithinfaciens وGordonibacter pamelaeae، وهما من أعضاء عائلة Coriobacteriaceae، لتحويل الإيلاجاتانين إلى اليوروليثين M5 الخماسي الهيدروكسي واليوروليثينات الرباعية الهيدروكسي (D وE وM6) من خلال فتح حلقة اللاتون، وإزالة الكربوكسيل، وتفاعلات إزالة الهيدروكسيل. إيلاجيباكتير إيزوروليثينيفاسيينس نوع جديد، عضو في عائلة إيغرتيلاسي، تم عزله من براز الإنسان ووجد أنه قادر على إنتاج إيزوروليثين A (الجدول 1). رومو-فاكيرو وآخرون. حللوا تركيب الميكروبيوم المعوي من 249 مشاركًا صحيًا مصنفين حسب الأيض. كانت أولسنلا وسنغاليزماسيلية وسلاكية مرتبطة إيجابيًا بإنتاج إيزوروليثين A وإنتاج يوروليثين B، بينما كانت غوردونيباكتير وإيغرتيلا مرتبطة إيجابيًا بإنتاج يوروليثين A. أظهرت دراسة حديثة أجراها إيغلياس-أغيري وآخرون. أبلغت عن سلالة بكتيرية جديدة إنتيروكلوستر بولتيه CEBAS S4A9 التي يمكن أن تحول Uro-C إلى Uro-A بشكل لا هوائي. هناك القليل من الدراسات التي أبلغت عن سلالات تشارك في استقلاب حمض الإيلاجيك إلى يوروليثين A، بما في ذلك بيفيدوباكتيريوم زيفودينولاتيوم INIA P815، لاكتوكوكوس غارفيي FUA009، إنتيروكوكوس فاسيوم FUA027 وستربتوكوكوس ثيرموفيلوس FUA329. بين ثلاثة أنماط أيضية، أظهر UM0 أقل تنوع وغنى من البكتيريا المعوية، بينما كان UMB لديه أعلى غنى على مستوى الشعبة والعائلة. قد يفسر الغنى الأعلى للميكروبيوم المعوي لماذا ينتج UMB المزيد من أنواع المستقلبات مقارنة بـ UMA. كما لاحظ المؤلفون ارتباطًا إيجابيًا
بين سلاكية وعوامل خطر القلب والأوعية الدموية، مثل الكوليسترول الكلي، LDL، بروتين الشحوم ب وغير HDL. بشكل عام، تحتاج الأنواع أو المجاميع البكتيرية المعوية المسؤولة عن إنتاج مستقلبات يوروليثين وعلاقتها بمخاطر الأمراض إلى مزيد من التحقيق.

توجد أدلة قليلة جدًا من التجارب السريرية العشوائية المضبوطة حول ما إذا كانت الاستجابة لاستهلاك الإيلاجاتين تختلف بين أنماط يوروليثين الأيضية. أظهرت تجربة عشوائية صغيرة في رجال أصحاء ( )، والتي لم يتم تصنيفها حسب الأنماط الأيضية، زيادات كبيرة في التمدد المعتمد على التدفق (FMD) بعد ساعتين و24 ساعة من استهلاك 200 جرام و400 جرام من التوت، وكانت هذه التحسينات مرتبطة بمستويات حمض الإيلاجيك في البلازما ومستقلبات يوروليثين A. أشارت تجربة عشوائية مع 49 فردًا يعانون من زيادة الوزن أو السمنة إلى أنه بعد استهلاك الإيلاجاتين لمدة 24 أسبوعًا، كان لدى المشاركين في UMB فقط تحسن كبير في ملف الدهون في الدم، بينما لم يتم العثور على أي تأثيرات في الأفراد من UMA. ومع ذلك، من المهم الإشارة إلى أن الأفراد من UMB كان لديهم ملف دهون في الدم أقل ملاءمة في البداية، لذا قد يكون هذا سببًا في استجابة هذه المجموعة فقط للتدخل. دعمًا لهذه النتائج، أبلغت تجربة عشوائية متقاطعة لمدة 8 أسابيع مع 51 بالغًا مسنًا أن نظامًا غذائيًا غنيًا بـ (البوليفينول) قلل بشكل كبير من نفاذية الأمعاء في UMB ولكن ليس في الأفراد من UMA. مقارنةً بمشاركي UMA، أظهر الأفراد من UMB تحسنًا بمقدار الضعف في مستويات زونولين، وهو علامة على نفاذية الأمعاء، وزيادة في كوليسترول HDL. كما تم تنظيم أكسدة الأحماض الدهنية في المشاركين من UMB بعد العلاج. وجد كورتيس-مارتين وآخرون. أن تغييرات الميكروبيوم المعوي والمقاييس الأنثروبومترية للأمهات بعد الولادة
اختلفت بين UMs. خلال عام واحد بعد الولادة، أظهرت الأمهات من UMB بيئة ميكروبية معوية أكثر قوة كانت مقاومة للتغيرات، بينما كانت الأمهات من UMA لديهن ميكروبيوتا معوية متغيرة مرتبطة بانخفاض محيط الخصر. قام نفس المؤلفين لاحقًا بالتحقيق في العلاقات بين انتشار السمنة وعوامل أخرى بما في ذلك UM في مجموعة من الأطفال والمراهقين. أظهر النموذج اللوجستي الترتيبي أن انتشار زيادة الوزن والسمنة كان مرتبطًا بكونه فتى شابًا من UMB أو UM0، وانخفاض الالتزام بالنظام الغذائي المتوسطي وارتفاع مساهمة 24 تعدد أشكال النوكليوتيدات المرتبطة بالسمنة. لذلك، فإن القدرة على تعديل UM تستحق الاستكشاف. مؤخرًا، أجرى إيغلياس-أغيري وآخرون. دراسة حيوانية في الجسم الحي لنقل مجاميع بكتيرية منتجة لليوروليثين بهدف تحويل UM0 إلى UMA وUMB. نجحت سلالات البكتيريا المنتجة لليوروليثين، غوردونيباكتير وإيلاجيباكتير، في استعمار أمعاء الجرذان وتكرار القدرة على إنتاج اليوروليثينات. وهذا يوفر رؤى حول الاستخدام المحتمل للبروبيوتيك لتحويل غير المنتجين إلى منتجين للاستفادة من استهلاك (البوليفينول). بالإضافة إلى التحقيق في سلالات البكتيريا، هناك أيضًا بعض الدراسات التي تدعم فوائد مكملات يوروليثين A دون ارتباط بأنماط الأيض المعوية. لإظهار الفوائد الصحية لأنماط الأيض المختلفة بوضوح، يجب النظر في دراسات مجموعة أكبر مع تصنيف ما قبل التدخل وتركيز متوازن على الأنماط الأيضية الثلاثة عند تصميم البروتوكولات. إن استخدام البروبيوتيك والبريبيوتيك لإعادة إنتاج بيئة معوية ملائمة للصحة هو أيضًا مجال جديد ينتظر مزيدًا من التحقيق.

ريسفيراترول هو نوع من الستيلبينات الموجودة بشكل رئيسي في العنب والتوت والفول السوداني والنبيذ. أظهرت العديد من الدراسات قبل السريرية مجموعة واسعة من الخصائص البيولوجية، بما في ذلك مضادات الالتهاب، ومضادات السمنة، والحماية القلبية، والحماية العصبية
التأثيرات. ومع ذلك، من المهم الإشارة إلى أن جميع الدراسات التي أظهرت فوائد صحية للريسفيراترول أجريت باستخدام كميات لا يمكن تحقيقها ضمن نظام غذائي عادي، وأن استخدام الأطعمة أو المكملات الغنية بالريسفيراترول ضروري.

تعد أبحاث أنماط الأيض المعوية للريسفيراترول في مرحلة مبكرة جدًا. اكتشف بود وآخرون. في عام 2013، 2 مستقلبات جديدة للريسفيراترول بجانب ثنائي هيدرو ريسفيراترول (DHR): 3،4′-ديهيدروكسي-ترانس-ستيلبين (DHST) و3،4′-ديهيدروكسيبيبينزيل (لونولارين، LUN) (الشكل 4). من بين 9 أشخاص، أنتج 3 فقط LUN. أظهر تحليل الميكروبيوم المعوي أن منتجي LUN كان لديهم وفرة أعلى من باكتيرويديتس وأكتينوبكتيريا وفيروكوميكروبا وسينوبكتيريا وعائلة الإنتيروبكتيريات وعائلة الكوريوبكتيريات. تم تحديد سلاكية إيكوليفاسيانس وأدلركروتسيا إيكوليفاسيانس كأشخاص مشاركين في إنتاج DHR (الجدول 1). على الرغم من أن عدد المشاركين كان 9 فقط، إلا أن هذه كانت المرة الأولى التي يتم فيها تحديد LUN وDHST.

مؤخراً، أبلغ إيغلياس-أغيري وآخرون. عن منتج جديد غير هيدروكسي للـ LUN في الموضع 3، 4-هيدروكسيبيبينزيل (4HDB). تم العثور على هذا المستقلب في عينات البول من 41 مشاركًا ( ). ثم وصف نفس المؤلفين الأنشطة الأيضية للريسفيراترول بواسطة الميكروبيوم المعوي البشري وأنماط الأيض المرتبطة (أي منتجي LUN مقابل غير منتجي LUN). أولاً، يقوم الميكروبيوم المعوي بتحويل الريسفيراترول إلى DHR من خلال الهدرجة، ثم يخضع DHR لطريقتين أيضيتين: الرئيسية التي يتم فيها إزالة الهيدروكسيل من DHR في الموضع 5 لإنتاج LUN، ثم قد يتم تحويل LUN إلى 4 HDB عبر إزالة الهيدروكسيل في الموضع 3؛ في المسار الثانوي، يتم تحويل DHR مباشرة إلى DHST. تم أيضًا تقدير توزيع أنماط الأيض المعوية. من بين 159 متطوعًا صحيًا، كان هناك من منتجي LUN و من غير منتجي LUN. كان التوزيع متغيرًا من المواقع الجغرافية. أشارت التحليلات الإضافية إلى وجود ارتباط كبير بين التوزيع والجنس ( )، مع كون المزيد من الإناث غير منتجين لـ LUN.

تؤسس هذه الدراسة أساسًا للبحوث المستقبلية حول أنماط الأيض المعوية المرتبطة بالريسفيراترول. حجم العينة الكبير ضروري لإنشاء الأنماط الأيضية ووصف التوزيعات، ويحتاج الارتباط بالجنس إلى مزيد من التحقق.

بينما لم يتم إجراء أي دراسات للتحقيق في الرابط بين أنماط الأيض المعوية للريسفيراترول والصحة، فقد أجرت بعض الدراسات قبل السريرية تحقيقات حول تأثيرات DHR وLUN وDHST على نتائج مختلفة. وُجد أن LUN يثبط التعبير عن E-selectin وIL-8 في المختبر، ووجد أن DHST يزيد من امتصاص الجلوكوز ويحفز فسفرة AMPK بشكل مستقل عن الأنسولين. لي وآخرون. أبلغوا أن DHR وLUN أظهرا تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للسرطان أقوى عند التركيزات في أنسجة الفئران. ومع ذلك، وجدت دراسات أخرى أن DHR وLUN أظهرا أنشطة بيولوجية أقل من الريسفيراترول في نماذج حيوانية، بما في ذلك مقلدات تقييد السعرات الحرارية وتثبيط الأضرار التأكسدية للبنكرياس. لذلك، من المهم إجراء المزيد من الأبحاث، بما في ذلك، ولكن لا تقتصر على، الدراسات في المختبر والدراسات الحية، لتقييم النشاط الحيوي والآثار الصحية لمستقلبات ريسفيراترول في الأمعاء. بالإضافة إلى المستقلبات، فإن أنماط استقلاب ريسفيراترول في الأمعاء، والميكروبات المعوية المرتبطة بها، والفوائد الصحية الناتجة تستحق أيضًا دراسات متعمقة، والتي ستساهم في فهم الاختلافات في استجابات الأفراد لتناول ريسفيراترول.

بالنسبة للعديد من (البوليمرات) الفينولية التي تم التحقيق فيها حتى الآن، لم يتم الإبلاغ عن نوع ميتابوليت محدد غير منتج، ولكن هناك تباين كبير بين الأفراد في استقلابها الميكروبي المعوي. في هذا السياق، تشير التغيرات إلى تدرج في إنتاج المستقلبات الذي يصنف الأفراد إلى منتجين منخفضين أو مرتفعين. مع القيود التي تم مناقشتها سابقًا بشأن كيفية إمكانية توحيد مثل هذا التصنيف، يمكن أن تكون هذه التدرجات علامة على تجمعات ميكروبية معينة.
قد تكون الطبقات مفيدة لشرح التباين العالي في الاستجابة الملحوظة بعد استهلاك (البوليفينول). في هذا القسم، سنناقش بعض الأمثلة على (البوليفينول) ذات الصلة مع مستقلبات ميكروبية معوية محددة وفريدة جدًا. العديد من الفئات الأخرى الشائعة من (البوليفينول)، مثل الأحماض الفينولية، الأنثوسيانين أو الفلافونول، لديها مستقلبات ميكروبية معوية شائعة مثل الكاتيكول، الأحماض البنزويكية أو مشتقات حمض الهيبوريك التي قد تأتي من مصادر غذائية متعددة وليس فقط من (البوليفينول)، وبالتالي فهي ليست محددة بما يكفي لتصنيف الأفراد إلى أنماط استقلابية مختلفة بسهولة. ومع ذلك، يمكن استخدام مستويات تلك المستقلبات الشائعة والوفيرة كعلامات عامة لاستهلاك الأطعمة الغنية (بالبوليفينول) وجودة النظام الغذائي، وبالتالي فإن علاقاتها مع نتائج الصحة وتنوع الميكروبيوم المعوي، وتركيبه، ووظيفته هي مواضيع ذات اهتمام كبير للتحقيق في الاستجابات الفردية والجوانب الميكانيكية.

الليغنانات هي مركبات فينولية مدروسة على نطاق واسع وغنية بالبذور الزيتية، مثل بذور الكتان، والسمسم، أو بذور عباد الشمس. كما تحتوي الحبوب الكاملة، والبقوليات، والفواكه، والخضروات على تركيزات منخفضة من الليغنانات. الليغنانات لها هيكل مشابه لـ -إستراديول وقادرون على الارتباط بمستقبلات الإستروجين، مما يؤدي إلى تنشيط الإشارات اللاحقة وإظهار تأثيرات إستروجينية أو مضادة للإستروجين. أظهرت الدراسات التدخلية والوبائية أن اللجنات لها تأثير وقائي على أمراض القلب والأوعية الدموية. بينما لم يتم تأكيد التأثيرات على أمراض مزمنة أخرى، مثل سرطان الثدي، بشكل قاطع. المركبات الميكروبية المعوية الرئيسية الخاصة بالليغنانات هي الإنتيروديو (ED) والإنتيرولاكتون (EL) (الشكل 5). على الرغم من أن الدراسات تشير إلى أن هذه المركبات تُنتج من قبل جميع المشاركين، إلا أن الاختلافات بين الأفراد في الميكروبيوم المعوي تؤدي إلى وجود مُخرجين للإنتيروليجنانات بمستويات عالية مقابل أخرى منخفضة. بالنظر إلى أن اللجنات تخضع لعمليات واسعة

في عملية الأيض من المرحلة الثانية، تلعب كل من بكتيريا الأمعاء وإنزيمات المرحلة الثانية أدوارًا في اختلاف قدرة الأيض على اللجنات بين الأفراد.

عند الاستهلاك، تكون الميكروبات المعوية مسؤولة عن إزالة الجليكوزيل من اللجنين سيكويزولاريكيريسينول دجلوكوسيد (SDG)، مما يؤدي إلى إنتاج سيكويزولاريكيريسينول (SECO). يتم إنتاج الإنتيروديو من خلال إزالة الميثيل وثنائي الهيدروكسيل من SECO، ثم قد يتم تحويله إلى الإنتيرولاكتون من خلال تفاعلات إزالة الهيدروجين. لذلك، هناك أربعة تفاعلات تشارك في التحول الحيوي لـ SDG إلى EL: إزالة الجليكوز، إزالة الميثيل، إزالة الهيدروكسيل، وإزالة الهيدروجين. كلavel وآخرون. أظهر أن أجناس البكتيرويدز والكلوستريديوم كانت قادرة على تحفيز التفاعل الأول، وأن الإيوباكتيريوم ليموسوم والبيبتوستربتوكوكوس برودكتوس كانا متورطين في خطوة إزالة الميثيل (الجدول 1). بيروتين وآخرون. أفاد أن بعض سلالات البيفيدوبكتيريوم واللاكتوباسيلس كانت قادرة على إنتاج ED و EL من SECO ولكن ليس من اللجنات الأخرى (مثل الماتيريسينول).

من المحتمل أن يُعزى التباين الواسع بين الأفراد الذي لوحظ في الدراسات البشرية إلى التحول الحيوي من ED إلى EL. عندما تم استخدام عينات البراز من منتجي EL العالي والمنخفض لتخمير مستخلص بذور الكتان، و تم إنتاج EL على التوالي، في حين كانت إنتاجية ED مشابهة بين العينات.

في دراسة جماعية مستقبلية (NHS II) شملت 121700 امرأة أمريكية، كانت مستويات الميتابوليتات اللجنانية في البول أعلى، خاصة ED (الوسيط في الربع الأعلى، الكرياتينين؛ الوسيط في الربع الأدنى، الكرياتينين)، كان مرتبطًا بزيادة وزن أقل (95% CI: 0.01). وجدت دراسة جماعية أخرى استمرت 10 سنوات أن مستويات EL في البول (الرباعيات لمستويات EL في البول ( ): السؤال 1: ; Q2: 127-420; Q3: 420-979; Q4: > 979) كانت مرتبطة عكسياً بالسمنة (OR سي آي ) وعوامل خطر القلب والأوعية الدموية الأخرى، بما في ذلك الدهون الثلاثية، تركيزات الجلوكوز الصائم، ومستويات الأنسولين الصائم لدى الرجال الذين تتراوح أعمارهم سنة أشارت دراستان أيضًا إلى وجود ارتباط إيجابي بين مستويات EL في البلازما والبول وتنوع ميكروبات الأمعاء. في دراسة التحقق من نمط حياة الرجال (MLVS) التي شملت 303 مشاركًا من الذكور، كانت الوفرة النسبية لـ Faecalibacterium prausnitzii و Alistipes shahii و Butyrivibrio crossotus و Methanobrevibacter smithii مرتبطة بشكل كبير بارتفاع مستويات EL في البلازما (EL منخفضة) 4.4 نانومتر، EL عالي ). بين 115 امرأة أمريكية قبل انقطاع الطمث، كانت إنتاجية EL مرتبطة بشكل كبير بالتنوع الألفا، وكانت هناك زيادة في إفراز EL (المتوسط ( الكرياتينين): الثلث الأول الربع الثاني الربع الثالث كان مرتبطًا بتكوين الميكروبات المعوية الغني بأنواع موريلا، وأنواع أسيطانايروبكتيريوم، وأنواع فاستيديوسيبيلا، وأنواع ستربوباسيلاس. تشير الأدلة العامة إلى أن المنتجين العاليين للإنتروليغنان يمثلون نمطًا مفيدًا. ومع ذلك، يجب أخذ نتائج الدراسات الجماعية بحذر حيث يمكن أن تتداخل العديد من العوامل (النظام الغذائي، نمط الحياة، عادات التدخين، الحالة الصحية، استخدام الأدوية، إلخ) مع النتائج، ولم تقم معظم الدراسات الرصدية بتقسيم المتطوعين إلى منتجين منخفضين مقابل منتجين عاليين، وبالتالي الروابط المرتبطة بالنتائج الصحية.
قد يكون ببساطة مرتبطًا بتناول اللجنات بدلاً من قدرة الأمعاء على التمثيل الغذائي. لذلك، في غياب تجارب عشوائية محكومة مصنفة حول منتجي EL وED المنخفضين والعاليين، لا يزال غير معروف ما إذا كانت التغيرات في التمثيل الغذائي الميكروبي المعوي يمكن أن تفسر التغيرات في الاستجابة لاستهلاك اللجنات.

تعتبر الفواكه الحمضية مصادر غذائية غنية بالفلافانونات، حيث يمثل الهيسبيريدين (هيسبيريتين-7-O-روتينوزيد) كمية كبيرة من إجمالي الفلافانونات في البرتقال وعصائر البرتقال. بعد استهلاكها من قبل البشر، يتم امتصاص جزء صغير من الفلافانونات في الأمعاء الدقيقة، بينما يتم تقسيم باقي الهيسبيريدين بواسطة الميكروبات في القولون مما يحرر الهيسبيريتين، ثم يخضع لعملية الأيض من المرحلة الثانية. في هذه العملية، يلعب الميكروبيوم المعوي، بما في ذلك بيفيدوباكتيريوم، كلستريديوم، باكتيرويديس، لاكتوباسيلاس، ويوباكتيريوم، دورًا في إزالة الجليكوزيل من جزء الرامنوغلوكوزيد في الهيسبيريدين.

تمت ملاحظة تباين كبير بين الأفراد في الأيض وإخراج الفلافانونات. توماس-نافارو وآخرون. عرفت الأشخاص الذين يخرجون كميات عالية من الفلافانون بأنهم أولئك الذين لديهم قيم إخراج الفلافانون من الفلافونويدات المستهلكة؛ المتوسطة الإخراج كأولئك الذين لديهم قيم إخراج تتراوح بين 5 و والمخرجات المنخفضة هم أولئك الذين لديهم قيم إخراج فاليو وآخرون استخدمت بدلاً من ذلك الثلثيات لتصنيف المنتجين. على الرغم من استراتيجيات التصنيف المختلفة، أفادت الدراستان أن الذين يخرجون كميات عالية من الهيبريتين أنتجوا ما يقرب من 5-6 مرات أكثر من الفلافانونات البولية مقارنة بالذين يخرجون كميات منخفضة من الهيبريتين. يُقترح أن تكون نشاط الرامانوزيداز في ميكروبيوم الأمعاء أحد العوامل التي تفسر التباينات. كانت المستقلبات البولية المكتشفة في الغالب من مستقلبات المرحلة الثانية، مثل جلوكورونيدات الهيسبيريتين وكبريتات الهيسبيريتين. دراسة تقاطع بواسطة نيشيوكا وآخرون لم يتمكن من العثور على ارتباط كبير بين تدرج الإخراج وتركيب الميكروبيوم المعوي على مستوى الجنس و/أو النوع. علاوة على ذلك، فإن قابلية ذوبان مصفوفة الطعام تؤثر أيضًا على استقلاب الهيسبيريدين. لذا فإن الميكروبيوم المعوي المرتبط بأنماط استقلاب الفلافانون لا يزال غير حاسم. من المهم ملاحظة أن الفلافانونات تشترك في مستقلبات معوية شائعة ووفيرة مع (البوليفينولات) الأخرى، بما في ذلك الأحماض الهيدروكسي فينيل أسيتيك، والهيدروكسي بنزويك، والهيدروكسي فينيل بروبيونيك. ومع ذلك، من الصعب استخدامها كأدوات لتحديد الأنماط الأيضية، بسبب انخفاض خصوصيتها. وتوجد هذه المشكلة أيضًا بالنسبة لمركبات (البوليفينول) الأخرى، مثل الفلافان-3-أول.

تعتبر المونومرات من الفلافان-3-أول (مثل الكاتيشين والإبيكاتيشين) والأوليغومرات والبوليمرات (المعروفة أيضًا بالتانينات المكثفة أو البروانثوسيانيدينات) من بين أكثر الفينولات (البوليمرية) استهلاكًا. في النظام الغذائي البشري، تعتبر المصادر الرئيسية هي الشاي، والفواكه ذات النواة، والتوت، ومنتجات الكاكاو. فينيل- -فاليرولاكتونات (PVL) وأحماض الفينيلفاليريك (PVA) تم تحديدها كأهم نواتج الأيض الميكروبية المعوية للفلافان-3-أول. قد يتم استقلاب نواتج الأيض القولونية بشكل أكبر بواسطة البكتيريا المعوية إلى مركبات فينولية ذات وزن جزيئي منخفض أو مرتبطة.
عن طريق إنزيمات المرحلة الثانية، ثم يتم إخراجه في البول. فيما يتعلق بالميكروبيوم المعوي المعني، تم ربط بعض البكتيريا القادرة على القيام بأفعال محددة بتمثيل الفلافان-3-أول في الأمعاء: Adlercreutzia equolifaciens وEggerthella lenta قادرتان على تحفيز انقسام الحلقة C لـ (إيبي)كاتشين، كما أن Eggerthella lenta تقوم أيضًا بعملية إزالة الهيدروكسيل من منتج انقسام الحلقة 4′. تم إظهار أن Flavonifractor plautii يقوم بتحويل الفينيل- -فاليرولاكتونات إلى 3 -(فينيل)بروبونيك أسيد. ومع ذلك، فإن المعلومات المتعلقة بأنواع الميكروبات المعوية المشاركة في التحول الحيوي للفلافان-3-أول إلى PVL وPVA لا تزال محدودة.

تم الإبلاغ عن تباين كبير بين الأفراد في استقلاب الفلافان-3-ول في دراسات استخدمت تخمير البراز في المختبر وتدخلات بشرية. مينا وآخرون وصف الأنماط الأيضية المحتملة للأمعاء المرتبطة بالفلافان-3-أول: أحدها يتميز بإنتاج مرتفع من ثلاثي وثنائي هيدروكسي فينيل- -فاليرولاكتونات وانخفاض إفراز 3-(هيدروكسي فينيل) بروبيونيك أسيد؛ يتميز الآخر بانخفاض إنتاج الفينيل- -فاليرولاكتونات ولكن كميات كبيرة من حمض 3-(هيدروكسي فينيل) بروبيونيك. بالإضافة إلى هذين النوعين من الأيض، كورتيس-مارتين وآخرون. اقترح مجموعتين إضافيتين، واحدة ذات إفراز عالٍ لجميع مشتقات PVL وPVA والأخرى ذات إفراز منخفض لجميعها. بالنظر إلى أن هذه المستقلبات القولونية ليست منتجات نهائية وقد يتم تفكيكها بشكل أكبر بواسطة البكتيريا إلى مستقلبات (بوليمرية) فينولية شائعة أخرى، مثل الأحماض الفينيلبروبينية، والفينيل أسيتيك، والأحماض البنزويكية، التي تتواجد بكثرة في النظام الغذائي وتأتي من مصادر غذائية وغير غذائية متعددة، يجب أخذ التباينات في كمية المستقلب المفرز بحذر عند تعريف الأنماط الأيضية في هذه الدراسات. مؤخرًا، توسي وآخرون. اقترحت أنماط أيض جديدة إضافية لمركبات التوت البري (البوليفينولات) باستخدام بيانات من تجربة عشوائية محكومة لمدة 12 أسبوعًا شملت 60 بالغًا مسنًا بصحة جيدة. تم تمييز النمط الأيضي 1 بزيادة إفراز 5-(3′,4′-ثنائي هيدروكسي فينيل)- -فاليرولاكتونات ( -ديHPVLs) و 5-( -هيدروكسي فينيل)- -فاليرولاكتونات ( -HPVLs)، كان النمط الأيضي 2 لديه إفراز أعلى من أحماض 3′-هيدروكسي السيناميك. -HCAs)، 3- (هيدروكسي فينيل) بروبانوك أسيد (HPPAs) و 3-هيدروكسي بنزويك أسيد (3-HBAs)، بينما تم تمييز الميتابوتيب 3 بانخفاض إفراز جميع المستقلبات. لم تكن الميتابوتيبات المقترحة محددة للفلافان-3-أول، بل كان الهدف من المؤلفين هو تطبيق نهج نوعي-كمي يشمل فئات مختلفة من (البوليمرات) الفينولية مع مسارات أيضية مختلفة. استخدام تقنيات التجميع لتأسيس ميتابوتيبات مع مستقلبات ميكروبية معوية متعددة هو نهج مفيد، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث في هذا المجال. بشكل خاص بالنسبة للميتابوليتات الميكروبية المعوية غير المحددة مثل ميتابوليتات حمض البنزويك، الكاتيكول أو حمض الفينيل أسيتيك، والتي تعد من بين أكثر الميتابوليتات الميكروبية المعوية (البوليمرية) وفرة، والمنتجات النهائية لمعظم (البوليمرات) الفينولية.

المركبات الفلافونويدية المشتقة من القفزات، بما في ذلك الزانثوهومول، الإيزو زانثوهومول و8-برينيلنارينجين (8-PN)، ليست شائعة في معظم الأطعمة ولكنها موجودة في البيرة والمكملات الغذائية التي تحتوي على القفزات. لقد وُجد أنهم
تمتلك خصائص مضادة للأكسدة، ومضادة للتكاثر، ومضادة للالتهابات، واستروجينية، وتنظيم المناعة. أظهرت الدراسات في المختبر والدراسات على الحيوانات أن الإيزوكسانثوهومول يمكن أن يتحول إلى 8-PN بفعل بكتيريا Eubacterium limosum. في هذا الصدد، تم ملاحظة اختلافات بين الأفراد في التحويل، والتي تُعزى إلى قدرة البكتيريا المعوية على التحول الحيوي. أظهرت دراسة تدخلية شملت 50 امرأة صحية بعد انقطاع الطمث تفاوتًا كبيرًا في الاسترداد البولي لـ 8-PN بين منتجي 8-PN المنخفضين والمتوسطين والعاليين. كانت الطبقية مبنية على النسبة إيزوكساثوهومول ، وكان مقدار 8-PN المفرز في المفرزين بكميات عالية تقريبًا 5 أضعاف ذلك في المفرزين بكميات منخفضة. كما تم الإبلاغ عن علاقة عكسية بين استخدام المضادات الحيوية وإنتاج 8-PN. تدعم هذه النتائج الفكرة القائلة بأن ميكروبيوتا الأمعاء تشارك في إنتاج 8-PN. ومع ذلك، يمكن أن يتم استقلاب 8-PN بشكل أكبر بواسطة الميكروسومات الكبدية، تحديدًا في مجموعة البرينيل وهيكل الفلافانون. الأدلة المتعلقة بتدرج إنتاج المستقلبات للفلوانويدات المسبقة محدودة، مما يؤدي إلى عرض غامض لأنماط الأيض المعوية لـ 8-PN.

سؤال مهم لا يزال مجهولاً هو ما إذا كان هناك نوع ميتابيوتي من “المنتجين الفائقين” للبوليفينول، أو إذا كان نفس الأفراد يشاركون نفس القدرة على إنتاج مستقلبات الأمعاء الميكروبية المختلفة من (البوليفينول). في الآونة الأخيرة، إيغليسياس أغيرre وآخرون. تمت دراسة مجموعات الأنماط الأيضية المعوية (MC) للريسفيراترول، وحمض الإيلاجيك، والديدزين في 127 فردًا. إلى علمنا، هذه هي الدراسة الأولى التي تحقق في مجموعات الأنماط الأيضية المعوية (البوليفينول) لمختلف (البوليفينولات)، والتي ستكون أكثر تطبيقًا في الإعدادات الحياتية الحقيقية حيث يتم استهلاك عدة (بوليفينولات) معًا ضمن نفس الأطعمة وقد تكون بعض أنواع البكتيريا المعوية متورطة في أيض أكثر من فئة واحدة من (البوليفينولات). تم اقتراح ما مجموعه 10 مجموعات أنماط أيضية، وكانت الخمس الأكثر شيوعًا هي: MC1 (منتج الإيكول غير المنتج (ENP) + UMB + منتج LUN (LP)) وMC2 (ENP + UMA + LP) كانت الأكثر وفرة، تليها MC3 (منتج الإيكول (EP) + UMA و MC5 (ENP + UMA + lunu-larin-non-producer (LNP)). تم استكشاف العلاقة بين الميكروبيوم المعوي ومجموعات الميتابوتيب، على سبيل المثال، كانت Gordonibacter و Eggerthella مرتبطة إيجابيًا مع يوروليثين A بينما كانت مرتبطة عكسيًا مع إيزوروليثين A ويوروليثين B، كما يتضح من وفرة هذين الجنسين في MCs التي تشمل UMA (أي MC2 و MC3 و MC5). كانت Akkermansia مرتبطة إيجابيًا مع إيكول، يوروليثين A و LUN، كما أظهر ذلك وفرة أعلى في MC2 و MC3 مع إعطاء الأولوية لـ UMA و LP. على الرغم من أن حجم العينة وعرق المشاركين ومدة التدخل في هذه التجربة كانت محدودة، إلا أن الدراسة تقدم إرشادات مفيدة لمعالجة تعقيد تحليل فئات مختلفة من مستقلبات (البوليفينول) المعوية في البيئات الواقعية. بالنظر إلى أن (البوليفينول) المختلفة تشترك في بعض المسارات الأيضية والمستقلبات الشائعة، يمكن أن تحقق الدراسات المستقبلية في دور بكتيريا الأمعاء في كل من الحالات المحددة و…
تبادل (البوليمر) الفينول الأيض وتأكيد التنبؤ للنماذج حول النتائج الصحية من خلال تجارب عشوائية محكومة مسبقًا.

أظهرت الأدلة المتاحة تفاعلًا ثنائي الاتجاه بين (البوليفينول) الغذائي والميكروبات المعوية البشرية، أي أن (البوليفينول) المستهلك يتم تحويله بواسطة الميكروبات المعوية إلى مركبات أصغر قابلة للامتصاص، وهذه المستقلبات بدورها تعدل من تعداد الميكروبات المعوية وتأثيرات الصحة اللاحقة. وقد لاحظت الأبحاث الحالية أن هناك اختلافات في الميكروبات المعوية وعمليات الأيض الخاصة بـ (البوليفينول) بين الأفراد، مما قد يفسر الفروقات الملحوظة في الاستجابات البيولوجية لاستهلاك (البوليفينول). لدينا أمثلة على أنواع بكتيرية محددة تتوسط التحولات الكيميائية الرئيسية، لكن الكثير من الأدلة لا تزال مرتبطة وهناك اعتماد مفرط على النهج الاختزالي، مع وجود دراسات قليلة تفحص أهمية التجمعات الميكروبية المختلطة أو التعاون بين الأنواع البكتيرية في التحول الحيوي لـ (البوليفينول). لذلك، تم اقتراح أنماط الأيض المرتبطة بـ (البوليفينول) كعلامة حيوية لبيئة الميكروبات المعوية وحالة الصحة الفردية. استنادًا إلى الأدلة العلمية ذات الصلة، يمكن أن يساهم ذلك في تطوير توصيات غذائية مخصصة، خاصة فيما يتعلق باستهلاك الأنظمة الغذائية الغنية بالبوليفينول، وهو جانب حاسم من التغذية الشخصية.

لا يزال البحث حول أنماط الأيض الميكروبية المرتبطة بـ (البوليفينول) في مراحله الأولى. لا تزال هناك العديد من الأسئلة المفتوحة حول أنماط الأيض الأكثر بحثًا، مثل المنتجين وغير المنتجين للإكوال المرتبط بالدازين. توجد نتائج مختلطة للدراسات الرصدية التي تربط إنتاج الإكوال وODMA مع نتائج الصحة، وكذلك للدراسات المصنفة التي تحقق في التباين في الاستجابة مع أنماط الأيض. العوامل الرئيسية التي تدفع انتشار أنماط الأيض بين السكان غير واضحة أيضًا، لكن المؤشرات تشير إلى أن العمر والجنس وحالة المرض يمكن أن تؤثر على أنماط الأيض. ما إذا كانت الحمية الأساسية، وخاصة استهلاك (البوليفينول) المعتاد، عاملًا مهمًا في انتشار أنماط الأيض غير واضح، ومن المحتمل أن يكون نقص الطرق الموثوقة والدقيقة لتقدير تناول (البوليفينول) عاملًا مسببًا في هذا الأمر.

يمكن رؤية أنماط الأيض من وجهة نظر ميكروبية كعلامات لصحة الميكروبيوم. نظرًا لأن الأنشطة الأيضية الميكروبية قابلة للتعديل، فإن تركيزات المستقلبات الميكروبية الرئيسية التي تحدد أنماط الأيض قد تتغير مع التغيرات في الميكروبات مثل التي تحدث بسبب العمر أو النظام الغذائي أو المرض، مع مثال واضح على نمط الأيض الأوروثين الذي يتأثر بالعمر. تصبح أنماط الأيض بعد ذلك علامة أو قراءة لنشاط الميكروبات في وقت معين (العمر) ومكان معين (المساحة الغذائية أو الغذائية على سبيل المثال)، ويمكن استخدامها لتحديد مدى صحة حالة النظام الغذائي:الميكروبيوم المعطاة على مقياس من الصحة إلى عدم التوازن.

وجود أنماط الأيض المحتملة لمركبات (البوليفينول) الأخرى لا يزال غامضًا. في هذا الصدد، يمكن أن يساهم دمج
الميتاجينوميات والميتابولوميات في فهم أفضل لعمليات الأيض الخاصة بـ (البوليفينول) ودور الميكروبات المعوية. يسمح استخدام الميتابولوميات بتحديد الجوانب الوظيفية التي غالبًا ما لا يتم التقاطها من خلال تحليلات تركيب الميكروبات المعوية. تعتبر الدراسات الكبيرة مناسبة لفحص توزيع وعوامل أنماط الأيض وكذلك نطاقات تركيز المستقلبات الفريدة لـ (البوليفينول)، ولكن أيضًا المستقلبات الشائعة للعديد من (البوليفينول). سيساعد تطبيق الذكاء الاصطناعي هنا في تحديد أنماط الأيض الجديدة والأقل وضوحًا التي يتم تعريفها من خلال نطاقات تركيز المستقلبات الشائعة لـ (البوليفينول). يجب أيضًا إجراء تجارب التدخل السريرية لتحديد دور مستقلبات (البوليفينول) في تعديل تأثيرات الصحة. بشكل عام، تستحق العلاقات بين عمليات الأيض الخاصة بـ (البوليفينول) وتركيب الميكروبات المعوية وتأثيرات الصحة اللاحقة مزيدًا من البحث.

كتب J. H. و A. R. M. المسودة الأولى. قام جميع المؤلفين بتحسين ومراجعة المخطوطة والرسوم البيانية والجداول بشكل نقدي. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على المخطوطة النهائية.

لا توجد تعارضات في المصالح للإعلان عنها.

1 M. Leri, M. Scuto, M. L. Ontario, V. Calabrese, E. J. Calabrese, M. Bucciantini and M. Stefani, Healthy Effects of Plant Polyphenols: Molecular Mechanisms, Int. J. Mol. Sci., 2020, 21, 1250.
2 M. I. Khan, J. H. Shin, T. S. Shin, M. Y. Kim, N. J. Cho and J. D. Kim, Anthocyanins from Cornus kousa ethanolic extract attenuate obesity in association with anti-angiogenic activities in 3T3-L1 cells by down-regulating adipogeneses and lipogenesis, PLoS One, 2018, 13, e0208556.
3 D. Esposito, A. Chen, M. H. Grace, S. Komarnytsky and M. A. Lila, Inhibitory Effects of Wild Blueberry Anthocyanins and Other Flavonoids on Biomarkers of Acute and Chronic Inflammation in Vitro, J. Agric. Food Chem., 2014, 62, 7022-7028.
4 M. M. Coman, A. M. Oancea, M. C. Verdenelli, C. Cecchini, G. E. Bahrim, C. Orpianesi, A. Cresci and S. Silvi, Polyphenol content and in vitro evaluation of antioxidant, antimicrobial and prebiotic properties of red fruit extracts, Eur. Food Res. Technol., 2018, 244, 735-745.
5 M. Inglés, J. Gambini, M. G. Miguel, V. Bonet-Costa, K. M. Abdelaziz, M. El Alami, J. Viña and C. Borrás, PTEN Mediates the Antioxidant Effect of Resveratrol at Nutritionally Relevant Concentrations, BioMed Res. Int., 2014, 2014, e580852.

6 M. Yousef, I. A. Vlachogiannis and E. Tsiani, Effects of Resveratrol against Lung Cancer: In Vitro and In Vivo Studies, Nutrients, 2017, 9, 1231.
7 P. Basu and C. Maier, Phytoestrogens and breast cancer: In vitro anticancer activities of isoflavones, lignans, coumestans, stilbenes and their analogs and derivatives, Biomed. Pharmacother., 2018, 107, 1648-1666.
8 M. Á. Ávila-Gálvez, A. González-Sarrías and J. C. Espín, In Vitro Research on Dietary Polyphenols and Health: A Call of Caution and a Guide on How To Proceed, J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 7857-7858.
9 P. Mena and D. Del Rio, Gold Standards for Realistic (Poly)phenol Research, J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 8221-8223.
10 A. Tresserra-Rimbau, E. B. Rimm, A. Medina-Remón, M. A. Martínez-González, R. de la Torre, D. Corella, J. Salas-Salvadó, E. Gómez-Gracia, J. Lapetra, F. Arós, M. Fiol, E. Ros, L. Serra-Majem, X. Pintó, G. T. Saez, J. Basora, J. V. Sorlí, J. A. Martínez, E. Vinyoles, V. RuizGutiérrez, R. Estruch and R. M. Lamuela-Raventós, Inverse association between habitual polyphenol intake and incidence of cardiovascular events in the PREDIMED study, Nutr., Metab. Cardiovasc. Dis., 2014, 24, 639-647.
11 A. A. Fallah, E. Sarmast and T. Jafari, Effect of dietary anthocyanins on biomarkers of glycemic control and glucose metabolism: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials, Food Res. Int., 2020, 137, 109379.
12 M. Bonaccio, G. Pounis, C. Cerletti, M. B. Donati, L. Iacoviello, G. de Gaetano and on behalf of the M.-S. S. Investigators, Mediterranean diet, dietary polyphenols and low grade inflammation: results from the MOLI-SANI study, Br. J. Clin. Pharmacol., 2017, 83, 107113.

13 D. J. Lamport, L. Dye, J. D. Wightman and C. L. Lawton, The effects of flavonoid and other polyphenol consumption on cognitive performance: A systematic research review of human experimental and epidemiological studies, Nutr. Aging, 2012, 1, 5-25.
14 C. Valls-Pedret, R. M. Lamuela-Raventós, A. MedinaRemón, M. Quintana, D. Corella, X. Pintó, M. Á. MartínezGonzález, R. Estruch and E. Ros, Polyphenol-Rich Foods in the Mediterranean Diet are Associated with Better Cognitive Function in Elderly Subjects at High Cardiovascular Risk, J. Alzheimer’s Dis., 2012, 29, 773-782.
15 L. T. Fike, H. Munro, D. Yu, Q. Dai and M. J. Shrubsole, Dietary polyphenols and the risk of colorectal cancer in the prospective Southern Community Cohort Study, Am. J. Clin. Nutr., 2022, 115, 1155-1165.
16 N. M. Pham, V. V. Do and A. H. Lee, Polyphenol-rich foods and risk of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis, Eur. J. Clin. Nutr., 2019, 73, 647-656.
17 F. Potì, D. Santi, G. Spaggiari, F. Zimetti and I. Zanotti, Polyphenol Health Effects on Cardiovascular and Neurodegenerative Disorders: A Review and MetaAnalysis, Int. J. Mol. Sci., 2019, 20, 351.

18 E. R. Gibney, D. Milenkovic, E. Combet, T. Ruskovska, A. Greyling, A. González-Sarrías, B. de Roos, F. TomásBarberán, C. Morand and A. Rodriguez-Mateos, Factors influencing the cardiometabolic response to (poly) phenols and phytosterols: a review of the COST Action POSITIVe activities, Eur. J. Nutr., 2019, 58, 37-47.
19 B. de Roos, A.-M. Aura, M. Bronze, A. Cassidy, M.-T. G. Conesa, E. R. Gibney, A. Greyling, J. Kaput, Z. Kerem, N. Knežević, P. Kroon, R. Landberg, C. Manach, D. Milenkovic, A. Rodriguez-Mateos, F. A. TomásBarberán, T. van de Wiele and C. Morand, Targeting the delivery of dietary plant bioactives to those who would benefit most: from science to practical applications, Eur. J. Nutr., 2019, 58, 65-73.
20 L. Chen, H. Cao and J. Xiao, in Polyphenols: Properties, Recovery, and Applications, ed. C. M. Galanakis, Woodhead Publishing, 2018, pp. 45-67.
21 S. Mithul Aravind, S. Wichienchot, R. Tsao, S. Ramakrishnan and S. Chakkaravarthi, Role of dietary polyphenols on gut microbiota, their metabolites and health benefits, Food Res Int, 2021, 142, 110189.
22 A. González-Sarrías, J. A. Giménez-Bastida, M. Á. NúñezSánchez, M. Larrosa, M. T. García-Conesa, F. A. TomásBarberán and J. C. Espín, Phase-II metabolism limits the antiproliferative activity of urolithins in human colon cancer cells, Eur. J. Nutr., 2014, 53, 853-864.
23 L. Rubio, A. Macia and M.-J. Motilva, Impact of Various Factors on Pharmacokinetics of Bioactive Polyphenols: An Overview, Curr. Drug Metab., 2014, 15, 62-76.
24 T. Rao, Z. Tan, J. Peng, Y. Guo, Y. Chen, H. Zhou and D. Ouyang, The pharmacogenetics of natural products: A pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective, Pharmacol. Res., 2019, 146, 104283.
25 C. L. Frankenfeld, O-Desmethylangolensin: The Importance of Equol’s Lesser Known Cousin to Human Health, Adv. Nutr., 2011, 2, 317-324.
26 F. A. Tomás-Barberán, A. González-Sarrías, R. GarcíaVillalba, M. A. Núñez-Sánchez, M. V. Selma, M. T. GarcíaConesa and J. C. Espín, Urolithins, the rescue of “old” metabolites to understand a “new” concept: Metabotypes as a nexus among phenolic metabolism, microbiota dysbiosis, and host health status, Mol. Nutr. Food Res., 2017, 61, 1500901.
27 F. A. Tomás-Barberán, M. V. Selma and J. C. Espín, Interactions of gut microbiota with dietary polyphenols and consequences to human health, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2016, 19, 471-476.
28 J. C. Espín, A. González-Sarrías and F. A. Tomás-Barberán, The gut microbiota: A key factor in the therapeutic effects of (poly)phenols, Biochem. Pharmacol., 2017, 139, 82-93.
29 A. Braune and M. Blaut, Bacterial species involved in the conversion of dietary flavonoids in the human gut, Gut Microbes, 2016, 7, 216-234.
30 X. Feng, Y. Li, M. Brobbey Oppong and F. Qiu, Insights into the intestinal bacterial metabolism of flavonoids and
the bioactivities of their microbe-derived ring cleavage metabolites, Drug Metab. Rev., 2018, 50, 343-356.
31 X.-L. Wang, K.-T. Kim, J.-H. Lee, H.-G. Hur and S.-I. Kim, C-Ring Cleavage of Isoflavones Daidzein and Genistein by a Newly-Isolated Human Intestinal Bacterium Eubacterium ramulus Julong 601, J. Microbiol. Biotechnol., 2004, 14, 766771.

32 S. Yokoyama, T. Niwa, T. Osawa and T. Suzuki, Characterization of an O-desmethylangolensin-producing bacterium isolated from human feces, Arch. Microbiol., 2010, 192, 15-22.
33 S. Yokoyama and T. Suzuki, Isolation and characterization of a novel equol-producing bacterium from human feces, Biosci., Biotechnol., Biochem., 2008, 72, 2660-2666.
34 J.-S. Jin, T. Nishihata, N. Kakiuchi and M. Hattori, Biotransformation of C-glucosylisoflavone puerarin to estrogenic (3S)-equol in co-culture of two human intestinal bacteria, Biol. Pharm. Bull., 2008, 31, 1621-1625.
35 A. Matthies, M. Blaut and A. Braune, Isolation of a Human Intestinal Bacterium Capable of Daidzein and Genistein Conversion, Appl. Environ. Microbiol., 2009, 75, 1740-1744.
36 Y. Shimada, S. Yasuda, M. Takahashi, T. Hayashi, N. Miyazawa, I. Sato, Y. Abiru, S. Uchiyama and H. Hishigaki, Cloning and Expression of a Novel NADP (H)-Dependent Daidzein Reductase, an Enzyme Involved in the Metabolism of Daidzein, from Equol-Producing Lactococcus Strain 20-92, Appl. Environ. Microbiol., 2010, 76, 5892-5901.
37 J. F. Stevens and C. S. Maier, The chemistry of gut microbial metabolism of polyphenols, Phytochem. Rev., 2016, 15, 425-444.
38 R. García-Villalba, D. Beltrán, M. D. Frutos, M. V. Selma, J. C. Espín and F. A. Tomás-Barberán, Metabolism of different dietary phenolic compounds by the urolithinproducing human-gut bacteria Gordonibacter urolithinfaciens and Ellagibacter isourolithinifaciens, Food Funct., 2020, 11, 7012-7022.
39 M. Avila, M. Hidalgo, C. Sánchez-Moreno, C. Pelaez, T. Requena and S. de Pascual-Teresa, Bioconversion of anthocyanin glycosides by Bifidobacteria and Lactobacillus, Food Res. Int., 2009, 42, 1453-1461.
40 P. Gaya, Á. Peirotén, M. Medina, I. Álvarez and J. M. Landete, Bifidobacterium pseudocatenulatum INIA P815: The first bacterium able to produce urolithins A and B from ellagic acid, J. Funct. Foods, 2018, 45, 9599.

41 R. García-Villalba, D. Beltrán, J. C. Espín, M. V. Selma and F. A. Tomás-Barberán, Time Course Production of Urolithins from Ellagic Acid by Human Gut Microbiota, J. Agric. Food Chem., 2013, 61, 8797-8806.

42 D. Beltrán, M. Romo-Vaquero, J. C. Espín, F. A. TomásBarberán and M. V. Selma, Ellagibacter isourolithinifaciens gen. nov., sp. nov., a new member of the family Eggerthellaceae, isolated from human gut, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2018, 68, 1707-1712.

43 X. Zhang, Y. Fang, G. Yang, X. Hou, Y. Hai, M. Xia, F. He, Y. Zhao and S. Liu, Isolation and characterization of a novel human intestinal Enterococcus faecium FUA027 capable of producing urolithin A from ellagic acid, Front. Nutr., 2022, 9, 1039697.
44 M. V. Selma, F. A. Tomás-Barberán, D. Beltrán, R. GarcíaVillalba and J. C. Espín, Gordonibacter urolithinfaciens sp. nov., a urolithin-producing bacterium isolated from the human gut, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2014, 64, 2346-2352.
45 M. V. Selma, D. Beltrán, R. García-Villalba, J. C. Espín and F. A. Tomás-Barberán, Description of urolithin production capacity from ellagic acid of two human intestinal Gordonibacter species, Food Funct., 2014, 5, 1779-1784.
46 H. Mi, S. Liu, Y. Hai, G. Yang, J. Lu, F. He, Y. Zhao, M. Xia, X. Hou and Y. Fang, Lactococcus garvieae FUA009, a Novel Intestinal Bacterium Capable of Producing the Bioactive Metabolite Urolithin A from Ellagic Acid, Foods, 2022, 11, 2621.

47 Q. Liu, Y. Bian, S. Mu, M. Chen, S. Liu, G. Yang, Y. Huang, X. Hou and Y. Fang, Genomic and phenotypic-based safety assessment and probiotic properties of Streptococcus thermophilus FUA329, a urolithin A-producing bacterium of human milk origin, Genomics, 2023, 115, 110724.
48 Y. Miyake, K. Yamamoto and T. Osawa, Metabolism of Antioxidant in Lemon Fruit (Citrus limon BURM. f.) by Human Intestinal Bacteria, J. Agric. Food Chem., 1997, 45, 3738-3742.
49 A. Amaretti, S. Raimondi, A. Leonardi, A. Quartieri and M. Rossi, Hydrolysis of the Rutinose-Conjugates Flavonoids Rutin and Hesperidin by the Gut Microbiota and Bifidobacteria, Nutrients, 2015, 7, 2788-2800.
50 A. Takagaki and F. Nanjo, Biotransformation of (–)-epigallocatechin and (-)-gallocatechin by intestinal bacteria involved in isoflavone metabolism, Biol. Pharm. Bull., 2015, 38, 325-330.
51 M. Kutschera, W. Engst, M. Blaut and A. Braune, Isolation of catechin-converting human intestinal bacteria, J. Appl. Microbiol., 2011, 111, 165-175.
52 M. Kim, N. Kim and J. Han, Metabolism of Kaempferia parviflora Polymethoxyflavones by Human Intestinal Bacterium Bautia sp. MRG-PMF1, J. Agric. Food Chem., 2014, 62, 12377-12383.
53 A. Braune and M. Blaut, Intestinal Bacterium Eubacterium cellulosolvens Deglycosylates Flavonoid Cand O-Glucosides, Appl. Environ. Microbiol., 2012, 78, 8151-8153.
54 M. R. Schaab, B. M. Barney and W. A. Francisco, Kinetic and spectroscopic studies on the quercetin 2,3-dioxygenase from Bacillus subtilis, Biochemistry, 2006, 45, 10091016.

55 V. D. Bokkenheuser, C. H. Shackleton and J. Winter, Hydrolysis of dietary flavonoid glycosides by strains of intestinal Bacteroides from humans., Biochem. J., 1987, 248, 953-956.

56 I. Marotti, A. Bonetti, B. Biavati, P. Catizone and G. Dinelli, Biotransformation of Common Bean (Phaseolus vulgaris L.) Flavonoid Glycosides by Bifidobacterium Species from Human Intestinal Origin, J. Agric. Food Chem., 2007, 55, 3913-3919.

57 S.-H. Bang, Y.-J. Hyun, J. Shim, S.-W. Hong and D.-H. Kim, Metabolism of rutin and poncirin by human intestinal microbiota and cloning of their metabolizing -rhamnosidase from Bifidobacterium dentium, J. Microbiol. Biotechnol., 2015, 25, 18-25.
58 L. Schoefer, R. Mohan, A. Schwiertz, A. Braune and M. Blaut, Anaerobic Degradation of Flavonoids by Clostridium orbiscindens, Appl. Environ. Microbiol., 2003, 69, 5849-5854.
59 Y. Liu, Y. Liu, Y. Dai, L. Xun and M. Hu, Enteric Disposition and Recycling of Flavonoids and Ginkgo Flavonoids, J. Altern. Complementary Med., 2003, 9, 631640.

60 N. R. Shin, J. S. Moon, S.-Y. Shin, L. Li, Y. B. Lee, T.-J. Kim and N. S. Han, Isolation and characterization of human intestinal Enterococcus avium EFEL009 converting rutin to quercetin, Lett. Appl. Microbiol., 2016, 62, 68-74.
61 H. Schneider, A. Schwiertz, M. D. Collins and M. Blaut, Anaerobic transformation of quercetin-3-glucoside by bacteria from the human intestinal tract, Arch. Microbiol., 1999, 171, 81-91.
62 H. Schneider and M. Blaut, Anaerobic degradation of flavonoids by Eubacterium ramulus, Arch. Microbiol., 2000, 173, 71-75.
63 A. Braune, M. Gütschow, W. Engst and M. Blaut, Degradation of Quercetin and Luteolin by Eubacterium ramulus, Appl. Environ. Microbiol., 2001, 67, 55585567.

64 K. Ulbrich, N. Reichardt, A. Braune, L. W. Kroh, M. Blaut and S. Rohn, The microbial degradation of onion flavonol glucosides and their roasting products by the human gut bacteria Eubacterium ramulus and Flavonifractor plautii, Food Res. Int., 2015, 67, 349-355.
65 J. Beekwilder, D. Marcozzi, S. Vecchi, R. de Vos, P. Janssen, C. Francke, J. van Hylckama Vlieg and R. D. Hall, Characterization of Rhamnosidases from Lactobacillus plantarum and Lactobacillus acidophilus, Appl. Environ. Microbiol., 2009, 75, 3447-3454.
66 T. Maruo, M. Sakamoto, C. Ito, T. Toda and Y. Benno, Adlercreutzia equolifaciens gen. nov., sp. nov., an equolproducing bacterium isolated from human faeces, and emended description of the genus Eggerthella, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2008, 58, 1221-1227.
67 K. Minamida, K. Ota, M. Nishimukai, M. Tanaka, A. Abe, T. Sone, F. Tomita, H. Hara and K. Asano, Asaccharobacter celatus gen. nov., sp. nov., isolated from rat caecum, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2008, 58, 12381240.

68 S. Raimondi, L. Roncaglia, M. De Lucia, A. Amaretti, A. Leonardi, U. M. Pagnoni and M. Rossi, Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by

Bifidobacterium strains, Appl. Microbiol. Biotechnol., 2009, 81, 943-950.
69 D. Tsangalis, J. F. Ashton, A. E. J. Mcgill and N. P. Shah, Enzymic Transformation of Isoflavone Phytoestrogens in Soymilk by -Glucosidase-Producing Bifidobacteria, J. Food Sci., 2002, 67, 3104-3113.

70 S. Raimondi, L. Roncaglia, M. De Lucia, A. Amaretti, A. Leonardi, U. M. Pagnoni and M. Rossi, Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by Bifidobacterium strains, Appl. Microbiol. Biotechnol., 2009, 81, 943-950.
71 H.-G. Hur, R. D. Beger, T. M. Heinze, J. O. Lay, J. P. Freeman, J. Dore and F. Rafii, Isolation of an anaerobic intestinal bacterium capable of cleaving the C-ring of the isoflavonoid daidzein, Arch. Microbiol., 2002, 178, 812.

72 M. Tamura, T. Tsushida and K. Shinohara, Isolation of an isoflavone-metabolizing, Clostridium-like bacterium, strain TM-40, from human faeces, Anaerobe, 2007, 13, 3235.

73 A. Matthies, T. Clavel, M. Gütschow, W. Engst, D. Haller, M. Blaut and A. Braune, Conversion of Daidzein and Genistein by an Anaerobic Bacterium Newly Isolated from the Mouse Intestine, Appl. Environ. Microbiol., 2008, 74, 4847-4852.
74 S. Yokoyama, K. Oshima, I. Nomura, M. Hattori and T. Suzuki, Complete Genomic Sequence of the EquolProducing Bacterium Eggerthella sp. Strain YY7918, Isolated from Adult Human Intestine, J. Bacteriol., 2011, 193, 5570-5571.
75 X.-L. Wang, H.-J. Kim, S.-I. Kang, S.-I. Kim and H.-G. Hur, Production of phytoestrogen S-equol from daidzein in mixed culture of two anaerobic bacteria, Arch. Microbiol., 2007, 187, 155-160.
76 M. Kim, J. Lee and J. Han, Deglycosylation of isoflavone C-glycosides by newly isolated human intestinal bacteria, J. Sci. Food Agric., 2015, 95, 1925-1931.

77 H.-G. Hur, J. O. Lay Jr, R. D. Beger, J. P. Freeman and F. Rafii, Isolation of human intestinal bacteria metabolizing the natural isoflavone glycosides daidzin and genistin, Arch. Microbiol., 2000, 174, 422-428.
78 L. Schoefer, R. Mohan, A. Braune, M. Birringer and M. Blaut, Anaerobic C-ring cleavage of genistein and daidzein by Eubacterium ramulus, FEMS Microbiol. Lett., 2002, 208, 197-202.
79 A. Braune and M. Blaut, Deglycosylation of puerarin and other aromatic C-glucosides by a newly isolated human intestinal bacterium, Environ. Microbiol., 2011, 13, 482494.

80 C. Schröder, A. Matthies, W. Engst, M. Blaut and A. Braune, Identification and Expression of Genes Involved in the Conversion of Daidzein and Genistein by the Equol-Forming Bacterium Slackia isoflavoniconvertens, Appl. Environ. Microbiol., 2013, 79, 3494-3502.
81 H. Tsuji, K. Moriyama, K. Nomoto and H. Akaza, Identification of an Enzyme System for Daidzein-to-Equol

Conversion in Slackia sp. Strain NATTS, Appl. Environ. Microbiol., 2012, 78, 1228-1236.
82 T. Clavel, G. Henderson, W. Engst, J. Doré and M. Blaut, Phylogeny of human intestinal bacteria that activate the dietary lignan secoisolariciresinol diglucoside, FEMS Microbiol. Ecol., 2006, 55, 471-478.
83 Á. Peirotén, P. Gaya, I. Álvarez, D. Bravo and J. M. Landete, Influence of different lignan compounds on enterolignan production by Bifidobacterium and Lactobacillus strains, Int. J. Food Microbiol., 2019, 289, 17-23.
84 E. N. Bess, J. E. Bisanz, F. Yarza, A. Bustion, B. E. Rich, X. Li, S. Kitamura, E. Waligurski, Q. Y. Ang, D. L. Alba, P. Spanogiannopoulos, S. Nayfach, S. K. Koliwad, D. W. Wolan, A. A. Franke and P. J. Turnbaugh, Genetic basis for the cooperative bioactivation of plant lignans by Eggerthella lenta and other human gut bacteria, Nat. Microbiol., 2020, 5(1), 56-66.
85 L. M. Bode, D. Bunzel, M. Huch, G.-S. Cho, D. Ruhland, M. Bunzel, A. Bub, C. M. Franz and S. E. Kulling, In vivo and in vitro metabolism of trans-resveratrol by human gut microbiota, Am. J. Clin. Nutr., 2013, 97, 295-309.
86 I. L. Paraiso, L. S. Plagmann, L. Yang, R. Zielke, A. F. Gombart, C. S. Maier, A. E. Sikora, P. R. Blakemore and J. F. Stevens, Reductive metabolism of xanthohumol and 8-prenylnaringenin by the intestinal bacterium Eubacterium ramulus, Mol. Nutr. Food Res., 2019, 63, e1800923.
87 M. Moorthy, U. Sundralingam and U. D. Palanisamy, Polyphenols as Prebiotics in the Management of High-Fat Diet-Induced Obesity: A Systematic Review of Animal Studies, Foods, 2021, 10, 299.
88 H. C. Lee, A. M. Jenner, C. S. Low and Y. K. Lee, Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota, Res. Microbiol., 2006, 157, 876-884.
89 A. Duda-Chodak, T. Tarko, P. Satora and P. Sroka, Interaction of dietary compounds, especially polyphenols, with the intestinal microbiota: a review, Eur. J. Nutr., 2015, 54, 325-341.
90 M. I. Queipo-Ortuño, M. Boto-Ordóñez, M. Murri, J. M. Gomez-Zumaquero, M. Clemente-Postigo, R. Estruch, F. Cardona Diaz, C. Andrés-Lacueva and F. J. Tinahones, Influence of red wine polyphenols and ethanol on the gut microbiota ecology and biochemical biomarkers, Am. J. Clin. Nutr., 2012, 95, 1323-1334.
91 J.-P. Rauha, S. Remes, M. Heinonen, A. Hopia, M. Kähkönen, T. Kujala, K. Pihlaja, H. Vuorela and P. Vuorela, Antimicrobial effects of Finnish plant extracts containing flavonoids and other phenolic compounds, Int. J. Food Microbiol., 2000, 56, 3-12.
92 M. J. R. Vaquero, M. R. Alberto and M. C. M. de Nadra, Antibacterial effect of phenolic compounds from different wines, Food Control, 2007, 18, 93-101.
93 V. Gowd, N. Karim, M. R. I. Shishir, L. Xie and W. Chen, Dietary polyphenols to combat the metabolic diseases via altering gut microbiota, Trends Food Sci. Technol., 2019, 93, 81-93.

94 X. Zhang, X. Zhu, Y. Sun, B. Hu, Y. Sun, S. Jabbar and X. Zeng, Fermentation in vitro of EGCG, GCG and EGCG3″Me isolated from Oolong tea by human intestinal microbiota, Food Res. Int., 2013, 54, 1589-1595.
95 D. E. Roopchand, R. N. Carmody, P. Kuhn, K. Moskal, P. Rojas-Silva, P. J. Turnbaugh and I. Raskin, Dietary Polyphenols Promote Growth of the Gut Bacterium Akkermansia muciniphila and Attenuate High-Fat DietInduced Metabolic Syndrome, Diabetes, 2015, 64, 28472858.

96 X. Tzounis, A. Rodriguez-Mateos, J. Vulevic, G. R. Gibson, C. Kwik-Uribe and J. P. E. Spencer, Prebiotic evaluation of cocoa-derived flavanols in healthy humans by using a randomized, controlled, double-blind, crossover intervention study, Am. J. Clin. Nutr., 2011, 93, 62-72.
97 C. E. Iglesias-Aguirre, A. Cortés-Martín, M. Á. Ávila-Gálvez, J. A. Giménez-Bastida, M. V. Selma, A. González-Sarrías and J. C. Espín, Main drivers of (poly)phenol effects on human health: metabolite production and/or gut micro-biota-associated metabotypes?, Food Funct., 2021, 12, 10324-10355.
98 S. Bolca, T. Van de Wiele and S. Possemiers, Gut metabotypes govern health effects of dietary polyphenols, Curr. Opin. Biotechnol., 2013, 24, 220-225.
99 J. Boekhorst, N. Venlet, N. Procházková, M. L. Hansen, C. B. Lieberoth, M. I. Bahl, L. Lauritzen, O. Pedersen, T. R. Licht, M. Kleerebezem and H. M. Roager, Stool energy density is positively correlated to intestinal transit time and related to microbial enterotypes, Microbiome, 2022, 10, 223.
100 S. Hazim, P. J. Curtis, M. Y. Schär, L. M. Ostertag, C. D. Kay, A.-M. Minihane and A. Cassidy, Acute benefits of the microbial-derived isoflavone metabolite equol on arterial stiffness in men prospectively recruited according to equol producer phenotype: a double-blind randomized controlled trial, Am. J. Clin. Nutr., 2016, 103, 694-702.
101 K. D. R. Setchell and S. J. Cole, Method of Defining EquolProducer Status and Its Frequency among Vegetarians12, J. Nutr., 2006, 136, 2188-2193.

102 C. Iino, T. Shimoyama, K. Iino, Y. Yokoyama, D. Chinda, H. Sakuraba, S. Fukuda and S. Nakaji, Daidzein Intake Is Associated with Equol Producing Status through an Increase in the Intestinal Bacteria Responsible for Equol Production, Nutrients, 2019, 11, 433.
103 R. Yoshikata, K. Z. Myint, H. Ohta and Y. Ishigaki, Interrelationship between diet, lifestyle habits, gut microflora, and the equol-producer phenotype: baseline findings from a placebo-controlled intervention trial, Menopause, 2019, 26, 273.
104 M. Igase, K. Igase, Y. Tabara, Y. Ohyagi and K. Kohara, Cross-sectional study of equol producer status and cognitive impairment in older adults, Geriatr. Gerontol. Int., 2017, 17, 2103-2108.
105 V. Ahuja, K. Miura, A. Vishnu, A. Fujiyoshi, R. Evans, M. Zaid, N. Miyagawa, T. Hisamatsu, A. Kadota, T. Okamura, H. Ueshima and A. Sekikawa, Significant
inverse association of equol-producer status with coronary artery calcification but not dietary isoflavones in healthy Japanese men, Br. J. Nutr., 2017, 117, 260-266.
106 J. K. Aschoff, K. M. Riedl, J. L. Cooperstone, J. Högel, A. Bosy-Westphal, S. J. Schwartz, R. Carle and R. M. Schweiggert, Urinary excretion of Citrus flavanones and their major catabolites after consumption of fresh oranges and pasteurized orange juice: A randomized cross-over study, Mol. Nutr. Food Res., 2016, 60, 26022610.

107 M. K. Reger, T. W. Zollinger, Z. Liu, J. Jones and J. Zhang, Urinary phytoestrogens and cancer, cardiovascular, and all-cause mortality in the continuous National Health and Nutrition Examination Survey, Eur. J. Nutr., 2016, 55, 1029-1040.
108 C. E. Iglesias-Aguirre, F. Vallejo, D. Beltrán, E. AguilarAguilar, J. Puigcerver, M. Alajarín, J. Berná, M. V. Selma and J. C. Espín, Lunularin Producers versus Non-producers: Novel Human Metabotypes Associated with the Metabolism of Resveratrol by the Gut Microbiota, J. Agric. Food Chem., 2022, 70, 10521-10531.
109 L. Pilšáková, I. Riečanský and F. Jagla, The physiological actions of isoflavone phytoestrogens, Physiol. Res., 2010, 59, 651-664.
110 Z. Liu, W. Li, J. Sun, C. Liu, Q. Zeng, J. Huang, B. Yu and J. Huo, Intake of soy foods and soy isoflavones by rural adult women in China, Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2004, 13, 204-209.
111 S. Oba, C. Nagata, N. Shimizu, H. Shimizu, M. Kametani, N. Takeyama, T. Ohnuma and S. Matsushita, Soy product consumption and the risk of colon cancer: a prospective study in Takayama, Japan, Nutr. Cancer, 2007, 57, 151-157.
112 C. L. Frankenfeld, Dairy consumption is a significant correlate of urinary equol concentration in a representative sample of US adults, Am. J. Clin. Nutr., 2011, 93, 11091116.

113 C. L. Frankenfeld, Cardiometabolic risk and gut microbial phytoestrogen metabolite phenotypes, Mol. Nutr. Food Res., 2017, 61, 1500900.
114 C. L. Frankenfeld, O-Desmethylangolensin: The Importance of Equol’s Lesser Known Cousin to Human Health, Adv. Nutr., 2011, 2, 317-324.
115 C. Atkinson, C. L. Frankenfeld and J. W. Lampe, Gut Bacterial Metabolism of the Soy Isoflavone Daidzein: Exploring the Relevance to Human Health, Exp. Biol. Med., 2005, 230, 155-170.
116 C. L. Frankenfeld, C. Atkinson, W. K. Thomas, A. Gonzalez, T. Jokela, K. Wähälä, S. M. Schwartz, S. S. Li and J. W. Lampe, High concordance of daidzein-metabolizing phenotypes in individuals measured 1 to 3 years apart, Br. J. Nutr., 2005, 94, 873-876.
117 K. B. Song, C. Atkinson, C. L. Frankenfeld, T. Jokela, K. Wähälä, W. K. Thomas and J. W. Lampe, Prevalence of Daidzein-Metabolizing Phenotypes Differs between Caucasian and Korean American Women and Girls, J. Nutr., 2006, 136, 1347-1351.

118 N. Li, X. Wu, W. Zhuang, L. Xia, Y. Chen, R. Zhao, M. Yi, Q. Wan, L. Du and Y. Zhou, Soy and Isoflavone Consumption and Multiple Health Outcomes: Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses of Observational Studies and Randomized Trials in Humans, Mol. Nutr. Food Res., 2020, 64, 1900751.
119 C. Atkinson, K. M. Newton, E. J. A. Bowles, M. Yong and J. W. Lampe, Demographic, anthropometric, and lifestyle factors and dietary intakes in relation to daidzein-metabolizing phenotypes among premenopausal women in the United States, Am. J. Clin. Nutr., 2008, 87, 679-687.
120 S. Yokoyama and T. Suzuki, Isolation and characterization of a novel equol-producing bacterium from human feces, Biosci., Biotechnol., Biochem., 2008, 72, 2660-2666.
121 D. Tsangalis, G. Wilcox, N. P. Shah, A. E. J. McGill and L. Stojanovska, Urinary excretion of equol by postmenopausal women consuming soymilk fermented by probiotic bifidobacteria, Eur. J. Clin. Nutr., 2007, 61, 438-441.
122 Q.-K. Wei, T.-R. Chen and J.-T. Chen, Using of Lactobacillus and Bifidobacterium to product the isoflavone aglycones in fermented soymilk, Int. J. Food Microbiol., 2007, 117, 120-124.
123 T. T. Pham and N. P. Shah, Biotransformation of Isoflavone Glycosides by Bifidobacterium animalis in Soymilk Supplemented with Skim Milk Powder, J. Food Sci., 2007, 72, M316-M324.
124 G. P. Rodriguez-Castaño, M. R. Dorris, X. Liu, B. W. Bolling, A. Acosta-Gonzalez and F. E. Rey, Bacteroides thetaiotaomicron Starch Utilization Promotes Quercetin Degradation and Butyrate Production by Eubacterium ramulus, Front. Microbiol., 2019, 10, 1145.
125 A. Braune, W. Engst, P. W. Elsinghorst, N. Furtmann, J. Bajorath, M. Gütschow and M. Blaut, Chalcone Isomerase from Eubacterium ramulus Catalyzes the Ring Contraction of Flavanonols, J. Bacteriol., 2016, 198, 29652974.

126 W. Zheng, Y. Ma, A. Zhao, T. He, N. Lyu, Z. Pan, G. Mao, Y. Liu, J. Li, P. Wang, J. Wang, B. Zhu and Y. Zhang, Compositional and functional differences in human gut microbiome with respect to equol production and its association with blood lipid level: a cross-sectional study, Gut Pathog., 2019, 11, 20.
127 M. Y. Lacourt-Ventura, B. Vilanova-Cuevas, D. RiveraRodríguez, R. Rosario-Acevedo, C. Miranda, G. Maldonado-Martínez, J. Maysonet, D. Vargas, Y. Ruiz, R. Hunter-Mellado, L. A. Cubano, S. Dharmawardhane, J. W. Lampe, A. Baerga-Ortiz, F. Godoy-Vitorino and M. M. Martínez-Montemayor, Soy and Frequent Dairy Consumption with Subsequent Equol Production Reveals Decreased Gut Health in a Cohort of Healthy Puerto Rican Women, Int. J. Environ. Res. Public Health, 2021, 18, 8254.

128 L. M. Miller, J. W. Lampe, K. M. Newton, G. Gundersen, S. Fuller, S. D. Reed and C. L. Frankenfeld, Being overweight or obese is associated with harboring a gut microbial community not capable of metabolizing the soy
isoflavone daidzein to O-desmethylangolensin in periand post-menopausal women, Maturitas, 2017, 99, 37-42.
129 C. L. Frankenfeld, C. Atkinson, K. Wähälä and J. W. Lampe, Obesity prevalence in relation to gut microbial environments capable of producing equol or O-desmethylangolensin from the isoflavone daidzein, Eur. J. Clin. Nutr., 2014, 68, 526-530.
130 V. Ahuja, K. Miura, A. Vishnu, A. Fujiyoshi, R. Evans, M. Zaid, N. Miyagawa, T. Hisamatsu, A. Kadota, T. Okamura, H. Ueshima and A. Sekikawa, Significant inverse association of equol-producer status with coronary artery calcification but not dietary isoflavones in healthy Japanese men, Br. J. Nutr., 2017, 117, 260-266.
131 X. Zhang, A. Fujiyoshi, V. Ahuja, A. Vishnu, E. BarinasMitchell, A. Kadota, K. Miura, D. Edmundowicz, H. Ueshima and A. Sekikawa, Association of equol producing status with aortic calcification in middle-aged Japanese men: The ERA JUMP study, Int. J. Cardiol., 2022, 352, 158-164.
132 T. Usui, M. Tochiya, Y. Sasaki, K. Muranaka, H. Yamakage, A. Himeno, A. Shimatsu, A. Inaguma, T. Ueno, S. Uchiyama and N. Satoh-Asahara, Effects of natural S-equol supplements on overweight or obesity and metabolic syndrome in the Japanese, based on sex and equol status, Clin. Endocrinol., 2013, 78, 365-372.
133 S. T. Soukup, A. K. Engelbert, B. Watzl, A. Bub and S. E. Kulling, Microbial Metabolism of the Soy Isoflavones Daidzein and Genistein in Postmenopausal Women: Human Intervention Study Reveals New Metabotypes, Nutrients, 2023, 15, 2352.
134 M. Shukla, K. Gupta, Z. Rasheed, K. A. Khan and T. M. Haqqi, Consumption of Hydrolyzable Tannins Rich Pomegranate Extract (POMx) Suppresses Inflammation and Joint Damage In Rheumatoid Arthritis, Nutrition, 2008, 24, 733-743.
135 E. Barrajón-Catalán, S. Fernández-Arroyo, D. Saura, E. Guillén, A. Fernández-Gutiérrez, A. Segura-Carretero and V. Micol, Cistaceae aqueous extracts containing ellagitannins show antioxidant and antimicrobial capacity, and cytotoxic activity against human cancer cells, Food Chem. Toxicol., 2010, 48, 2273-2282.
136 V.-I. Neli, S. Ivo, J. Remi, Q. Stephane and S. G. Angel, Antiviral activities of ellagitannins against bovine herpes-virus-1, suid alphaherpesvirus-1 and caprine herpesvirus1, J. Vet. Med. Anim. Health, 2020, 12, 139-143.
137 A. González-Sarrías, M. Larrosa, F. A. Tomás-Barberán, P. Dolara and J. C. Espín, NF-кB-dependent anti-inflammatory activity of urolithins, gut microbiota ellagic acidderived metabolites, in human colonic fibroblasts, Br. J. Nutr., 2010, 104, 503-512.
138 J. A. Giménez-Bastida, A. González-Sarrías, M. Larrosa, F. Tomás-Barberán, J. C. Espín and M.-T. García-Conesa, Ellagitannin metabolites, urolithin A glucuronide and its aglycone urolithin A, ameliorate TNF- -induced inflammation and associated molecular markers in human
aortic endothelial cells, Mol. Nutr. Food Res., 2012, 56, 784-796.
139 F. A. Tomás-Barberán, R. García-Villalba, A. GonzálezSarrías, M. V. Selma and J. C. Espín, Ellagic Acid Metabolism by Human Gut Microbiota: Consistent Observation of Three Urolithin Phenotypes in Intervention Trials, Independent of Food Source, Age, and Health Status, J. Agric. Food Chem., 2014, 62, 6535-6538.
140 A. Cortés-Martín, R. García-Villalba, A. González-Sarrías, M. Romo-Vaquero, V. Loria-Kohen, A. Ramírez-de-Molina, F. A. Tomás-Barberán, M. V. Selma and J. C. Espín, The gut microbiota urolithin metabotypes revisited: the human metabolism of ellagic acid is mainly determined by aging, Food Funct., 2018, 9, 4100-4106.
141 W. Xian, S. Yang, Y. Deng, Y. Yang, C. Chen, W. Li and R. Yang, Distribution of Urolithins Metabotypes in Healthy Chinese Youth: Difference in Gut Microbiota and Predicted Metabolic Pathways, J. Agric. Food Chem., 2021, 69, 13055-13065.
142 M. V. Selma, M. Romo-Vaquero, R. García-Villalba, A. González-Sarrías, F. A. Tomás-Barberán and J. C. Espín, The human gut microbial ecology associated with overweight and obesity determines ellagic acid metabolism, Food Funct., 2016, 7, 1769-1774.
143 M. Romo-Vaquero, E. Fernández-Villalba, A.-L. GilMartinez, L. Cuenca-Bermejo, J. C. Espín, M. T. Herrero and M. V. Selma, Urolithins: potential biomarkers of gut dysbiosis and disease stage in Parkinson’s patients, Food Funct., 2022, 13, 6306-6316.
144 M. Romo-Vaquero, A. Cortés-Martín, V. Loria-Kohen, A. Ramírez-de-Molina, I. García-Mantrana, M. C. Collado, J. C. Espín and M. V. Selma, Deciphering the Human Gut Microbiome of Urolithin Metabotypes: Association with Enterotypes and Potential Cardiometabolic Health Implications, Mol. Nutr. Food Res., 2019, 63, 1800958.
145 C. E. Iglesias-Aguirre, R. García-Villalba, D. Beltrán, M. D. Frutos-Lisón, J. C. Espín, F. A. Tomás-Barberán and M. V. Selma, Gut Bacteria Involved in Ellagic Acid Metabolism To Yield Human Urolithin Metabotypes Revealed, J. Agric. Food Chem., 2023, 71, 4029-4035.
146 G. Istas, R. P. Feliciano, T. Weber, R. Garcia-Villalba, F. Tomas-Barberan, C. Heiss and A. Rodriguez-Mateos, Plasma urolithin metabolites correlate with improvements in endothelial function after red raspberry consumption: A double-blind randomized controlled trial, Arch. Biochem. Biophys., 2018, 651, 43-51.
147 A. González-Sarrías, R. García-Villalba, M. Romo-Vaquero, C. Alasalvar, A. Örem, P. Zafrilla, F. A. Tomás-Barberán, M. V. Selma and J. C. Espín, Clustering according to urolithin metabotype explains the interindividual variability in the improvement of cardiovascular risk biomarkers in overweight-obese individuals consuming pomegranate: A randomized clinical trial, Mol. Nutr. Food Res., 2017, 61, 1600830.

148 T. Meroño, G. Peron, G. Gargari, R. González-Domínguez, A. Miñarro, E. Vegas-Lozano, N. Hidalgo-Liberona, C. Del

Bo’, S. Bernardi, P. A. Kroon, B. Carrieri, A. Cherubini, P. Riso, S. Guglielmetti and C. Andrés-Lacueva, The relevance of urolithins-based metabotyping for assessing the effects of a polyphenol-rich dietary intervention on intestinal permeability: A post-hoc analysis of the MaPLE trial, Food Res. Int., 2022, 159, 111632.
149 A. Cortés-Martín, M. Romo-Vaquero, I. García-Mantrana, A. Rodríguez-Varela, M. C. Collado, J. C. Espín and M. V. Selma, Urolithin Metabotypes can Anticipate the Different Restoration of the Gut Microbiota and Anthropometric Profiles during the First Year Postpartum, Nutrients, 2019, 11, 2079.
150 A. Cortés-Martín, G. Colmenarejo, M. V. Selma and J. C. Espín, Genetic Polymorphisms, Mediterranean Diet and Microbiota-Associated Urolithin Metabotypes can Predict Obesity in Childhood-Adolescence, Sci. Rep., 2020, 10, 1-13.
151 C. E. Iglesias-Aguirre, A. González-Sarrías, A. CortésMartín, M. Romo-Vaquero, L. Osuna-Galisteo, J. J. Cerón, J. C. Espín and M. V. Selma, In vivo administration of gut bacterial consortia replicates urolithin metabotypes A and B in a non-urolithin-producing rat model, Food Funct., 2023, 14, 2657-2667.
152 D. D’Amico, P. A. Andreux, P. Valdés, A. Singh, C. Rinsch and J. Auwerx, Impact of the Natural Compound Urolithin A on Health, Disease, and Aging, Trends Mol. Med., 2021, 27, 687-699.
153 D. D’Amico, M. Olmer, A. M. Fouassier, P. Valdés, P. A. Andreux, C. Rinsch and M. Lotz, Urolithin A improves mitochondrial health, reduces cartilage degeneration, and alleviates pain in osteoarthritis, Aging Cell, 2022, 21, e13662.
154 S. Liu, D. D’Amico, E. Shankland, S. Bhayana, J. M. Garcia, P. Aebischer, C. Rinsch, A. Singh and D. J. Marcinek, Effect of Urolithin A Supplementation on Muscle Endurance and Mitochondrial Health in Older Adults: A Randomized Clinical Trial, JAMA Netw. Open, 2022, 5, e2144279.
155 R. Zamora-Ros, C. Andres-Lacueva, R. M. LamuelaRaventós, T. Berenguer, P. Jakszyn, C. Martínez, M. J. Sánchez, C. Navarro, M. D. Chirlaque, M.-J. Tormo, J. R. Quirós, P. Amiano, M. Dorronsoro, N. Larrañaga, A. Barricarte, E. Ardanaz and C. A. González, Concentrations of resveratrol and derivatives in foods and estimation of dietary intake in a Spanish population: European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Spain cohort, Br. J. Nutr., 2008, 100, 188-196.
156 P. Yin, L. Yang, Q. Xue, M. Yu, F. Yao, L. Sun and Y. Liu, Identification and inhibitory activities of ellagic acid- and kaempferol-derivatives from Mongolian oak cups against -glucosidase, -amylase and protein glycation linked to type II diabetes and its complications and their influence on HepG2 cells’ viability, Arabian J. Chem., 2018, 11, 12471259.

157 Y. Hou, K. Wang, W. Wan, Y. Cheng, X. Pu and X. Ye, Resveratrol provides neuroprotection by regulating the

JAK2/STAT3/PI3K/AKT/mTOR pathway after stroke in rats, Genes Dis., 2018, 5, 245-255.
158 J. K. Bird, D. Raederstorff, P. Weber and R. E. Steinert, Cardiovascular and Antiobesity Effects of Resveratrol Mediated through the Gut Microbiota, Adv. Nutr., 2017, 8, 839-849.
159 B. N. M. Zordoky, I. M. Robertson and J. R. B. Dyck, Preclinical and clinical evidence for the role of resveratrol in the treatment of cardiovascular diseases, Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis., 2015, 1852, 1155-1177.
160 X. Huang, Y. Dai, J. Cai, N. Zhong, H. Xiao, D. J. McClements and K. Hu, Resveratrol encapsulation in core-shell biopolymer nanoparticles: Impact on antioxidant and anticancer activities, Food Hydrocolloids, 2017, 64, 157-165.
161 M. Samsami-kor, N. E. Daryani, P. R. Asl and A. Hekmatdoost, Anti-Inflammatory Effects of Resveratrol in Patients with Ulcerative Colitis: A Randomized, DoubleBlind, Placebo-controlled Pilot Study, Arch. Med. Res., 2015, 46, 280-285.
162 C. E. Iglesias-Aguirre, F. Vallejo, D. Beltrán, J. Berná, J. Puigcerver, M. Alajarín, M. V. Selma and J. C. Espín, 4Hydroxydibenzyl: a novel metabolite from the human gut microbiota after consuming resveratrol, Food Funct., 2022, 13, 7487-7493.
163 S. V. Luca, I. Macovei, A. Bujor, A. Miron, K. SkalickaWoźniak, A. C. Aprotosoaie and A. Trifan, Bioactivity of dietary polyphenols: The role of metabolites, Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 2020, 60, 626-659.
164 S. Vogl, A. G. Atanasov, M. Binder, M. Bulusu, M. Zehl, N. Fakhrudin, E. H. Heiss, P. Picker, C. Wawrosch, J. Saukel, G. Reznicek, E. Urban, V. Bochkov, V. M. Dirsch and B. Kopp, The Herbal Drug Melampyrum pratense L. (Koch): Isolation and Identification of Its Bioactive Compounds Targeting Mediators of Inflammation, Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2013, 2013, 395316.
165 T. Ito-Nagahata, C. Kurihara, M. Hasebe, A. Ishii, K. Yamashita, M. Iwabuchi, M. Sonoda, K. Fukuhara, R. Sawada, A. Matsuoka and Y. Fujiwara, Stilbene analogs of resveratrol improve insulin resistance through activation of AMPK, Biosci., Biotechnol., Biochem., 2013, 77, 1229-1235.
166 F. Li, Y. Han, X. Wu, X. Cao, Z. Gao, Y. Sun, M. Wang and H. Xiao, Gut Microbiota-Derived Resveratrol Metabolites, Dihydroresveratrol and Lunularin, Significantly Contribute to the Biological Activities of Resveratrol, Front. Nutr., 2022, 9, 912591.
167 I. Günther, G. Rimbach, C. I. Mack, C. H. Weinert, N. Danylec, K. Lüersen, M. Birringer, F. Bracher, S. T. Soukup, S. E. Kulling and K. Pallauf, The Putative Caloric Restriction Mimetic Resveratrol has Moderate Impact on Insulin Sensitivity, Body Composition, and the Metabolome in Mice, Mol. Nutr. Food Res., 2020, 64, 1901116.

168 S. W. Tsang, Y.-F. Guan, J. Wang, Z.-X. Bian and H.-J. Zhang, Inhibition of pancreatic oxidative damage by
stilbene derivative dihydro-resveratrol: implication for treatment of acute pancreatitis, Sci. Rep., 2016, 6, 22859.
169 C. Rodríguez-García, C. Sánchez-Quesada, E. Toledo, M. Delgado-Rodríguez and J. J. Gaforio, Naturally LignanRich Foods: A Dietary Tool for Health Promotion?, Molecules, 2019, 24, 917.
170 R. Kiyama, Biological effects induced by estrogenic activity of lignans, Trends Food Sci. Technol., 2016, 54, 186-196.
171 J. Peterson, J. Dwyer, H. Adlercreutz, A. Scalbert, P. Jacques and M. L. McCullough, Dietary lignans: physiology and potential for cardiovascular disease risk reduction, Nutr. Rev., 2010, 68, 571-603.
172 A. K. Zaineddin, K. Buck, A. Vrieling, J. Heinz, D. FleschJanys, J. Linseisen and J. Chang-Claude, The Association Between Dietary Lignans, Phytoestrogen-Rich Foods, and Fiber Intake and Postmenopausal Breast Cancer Risk: A German Case-Control Study, Nutr. Cancer, 2012, 64, 652-665.
173 F. L. Miles, S. L. Navarro, Y. Schwarz, H. Gu, D. Djukovic, T. W. Randolph, A. Shojaie, M. Kratz, M. A. J. Hullar, P. D. Lampe, M. L. Neuhouser, D. Raftery and J. W. Lampe, Plasma metabolite abundances are associated with urinary enterolactone excretion in healthy participants on controlled diets, Food Funct., 2017, 8, 32093218.

174 J. M. Landete, Plant and mammalian lignans: A review of source, intake, metabolism, intestinal bacteria and health, Food Res. Int., 2012, 46, 410-424.
175 A. Senizza, G. Rocchetti, J. I. Mosele, V. Patrone, M. L. Callegari, L. Morelli and L. Lucini, Lignans and Gut Microbiota: An Interplay Revealing Potential Health Implications, Molecules, 2020, 25, 5709.
176 T. Clavel, J. Doré and M. Blaut, Bioavailability of lignans in human subjects, Nutr. Res. Rev., 2006, 19, 187-196.
177 E. Eeckhaut, K. Struijs, S. Possemiers, J.-P. Vincken, D. D. Keukeleire and W. Verstraete, Metabolism of the Lignan Macromolecule into Enterolignans in the Gastrointestinal Lumen As Determined in the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem, J. Agric. Food Chem., 2008, 56, 4806-4812.
178 Y. Hu, Y. Song, A. A. Franke, F. B. Hu, R. M. van Dam and Q. Sun, A Prospective Investigation of the Association Between Urinary Excretion of Dietary Lignan Metabolites and Weight Change in US Women, Am. J. Epidemiol., 2015, 182, 503-511.
179 C. Xu, Q. Liu, Q. Zhang, A. Gu and Z.-Y. Jiang, Urinary enterolactone is associated with obesity and metabolic alteration in men in the US National Health and Nutrition Examination Survey 2001-10, Br. J. Nutr., 2015, 113, 683690.

180 M. A. J. Hullar, S. M. Lancaster, F. Li, E. Tseng, K. Beer, C. Atkinson, K. Wähälä, W. K. Copeland, T. W. Randolph, K. M. Newton and J. W. Lampe, Enterolignan-Producing Phenotypes Are Associated with Increased Gut Microbial Diversity and Altered Composition in Premenopausal Women in the United States, Cancer Epidemiol., Biomarkers Prev., 2015, 24, 546-554.

181 Y. Li, F. Wang, J. Li, K. L. Ivey, J. E. Wilkinson, D. D. Wang, R. Li, G. Liu, H. A. Eliassen, A. T. Chan, C. B. Clish, C. Huttenhower, F. B. Hu, Q. Sun and E. B. Rimm, Dietary lignans, plasma enterolactone levels, and metabolic risk in men: exploring the role of the gut microbiome, BMC Microbiol., 2022, 22, 82.
182 W. Mullen, M.-A. Archeveque, C. A. Edwards, H. Matsumoto and A. Crozier, Bioavailability and Metabolism of Orange Juice Flavanones in Humans: Impact of a Full-Fat Yogurt, J. Agric. Food Chem., 2008, 56, 11157-11164.
183 I. Najmanová, M. Vopršalová, L. Saso and P. Mladěnka, The pharmacokinetics of flavanones, Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 2020, 60, 3155-3171.
184 M. Tomás-Navarro, F. Vallejo, E. Sentandreu, J. L. Navarro and F. A. Tomás-Barberán, Volunteer Stratification Is More Relevant than Technological Treatment in Orange Juice Flavanone Bioavailability, J. Agric. Food Chem., 2014, 62, 24-27.
185 F. Vallejo, M. Larrosa, E. Escudero, M. P. Zafrilla, B. Cerdá, J. Boza, M. T. García-Conesa, J. C. Espín and F. A. Tomás-Barberán, Concentration and Solubility of Flavanones in Orange Beverages Affect Their Bioavailability in Humans, J. Agric. Food Chem., 2010, 58, 6516-6524.
186 G. Pereira-Caro, G. Borges, J. van der Hooft, M. N. Clifford, D. Del Rio, M. E. Lean, S. A. Roberts, M. B. Kellerhals and A. Crozier, Orange juice (poly) phenols are highly bioavailable in humans, Am. J. Clin. Nutr., 2014, 100, 1378-1384.
187 A. Nishioka, E. de C. Tobaruela, L. N. Fraga, F. A. TomásBarberán, F. M. Lajolo and N. M. A. Hassimotto, Stratification of Volunteers According to Flavanone Metabolite Excretion and Phase II Metabolism Profile after Single Doses of ‘Pera’ Orange and ‘Moro’ Blood Orange Juices, Nutrients, 2021, 13, 473.
188 M. Á. Ávila-Gálvez, J. A. Giménez-Bastida, A. GonzálezSarrías and J. C. Espín, New Insights into the Metabolism of the Flavanones Eriocitrin and Hesperidin: A Comparative Human Pharmacokinetic Study, Antioxidants, 2021, 10, 435.
189 W. Lin, W. Wang, H. Yang, D. Wang and W. Ling, Influence of Intestinal Microbiota on the Catabolism of Flavonoids in Mice, J. Food Sci., 2016, 81, H3026-H3034.
190 A. Vogiatzoglou, A. A. Mulligan, R. N. Luben, M. A. H. Lentjes, C. Heiss, M. Kelm, M. W. Merx, J. P. E. Spencer, H. Schroeter and G. G. C. Kuhnle, Assessment of the dietary intake of total flavan-3-ols, monomeric flavan-3-ols, proanthocyanidins and theaflavins in the European Union, Br. J. Nutr., 2014, 111, 14631473.

191 P. Mena, L. Bresciani, N. Brindani, I. A. Ludwig, G. Pereira-Caro, D. Angelino, R. Llorach, L. Calani, F. Brighenti, M. N. Clifford, C. I. R. Gill, A. Crozier, C. Curti and D. D. Rio, Phenyl- -valerolactones and phenylvaleric acids, the main colonic metabolites of flavan-3-
ols: synthesis, analysis, bioavailability, and bioactivity, Nat. Prod. Rep., 2019, 36, 714-752.
192 A. Takagaki and F. Nanjo, Bioconversion of -Epicatechin, ( + )-Epicatechin, ( – )-Catechin, and (+)-Catechin by (-)-Epigallocatechin-Metabolizing Bacteria, Biol. Pharm. Bull., 2015, 38, 789-794.
193 S. Wiese, T. Esatbeyoglu, P. Winterhalter, H.-P. Kruse, S. Winkler, A. Bub and S. E. Kulling, Comparative biokinetics and metabolism of pure monomeric, dimeric, and polymeric flavan-3-ols: a randomized cross-over study in humans, Mol. Nutr. Food Res., 2015, 59, 610-621.
194 J. van Duynhoven, J. J. J. van der Hooft, F. A. van Dorsten, S. Peters, M. Foltz, V. Gomez-Roldan, J. Vervoort, R. C. H. de Vos and D. M. Jacobs, Rapid and sustained systemic circulation of conjugated gut microbial catabolites after single-dose black tea extract consumption, J. Proteome Res., 2014, 13, 2668-2678.

195 N. Brindani, P. Mena, L. Calani, I. Benzie, S.-W. Choi, F. Brighenti, F. Zanardi, C. Curti and D. Del Rio, Synthetic and analytical strategies for the quantification of phenyl- -valerolactone conjugated metabolites in human urine, Mol. Nutr. Food Res., 2017, 61, 9.
196 P. Mena, I. A. Ludwig, V. B. Tomatis, A. Acharjee, L. Calani, A. Rosi, F. Brighenti, S. Ray, J. L. Griffin, L. J. Bluck and D. Del Rio, Inter-individual variability in the production of flavan-3-ol colonic metabolites: preliminary elucidation of urinary metabotypes, Eur. J. Nutr., 2019, 58, 1529-1543.
197 F. Sánchez-Patán, C. Cueva, M. Monagas, G. E. Walton, G. R. M. Gibson, J. E. Quintanilla-López, R. LebrónAguilar, P. J. Martín-Álvarez, M. V. Moreno-Arribas and B. Bartolomé, In vitro fermentation of a red wine extract by human gut microbiota: changes in microbial groups and formation of phenolic metabolites, J. Agric. Food Chem., 2012, 60, 2136-2147.
198 P. Mena, C. Favari, A. Acharjee, S. Chernbumroong, L. Bresciani, C. Curti, F. Brighenti, C. Heiss, A. RodriguezMateos and D. Del Rio, Metabotypes of flavan-3-ol colonic metabolites after cranberry intake: elucidation and statistical approaches, Eur. J. Nutr., 2022, 61, 1299-1317.
199 A. Cortés-Martín, M. V. Selma, J. C. Espín and R. GarcíaVillalba, The Human Metabolism of Nuts Proanthocyanidins does not Reveal Urinary Metabolites Consistent with Distinctive Gut Microbiota Metabotypes, Mol. Nutr. Food Res., 2019, 63, 1800819.
200 N. Tosi, C. Favari, L. Bresciani, E. Flanagan, M. Hornberger, A. Narbad, D. Del Rio, D. Vauzour and P. Mena, Unravelling phenolic metabotypes in the frame of the COMBAT study, a randomized, controlled trial with cranberry supplementation, Food Res. Int., 2023, 172, 113187.

201 L. Narduzzi, V. Agulló, C. Favari, N. Tosi, C. Mignogna, A. Crozier, D. Del Rio and P. Mena, (Poly)phenolic compounds and gut microbiome: new opportunities for personalized nutrition, Microbiome Res. Rep., 2022, 1, 16.
202 C. Busch, S. Noor, C. Leischner, M. Burkard, U. M. Lauer and S. Venturelli, Anti-proliferative activity of hop-derived
prenylflavonoids against human cancer cell lines, Wien. Med. Wochenschr., 2015, 165, 258-261.
203 E. Sommella, G. Verna, M. Liso, E. Salviati, T. Esposito, D. Carbone, C. Pecoraro, M. Chieppa and P. Campiglia, Hop-derived fraction rich in beta acids and prenylflavonoids regulates the inflammatory response in dendritic cells differently from quercetin: unveiling metabolic changes by mass spectrometry-based metabolomics, Food Funct., 2021, 12, 12800-12811.
204 B. Kontek, D. Jedrejek, W. Oleszek and B. Olas, Antiradical and antioxidant activity in vitro of hopsderived extracts rich in bitter acids and xanthohumol, Ind. Crops Prod., 2021, 161, 113208.
205 M. Rad, M. Hümpel, O. Schaefer, R. C. Schoemaker, W.-D. Schleuning, A. F. Cohen and J. Burggraaf, Pharmacokinetics and systemic endocrine effects of the phyto-oestrogen 8-prenylnaringenin after single oral doses to postmenopausal women, Br. J. Clin. Pharmacol., 2006, 62, 288-296.
206 L. A. Calvo-Castro, M. Burkard, N. Sus, G. Scheubeck, C. Leischner, U. M. Lauer, A. Bosy-Westphal, V. Hund, C. Busch, S. Venturelli and J. Frank, The Oral Bioavailability of 8-Prenylnaringenin from Hops (Humulus Lupulus L.) in Healthy Women and Men is Significantly Higher than that of its Positional Isomer 6-Prenylnaringenin in a Randomized Crossover Trial, Mol. Nutr. Food Res., 2018, 62, 1700838.
207 S. Possemiers, S. Rabot, J. C. Espín, A. Bruneau, C. Philippe, A. González-Sarrías, A. Heyerick, F. A. TomásBarberán, D. De Keukeleire and W. Verstraete, Eubacterium limosum activates isoxanthohumol from hops (Humulus lupulus L.) into the potent phytoestrogen 8 -prenylnaringenin in vitro and in rat intestine, . Nutr., 2008, 138, 1310-1316.
208 J. Guo, D. Nikolic, L. R. Chadwick, G. F. Pauli and R. B. van Breemen, Identification of Human Hepatic Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of 8-Prenylnaringenin and Isoxanthohumol from Hops (humulus Lupulus L.), Drug Metab. Dispos., 2006, 34, 1152-1159.
209 S. Bolca, S. Possemiers, V. Maervoet, I. Huybrechts, A. Heyerick, S. Vervarcke, H. Depypere, D. D. Keukeleire, M. Bracke, S. D. Henauw, W. Verstraete and T. V. de Wiele, Microbial and dietary factors associated with the 8-prenylnaringenin producer phenotype: a dietary intervention trial with fifty healthy post-menopausal Caucasian women, Br. J. Nutr., 2007, 98, 950-959.
210 D. Nikolic, Y. Li, L. R. Chadwick, S. Grubjesic, P. Schwab, P. Metz and R. B. van Breemen, Metabolism of 8-prenylnaringenin, a potent phytoestrogen from hops (Humulus lupulus), by human liver microsomes, Drug Metab. Dispos., 2004, 32, 272-279.
211 C. E. Iglesias-Aguirre, M. V. Selma and J. C. Espín, Unveiling metabotype clustering in resveratrol, daidzein, and ellagic acid metabolism: Prevalence, associated gut microbiomes, and their distinctive microbial networks, Food Res. Int., 2023, 173, 113470.

Cite this: Food Funct., 2024, 15, 2814

Received 9th October 2023,
Accepted 18th February 2024
DOI: 10.1039/d3fo04338j
rsc.li/food-function

Dietary (poly)phenols are plant-derived secondary metabolites that are abundant in many fruits and vegetables, tea, coffee, cocoa, soy products, olive oil, and red wine. Extensive preclinical studies have demonstrated promising biological activities of individual (poly)phenols, including anti-inflammatory, antioxidant, and anti-proliferative. However, the physiological relevance of such studies, in particular the evidence from in vitro studies, has been largely questioned. In recent years, increasing evidence from observational studies and randomized controlled trials (RCT) has demonstrated an inverse association between (poly)phenol consumption and the risk of various non-communicable diseases, such as cardiometabolic and neurodegenerative diseases. However, inconsistent results also exist and a high inter-individual variability in response to (poly)phenols has been reported. In addition to heterogenous study designs and differences in the physical and genetic make-up of individuals, the widely documented high variability in bioavailability and metabolism of (poly)

phenols is likely to play an important role in explaining the observed variability in response.

While a limited amount of the ingested (poly)phenols are absorbed in the small intestine, a large proportion ( ) reach the colon where they are metabolised by gut microorganisms into smaller phenolic compounds for further uptake. These compounds can then undergo phase II metabolism, generating conjugated metabolites that may have very different biological activities from their parent compounds. In this context, genetic differences, such as single nucleotide polymorphisms in transporters and enzymes, may account for some of the individual variability in the absorption and metabolism of (poly)phenols. However, the well-known variability in gut microbiota diversity, composition and functionality between individuals, points to the gut microbiota metabolising capacity as a key factor to explain the individual differences on the biological responses to (poly)phenol consumption. (Poly)phenol metabolising phenotypes, or metabotypes, have been proposed, with isoflavone and ellagitannin related metabotypes being the most widely studied so far.

When investigating the effects of dietary (poly)phenols on human health, it is important to consider the two-way interaction between the gut microbiota and (poly)phenols: (poly) phenols are transformed into metabolites via the enzymatic activity of gut microbes, and these metabolites may in turn modulate the gut microbial community.

In this review, we summarise the current evidence on interindividual differences in circulating (poly)phenol gut microbial metabolites, (poly)phenol-related gut metabotypes, associated gut microbiota and effects on human health.

The gut microbiota transforms (poly)phenols into more bioavailable metabolites of lower molecular weight through several catabolic pathways, including hydrolysis, cleavage, and reduction. To date, only a few gut microbial species have been identified to participate in the metabolism of specific (poly)phenols, while most species involved still remain unknown. Moreover, whilst the traditional approach has been tried to identify individual microbial species involved in particular transformations, it is highly likely that the transformation of complex (poly)phenols derives from the concerted action of multiple species working together and also on local pH . Deeper investigation into the composition of multi-species consortia awaits wider application of high-throughput microbiome co-culture or mixed culture methodologies. In Table 1 we summarise the main species that have been identified to date. Lactobacillus and Bifidobacterium strains have been found to deconjugate flavonoid rhamnoglucosides through rhamnosidase activity, and many species within Bifidobacteriaceae, Bacteroidaceae, Porphyromonadaceae, and Enterococcaceae phyla exert -deglycosylation activity in flavanones, isoflavones and flavan-3-ols. Cleavage of bonds in flavonoids is also a characterised gut microbial activity. For instance, the isoflavone daidzein has two distinct metabolites, a reduction product equol and a ring cleavage product -demethylangolensin. Eubacterium ramulus and Strain SY8519 have been reported to catalyse the C-ring cleavage of isoflavones (Table 1). Flavonifractor plautii also showed similar activity for flavonols. Gut bacteria also catalyse reduction, hydrogenation of double bonds and dehydroxylation reactions of (poly)phenols. In the metabolism of isoflavones, Eggerthella sp. YY7918, Slackia equolifaciens, Slackia isoflavoniconvertens, and Lactococcus garvieae have been reported to show reduction activity, thus generating equol (Table 1). An example of dehydroxylation is the biotransformation of ellagic acid to urolithins. After hydrolysis and reduction of carboxylic acid, dehydroxylation occurs at the -hydroxy group of a semi-hydroquinone, to form urolithin C and A. Gordonibacter urolithinfaciens and Ellagibacter isourolithinifaciens are involved in this process (Table 1). They also metabolise catechol dehydroxylation and reduction. Importantly, the gut microbiota can also influence host metabolism. For example, (poly)phenol phase II metabolites that are excreted via the bile into the small intestine can be converted back to aglycones in the colon by gut microbes with glucuronidase and sulfatase activity, and re-absorbed. Therefore, the gut microbiota is a key factor affecting (poly)phenol bioavailability and metabolism in multiple ways.

While dietary (poly)phenols are bio-transformed into absorbable metabolites by the intestinal microbiota, these metabolites are capable of modulating gut microbial communities. Both in vitro assays and in vivo studies have revealed that (poly)phenols exhibit prebiotic activities through promoting
the growth of beneficial bacteria such as Lactobacillus and Bifidobacterium, and through inhibiting colonies of pathogenic bacteria such as Escherichia coli, Clostridium perfringens and Helicobacter pylori. For example, an RCT conducted with 10 healthy male participants showed that 4 -week consumption of red wine (poly)phenols significantly enhanced the growth of Enterococcus, Prevotella, Bacteroides, Bifidobacterium, Bacteroides uniformis, Eggerthella lenta and Blautia coccoides-Eubacterium rectale groups. Quercetin has been demonstrated to inhibit the growth of E. coli, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus in in vitro assays. It has also been suggested that the altered gut microbial ecology may prevent against metabolic diseases through several physiological actions, including increasing production of short-chain fatty acids (SCFAs), decreasing adipogenesis and lipogenesis, or alleviating systemic inflammation. Zhang et al. reported that oolong tea flavan-3-ols are able to promote the growth of Bifidobacterium and Lactobacillus/Enterococcus groups while inhibiting the growth of Bacteroides-Prevotella, Clostridium histolyticum, and Eubacterium-Clostridium groups in vitro, and further increase the concentration of SCFAs. In mouse models, grape (poly) phenols significantly increased Akkermansia muciniphila abundance and decreased the Firmicutes to Bacteroidetes ratio, paralleled with attenuation of high-fat-diet-induced inflammation. An RCT conducted among 22 healthy volunteers found that cocoa flavan-3-ols promoted the beneficial bifidobacterial and lactobacilli populations, and reduced plasma triacylglycerol and C-reactive protein concentrations. However, the evidence from human intervention studies, especially for (poly)phenol extracts or pure (poly)phenol compounds is limited, and the relationship between gut bacteria species, (poly)phenol gut microbial metabolites and health outcomes is still unclear. Some evidence from in vitro studies suggest direct biological activities of (poly)phenol gut microbial metabolites, however whether they are the major bioactive compounds responsible for the health benefits or whether they act as biomarkers of a healthy intestinal microbial community remains unknown. The answer to this question is likely to explain at least in part the differential individual biological responses to (poly)phenols observed in clinical trials and their interaction with other putative bioactives in whole plant foods, such as dietary fibre. Nevertheless, what has become clear is that (poly)phenol consumption can modulate gut microbiota diversity, composition and function and this may have important implications for human health.

The concept of (poly)phenol metabolising phenotypes or metabotypes was first proposed by Bolca and colleagues as “clusters of gut microbial communities with similar metabolic profiles”. More recently, Espín et al. defined gut (poly)phenol metabotypes as “metabolic phenotypes defined by specific gut microbial metabolites and their associated microbial ecology in terms of composition and functionality”. This is compar-

Open Access Article. Published on 19 February 2024. Downloaded on 5/1/2024 10:27:39 AM.
(cc) EY-Nc This article is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported Licence.
able to the notion of enterotype, a classification of gut microbiome composition profiles which is proposed to support the development of personalised nutrition strategies.

Currently, there is a lack of consensus regarding whether the concept of (poly)phenol metabotypes should be used exclusively to differentiate between producers and non-producers of specific (poly)phenol gut microbial metabolites, or in a broader sense to distinguish individuals with different metabolising capacities, such as low vs. high producers (Fig. 1). One of the main arguments proposed by Iglesias-Aguirre et al. for the definition of metabotypes as an exclusive qualitative (i.e. presence or absence of unique (poly)phenol gut microbial metabolites) but not quantitative criteria is that the production gradient could be affected by external factors, such as food matrix, sample collection time or diet, and that the cut-off to consider an individual from one or another metabotype will be arbitrary and will depend on each cohort considered. While we fully agree with these points, we argue that these issues may also apply to the definition of producers vs. non-producers. For example, differences in sensitivity between analytical devices used to determine metabotypes (typically HPLC-UV or more commonly, LC-MS), could lead to low producers being classified as non-producers in some studies. This can make

comparisons between studies conducted with different instruments and sensitivities difficult. In addition, the cut-off for the definition of non-producers is also arbitrary. For example, for the definition of equol non-producer metabotype, some researchers have used the Setchell method, which is a classification based on a cut-off ( ) which leads to non-producers and very low producers being classified as nonproducers. Other researchers have used different cut-off concentrations, or the limit of detection of their analytical device. The type of food matrix, sample collection time, or background diet could also affect this classification in a similar manner. We argue that the definition of metabotypes does not have to be an absolute criterion but a relative one, and can be used to classify individuals within the same cohort into groups with different (poly)phenol metabolising capacities. The effects of external factors will be minimised, as factors such as food matrix or sample collection time will be homogenous for each defined cohort, therefore unlikely to affect a relative cut-off. For example, tertiles or quintiles of excretion, depending on the sample size of the cohort can be used to classify individuals within the same cohorts into low, medium and high producers, as it has already been done for some (poly)phenols, such as flavanones or lignans. Another point to consider is that for some (poly)phenols, individuals classified as non-producers are either non-existent or are present in very low number (i.e. of the population investigated), which limits the conclusions that can be made and comparisons between groups due to low sample sizes. In some cases therefore, clustering non-producers and low producers in one group may be more accurate than having small groups with not enough power to detect differences in health outcomes or gut microbiome diversity and composition.

The most widely studied metabotypes are the ones related to the gut microbial metabolites of the isoflavone daidzein, equol and ODMA. More recently, ellagitannin and resveratrol related metabotypes have also been described.

Isoflavones are a class of phytoestrogens which are found mainly in soy products. They exist as glycoside conjugates in plants. After ingested by humans, isoflavones are hydrolysed
by gut bacteria into bioactive aglycones, including daidzein, genistein and glycitein. Soy consumption is generally high in Asian countries whereas low in Western population.

Equol and ODMA are gut microbial metabolites of daidzein (Fig. 2), which have been related to health effects. To date, equol- and ODMA-producer metabotypes have been identified. It is also suggested that the capacity of an individual to produce equol is not influenced by the capacity to produce ODMA. Several distinct metabolic steps requiring specific intestinal bacteria species exist for the production of equol and ODMA, leading to the stratification of equol- and ODMAproducer metabotypes. For example, bacteria responsible for the C-ring cleavage is required to transform daidzein to ODMA but not needed for equol production.

There are approximately and of Caucasian population being identified as equol- and ODMAproducers respectively following soy consumption. In Asian populations, the prevalence of ODMA-producers is slightly lower than that in Western population, where the prevalence of equol-producers reaches Due to the stability in the long term, metabotypes are regarded as a biomarker for intestinal ecology and potential disease risks. A number of studies have investigated demographic, anthropometric and dietary factors (i.e. race, ethnicity, age, BMI, etc.) associated with daidzein-related metabotypes to describe the features of equol- and ODMA- producers. However, observed results are often inconsistent and no clear associations can be demonstrated. One of the reasons could be the inconsistent classification of metabotypes and arbitrary cut-offs used in different studies, as previously discussed.

The gut bacteria involved in the biotransformation of equol and ODMA are distinct from each other. Adlercreutzia, Asaccharobacter, Eggerthella, Bifidobacterium and Clostridium are gut bacteria that are associated with the production of equol from daidzein (Table 1). Importantly, the role
of bifidobacterial in the biotransformation of isoflavones in soy milk has been well established. However, less is known about the bacteria population responsible for the production of ODMA, except for Eubacterium ramulus which is capable of C-ring cleavage activity. Eubacterium ramulus also plays a role in the metabolism of other (poly)phenols, such as quercetin, xanthohumol, 8-prenylnaringenin and other flavonoids. This indicates that the bio-conversion of daidzein into ODMA share some metabolic steps with other (poly)phenols, and most individuals are likely to have the ability to produce ODMA. Further studies are warranted to investigate the gut microbiome composition and biological characteristics of equol- and ODMA-producer metabotypes, and their relationship with human health.

A 3-day cross-sectional study conducted among 99 Chinese participants found that equol-producers had higher abundance of Adlercreutzia equolifaciens and Bifidobacterium bifidum compared with non-producers ( vs. vs. , respectively). The prevalence of dyslipidemia was significantly lower in equol-producers ( vs. ). However, there was no significant difference in microbiome richness between equol-producers and non-producers. In contrast, an US study with 80 healthy females observed that equol-producers had lower gut microbiome diversity and beneficial bacteria taxa, such as Bacteroides spp., Faecalibacterium spp., and Butyrivibrium spp. In non-producers, a higher dominance of Akkermansia spp., Prevotella 9, and Megasphera elsdenii was presented. The authors also showed that even among individuals with the same metabotype, the consumption of soy or not would result in different gut microbiota composition. Considering the amount of regular soy intake and distribution of daidzein-related metabotypes are different between Asian and Western population, it is likely that the inconsistent results are attributable to sociodemographic factors and dietary patterns.

Open Access Article. Published on 19 February 2024. Downloaded on 5/1/2024 10:27:39 AM.
This article is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported Licence.

So far, although studies have suggested that equol-and ODMA producers may have lower cardiometabolic risk than non-producers, mixed results also exist and very few studies have investigated ODMA metabotypes. Miller et al. observed an association between ODMA non-producers and obesity in both peri- and post-menopausal women, whereas no significant association was found for equol non-producers. This is in line with the findings by Frankenfeld et al., showing that among 297 adults participants, obesity was associated with being ODMA non-producers (OR: 2.8 [95% CI: 1.2, 6.2]). Cohort studies of Japanese men suggested a lower risk of coronary artery calcification (OR: 0.1 [95% CI: 0.04]) in equol-producers compared to equol nonproducers. On the contrary, Usui et al. reported significant improvements in cardiometabolic risk parameters upon 12 -week equol supplementation only in female equol nonproducers. Interestingly, Hazim et al. reported acute benefits on vascular function in equol-producers after isoflavone consumption, and administration of commerciallymade equol to non-producers did not cause any change in vascular function despite of increased plasma equol concentrations. Although this study only investigated acute effects and did not test the effect of equol in equol-producers, the study provided an insight that the health benefits might be attributed to the individual capacity of producing equol, i.e. the existence of gut microbiome responsible for the biotransformation of daidzein into equol. This would support the idea of the equol metabotype use as a means of defining microbiome health effects or at least in this case, a microbiome profile associated with improved vascular function. Future studies are therefore needed to link the composition and functionality of metabotype-related gut microbiota to health effects, and investigate the metabolic reactions for equol. Clear criteria for stratification of equol-producer, ODMA-producer and non-producer is also required. Furthermore, most daidzein-related studies are conducted in Asian population, and more research in Western countries are warranted.

In addition to the classic daidzein equol and ODMA metabotypes, a recent paper including 60 postmenopausal women investigated novel daidzein and genistein related gut metabotypes. After 12-week daily consumption of a soy isoflavone extract, the authors defined 5 metabotypes according to hierarchical cluster analysis. Cluster 1 and 2 shared similar characteristics in terms of high equol production, while cluster 2 showed higher 4-ethylphenol (4EP) production and lower genistein production than cluster 1; cluster 3 produced the highest proportions of 4EP but no or very small proportions of equol; cluster 4, in which most women were included, had the highest proportions of daidzein and genistein; while cluster 5 exhibited high proportions of dihydrodaidzein and dihydrogenistein. This study is unprecedented since the majority of isoflavone studies only include daid-zein-related metabotypes, and highlights the complexity of (poly)phenol metabolism and the need for more research beyond the “classic” metabotypes.

Ellagitannins are rich in some berries, such as strawberries and raspberries, other fruits such as pomegranate and nuts, such as walnuts. In vitro and in vivo studies have demonstrated anti-inflammatory, antioxidant, antimicrobial, and anti-tumour activities of ellagitannins. Urolithins, which are dibenzopyran-6-one derivatives metabolised from ellagitannins (Fig. 3), have also shown anti-inflammatory properties.

Three urolithin-related metabotypes (UM) have been described for ellagitannin gut metabolism. Urolithin metabotype A (UMA), which is characterised by the production of urolithin A derivatives; urolithin metabotype B (UMB), which produces urolithin B and isourolithin A in addition to urolithin A derivatives; and urolithin metabotype zero (UM0), with no production of urolithin metabolites. The distribution of the three metabotypes was demonstrated in a relatively large Spanish cohort by Cortés-Martín et al. Approximately of the population were UMA, were UMB and were UM0. The authors also suggested that the metabotype frequency was age-dependent, with the percentage of UMA decreasing and UMB increasing with age, while UM0 prevalence remained constant. However, the stability of urolithin metabotype over time in a given individual has yet to be measured in longitudinal studies. A recent study in healthy Chinese youth reported the approximate prevalence of UMA, UMB and UM0. However, the sample size was too small ( ), therefore more studies conducted in Asian countries are required. Studies with large cohorts in different geographic locations are warranted to detect the distribution of metabotypes in different ethnicities and populations, as most of the evidence currently existing comes from Spanish cohorts.

Few small studies suggest that urolithin metabotypes can be potential biomarkers for gut microbiome balance and a healthy intestinal ecology. Tomás-Barberán et al. reported a higher prevalence of UMB among patients with metabolic syndrome or colorectal cancer. Selma et al. also found that UMB prevailed in individuals overweight or with obesity, and UMB metabolites were positively correlated with cardiometabolic disease biomarkers including total cholesterol, LDL, oxidised LDL, VLDL and apolipoprotein B, while urinary urolithin A was positively correlated with HDL and apolipoprotein A-I. However, this study was small ( ), and the correlation between UM and BMI was not confirmed in the larger cohort of 839 individuals conducted by the same research team. Regarding UM0, a study conducted among 52 Parkinson’s disease (PD) patients and 117 healthy participants showed a significant higher proportion of UM0 in PD patients compared with healthy volunteers ( vs. ), and the proportion increased as the disease became more severe. The gut microbiota of UM0 patients displayed an increased proinflammatory Enterobacteriaceae and reduced protective buty-rate-producing bacteria. This provides an insight that as the research about metabotype-associated gut microbiota goes

further, disease risks might be predicted based on the features of distinct metabotypes.

The family Coriobacteriaceae has been found to display a strong correlation with urolithin production. Gordonibacter urolithinfaciens and Gordonibacter pamelaeae, which are members of Coriobacteriaceae family, were identified to metabolise ellagitannins into pentahydroxy urolithin M5 and tetrahydroxy urolithins (D, E, and M6) through lactone-ring opening, decarboxylation, and dehydroxylation reactions. Ellagibacter isourolithinifaciens sp. nov., a member of the family Eggerthellaceae, was isolated from human faeces and found to be capable of producing isourolithin A (Table 1). Romo-Vaquero et al. analysed gut microbiome composition from 249 healthy metabotyped participants. Olsenella, Senegalismassilia, and Slackia were positively correlated with isourolithin A and urolithin B production, while Gordonibacter and Eggerthella were positively correlated with urolithin A. A recent study by Iglesias-Aguirre et al. reported a novel bacterial strain Enterocloster bolteae CEBAS S4A9 that could convert Uro-C to Uro-A anaerobically. Very few studies have reported strains involved in the metabolism of ellagic acid to urolithin A, including Bifidobacterium pseudocatenulatum INIA P815, Lactococcus garvieae FUA009, Enterococcus faecium FUA027 and Streptococcus thermophilus FUA329. Among three metabotypes, UM0 showed the lowest diversity and richness of intestinal bacteria, while UMB had the highest richness at phylum and family level. The higher richness of gut microbiome may explain why UMB produces more types of metabolites than UMA. The authors also observed a positive
correlation between Slackia and cardiometabolic risk factors, such as total cholesterol, LDL, apolipoprotein B and nonHDL. Overall, the gut bacteria species or consortia responsible for the production of urolithin metabolites and their relationship with disease risk need further investigation.

Very little evidence exists from randomised controlled trials on whether the response to ellagitannin consumption differs between urolithin metabotypes. A small RCT in healthy men ( ), which was not stratified into metabotypes, indicated significant increases in flow-mediated dilation (FMD) at 2 h and 24 h post-consumption of 200 g and 400 g raspberries, and these improvements were correlated with plasma ellagic acid and urolithin A metabolites. An RCT with 49 individuals with overweight or obesity indicated that after consumption of ellagitannins for 24 weeks, only UMB participants had a significant improvement in the blood lipid profile, while no effects were found in UMA individuals. However, it is important to point out that UMB individuals had a less favourable blood lipid profile to start with, so this could be a reason why only this group responded to the intervention. Supporting these findings, a 8-week crossover RCT with 51 older adults reported that a (poly)phenol-rich diet significantly reduced intestinal permeability in UMB but not in UMA individuals. Compared with UMA participants, UMB individuals showed a 2-fold higher improvement in zonulin levels, a marker of intestinal permeability, and an increase in HDL-cholesterol. Fatty acid oxidation was also upregulated in UMB participants after the treatment. Cortés-Martín et al. found that changes of gut microbiome and anthropometric metrics of post-partum
mothers differed between UMs. During 1 year after delivery, UMB mothers showed a more robust gut microbial ecology that was resistant to changes, while UMA mothers had altered gut microbiota correlated with decreased waist circumference. The same authors later investigated associations between obesity prevalence and other factors including UM in a cohort of children and adolescents The ordinal logistic model showed that the prevalence of overweight-obesity was related to being a UMB or UM0 young boy, low adherence to Mediterranean diet and high contribution of 24 obesity-related single-nucleotide polymorphisms. The potential to modulate UM is therefore worthy to explore. Recently, Iglesias-Aguirre et al. conducted an in vivo animal study to transfer uro-lithin-producing bacterial consortia with the aim to convert UM0 to UMA and UMB. Urolithin-producing bacterial strains, Gordonibacter and Ellagibacter, successfully colonised the rats’ gut and replicated the ability to produce urolithins. This provides insights into the potential use of probiotics to convert non-producers into producers to benefit from (poly)phenol consumption. In addition to the investigation into bacterial strains, there are also some studies supporting the benefits of urolithin A supplements without gut metabotypes linked. To clearly demonstrate the health benefits of different metabotypes, larger cohort studies with pre-intervention stratification and balanced focus on the three metabotypes should be considered when designing protocols. Preand probiotic use to reproduce health-favouring gut ecology is also a novel area waiting further investigation.

Resveratrol is a type of stilbenes that are mainly present in grapes, berries, peanuts and wines. Many preclinical studies have shown a wide range of biological properties, including antiinflammation, anti-obesity, cardioprotective and neuroprotective
effects. However, it is important to point out that all the studies showing resveratrol health benefits were conducted using amounts that are not achievable within a normal diet, and the use of resveratrol-enriched foods or supplements is needed.

The research of resveratrol gut metabotypes is just at its infancy period. Bode et al. in 2013 discovered 2 novel metabolites of resveratrol besides dihydroresveratrol (DHR): 3,4′-dihy-droxy-trans-stilbene (DHST) and 3,4′-dihydroxybibenzyl (lunularin, LUN) (Fig. 4). Among 9 subjects, only 3 produced LUN. Gut microbiome analysis showed that LUN-producers had higher abundances of Bacteroidetes, Actinobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria, Enterobacteriaceae, and Coriobacteriaceae. Slackia equolifaciens and Adlercreutzia equolifaciens, were identified to be involved in the production of DHR (Table 1). Though only 9 participants were included, this was the first time to identify LUN and DHST.

Recently, Iglesias-Aguirre et al. reported a novel dehydroxylated product of LUN at 3-position, 4-hydroxydibenzyl (4HDB). This metabolite was found in urine samples from 41 participants ( ). The same authors then described the metabolic activities of resveratrol by the human gut microbiome and related metabotypes (i.e. LUN-producers vs. LUN non-producers). The gut microbiota first converts resveratrol into DHR through hydrogenation, then DHR undergoes two metabolic pathways: the major one in which DHR is dehydroxylated at the 5 -position to yield LUN, and LUN then might be transformed into 4 HDB via dihydroxylation at the 3 -position; in the minor pathway, DHR is directly transformed into DHST. The distribution of gut metabotypes was also estimated. Among 159 healthy volunteers, there were of LUN-producers and of LUN non-producers. The distribution varied from geographic locations. Further analysis suggested a significant association between distribution and sex ( ), with more female being LUN non-producers.

This study builds a foundation for future research about resveratrol-related gut metabotypes. Large sample size is necessary for the establishment of metabotypes and description of distributions, and the association with sex needs further validation.

While no studies investigating the link between resveratrol gut metabotypes and health have been conducted, a few preclinical studies have investigated the effects of DHR, LUN and DHST on different outcomes. LUN was found to inhibit E-selectin and IL-8 expression in vitro, and DHST was found to increase glucose uptake and induce AMPK phosphorylation independently of insulin. Li et al. reported that DHR and LUN exerted stronger anti-inflammatory and anti-cancer effects at the concentrations in mouse tissues. However, other studies found that DHR and LUN exhibited lower biological activities than resveratrol in animal models, including caloric restriction mimetics and inhibition of pancreatic oxidative damage. Therefore, it is important to conduct more research, including but not limited to in vitro and in vivo studies, to assess the bioactivity and health-related effects of resveratrol gut metabolites. Besides metabolites, resveratrol gut metabotypes, associated gut microbiota, and consequent health benefits also deserve in-depth studies, which will contribute to the understanding of variations in individual responses to resveratrol intake.

For many of the (poly)phenols investigated so far, a specific non-producer metabotype has not been reported, but a high inter-individual variability in their gut microbial metabolism. In this context, the variations are indicated by a gradient of metabolite production which stratifies individuals into low or high producers. With the limitations previously discussed regarding how such classification can be standardised, such gradients can be a marker of particular microbial consortia,
and stratification may be useful to explain the high variability in response observed after (poly)phenol consumption. In this section we will discuss some examples of relevant (poly) phenols with very specific and unique gut microbial metabolites. Many other abundant classes of (poly)phenols, such as phenolic acids, anthocyanins or flavonols, have common gut microbial metabolites such as catechol, benzoic acids or hippuric acid derivatives which may come from multiple dietary sources and not exclusively from (poly)phenols, and are therefore not specific enough to stratify individuals into different metabotypes easily. However, the circulating levels of those common and abundant metabolites could be used as overall markers of (poly)phenol-rich food consumption and diet quality, and therefore their relationships with health outcomes and gut microbiota diversity, composition, and functionality are of great interest to investigate individual responses and mechanistic aspects.

Lignans are widely studied phenolic compounds that are rich in oilseeds, such as flaxseed, sesame, or sunflower seeds. Whole grains, legumes, fruits, and vegetables also contain low concentrations of lignans. Lignans have a similar structure to -estradiol and are able to bind estrogen receptors, thus activating downstream signalling and exhibiting estrogenic or anti-estrogenic effects. Intervention and epidemiological studies have showed that lignans have a protective effect on cardiovascular diseases, whilst the effects on other chronic diseases, such as breast cancer, have not been unequivocally confirmed. The enterolignans enterodiol (ED) and enterolactone (EL) are the main gut microbial metabolites specific to lignans (Fig. 5). Despite studies suggest that these metabolites are produced by all participants, inter-individual variations in gut microbiome lead to the presence of high vs. low enterolignan excreters. Considering lignans undergo extensive

phase-II metabolism, both the gut bacteria and phase-II enzymes play roles in varied metabolising capacity of lignans among individuals.

Upon consumption, gut microorganism is responsible for the deglycosylation of lignan secoisolariciresinol diglucoside (SDG), leading to the production of secoisolariciresinol (SECO). Enterodiol is generated by the demethylation and dihydroxylation of SECO, and it then might be transformed into enterolactone through dehydrogenation reactions. Therefore, total of four reactions are involved in the bio-transformation of SDG into EL: deglycosylation, demethylation, dehydroxylation, and dehydrogenation. Clavel et al. demonstrated that the genera of Bacteroides and Clostridium were able to catalyse the first reaction, and Eubacterium limosum and Peptostreptococcus productus were involved in the demethylation step (Table 1). Peirotén et al. reported that some Bifidobacterium and Lactobacillus strains were capable of produce ED and EL from SECO but not other lignans (i.e. matairesinol).

The wide inter-individual variability observed in human studies is likely attributed to the biotransformation from ED to EL. When faecal samples from high and low EL producers were used to ferment flaxseed extract, and of EL were produced respectively, whereas ED production was similar between samples.

In a prospective cohort study (NHS II) of 121700 US women, higher urinary lignan metabolites, especially ED (median in the highest quartile, creatinine; median in the lowest quartile, creatinine), was associated with less weight gain (95% CI: 0.01). Another 10-year cohort study found that urinary EL levels (quartiles of urinary EL ( ): Q1: ; Q2: 127-420; Q3: 420-979; Q4: > 979) were inversely associated with obesity (OR CI ) and other cardiometabolic risk markers, including triglycerides, fasting glucose concentrations, and fasting insulin levels in men aged years old. Two studies also suggested a positive association between plasma and urinary EL levels and diversity of gut microbiota. In the Men’s Lifestyle Validation Study (MLVS) including 303 male participants, the relative abundance of Faecalibacterium prausnitzii, Alistipes shahii, Butyrivibrio crossotus, and Methanobrevibacter smithii was significantly associated with higher plasma EL levels (low EL 4.4 nM , high EL ). Among 115 premenopausal US women, EL production was significantly associated with alphadiversity, and higher EL excretion (mean ( creatinine): 1st tertile , 2nd tertile , 3rd tertile ) was associated with gut microbial composition rich in Moryella spp., Acetanaerobacterium spp., Fastidiosipila spp., and Streptobacillus spp. The overall evidence favours enterolignan high producers as a beneficial phenotype. However, results from cohort studies should be taken with caution since many factors (diet, lifestyle, smoking habits, health status, drug use, etc.) could interfere with the results, and most observational studies did not stratify volunteers into low vs. high producers, therefore the associated links with health outcomes
may simply be related to lignan intake rather than the metabolising capacity of the gut microbiota. Therefore, in the absence of stratified randomised controlled trials into low and high EL and ED producers, whether the variability in gut microbial metabolism can explain the variability in response to lignan consumption remains unknown.

Citrus fruits are rich food sources of flavanones, in which hesperidin (hesperetin-7-O-rutinoside) represents a great amount of total flavanones in oranges and orange juices. After consumed by humans, a small fraction of flavanones is absorbed in the small intestine, the rest of hesperidin is cleaved by microorganism in the colon releasing hesperetin, then undergo phase-II metabolism. In this process, gut microbiome, including Bifidobacterium, Clostridium, Bacteroides, Lactobacillus and Eubacterium, plays a role in the deglycosylation of rhamnoglucoside moiety of hesperidin.

A large inter-individual variability has been observed in the metabolism and excretion of flavanones. Tomás-Navarro et al. defined high flavanone excretors as those with flavanone excretion values of the ingested flavanones; medium excretors as those with excretion values between 5 and , and low excretors those with excretion values . Vallejo et al. used instead tertiles to stratify producers. Despite the different classification strategies, both studies reported that high hesperetin excretors produced nearly 5-6 times more urinary flavanones than low hesperetin excretors. The rhamnosidase activity of the gut microbiome is suggested to be one of the factors accounting for the variations. The urinary metabolites detected were mostly phase-II metabolites, such as hesperetin glucuronides and hesperetin sulfates. A cross-over study by Nishioka et al. was unable to find a significant correlation between excretion gradient and gut microbiome composition at the genus and/or species level. Moreover, the solubility of the food matrix also affects hesperidin metabolism. The gut microbiome associated to flavanone metabotypes therefore remains inconclusive. Important to note that flavanones share other common and abundant gut metabolites with other (poly)phenols, including hydroxyphenylacetic, hydroxybenzoic and hydroxyphenylpropionic acids. However, it is challenging to use them as metabotyping tools, due to their low specificity. This issue also exists for other (poly)phenols, such as flavan-3-ols.

Flavan-3-ol monomers (i.e. catechin and epicatechin), oligomers and polymers (also known as condensed tannins or proanthocyanidins) are among the most consumed (poly) phenols. In the human diet, the main sources are tea, pome fruits, berries and cocoa products. Phenyl- -valerolactones (PVL) and phenylvaleric acids (PVA) have been identified as main gut microbial metabolites of flavan-3-ols. The colonic metabolites might be further catabolised by intestinal bacteria into low molecular weight phenolic compounds or conjugated
by phase-II enzymes, then excreted in urine. With respect to the involved gut microbiome, some bacteria capable of carrying out specific actions have been linked to the gut metabolism of flavan-3-ols: Adlercreutzia equolifaciens and Eggerthella lenta are able to stimulate C-ring cleavage of (epi)catechins, and Eggerthella lenta also performes 4′-dehydroxylation of ring fission product. Flavonifractor plautii has been showed to convert phenyl- -valerolactones into 3 -(phenyl)propionic acids. However, information regarding gut microbiome species involved in the biotransformation of flavan-3-ols into PVL and PVA is still limited.

A large inter-individual variability in flavan-3-ol metabolism has been reported in studies using in vitro faecal fermentation and human interventions. Mena et al. described potential gut metabotypes related with flavan-3-ols: one with high production of tri- and di-hydroxyphenyl- -valerolactones and a reduced excretion of 3-(hydroxyphenyl)propionic acid; another is characterised by a low production of phenyl- -valerolactones but high amounts of 3-(hydroxyphenyl)propionic acid. Besides these two metabotypes, Cortés-Martín et al. proposed two additional clusters, one with high excretion of all the PVL and PVA derivatives and the other with low excretion of all of them. Considering that these colonic metabolites are not final products and might be further broken down by bacteria into other common (poly)phenol metabolites, such as phenylpropionic, phenylacetic, and benzoic acids, which are widely abundant in the diet and coming from multiple dietary and non-dietary sources, variations in the amount of metabolite excreted should be taken with caution when defining metabotypes in these studies. More recently, Tosi et al. proposed new additional metabotypes for cranberry (poly)phenols using data from a 12-week RCT among 60 healthy older adults. Metabotype 1 was characterized by a higher excretion of 5-(3′,4′-dihydroxyphenyl)- -valerolactones ( -diHPVLs) and 5-( -hydroxyphenyl)- -valerolactones ( -HPVLs), metabotype 2 had a higher excretion of 3′-hydroxycinnamic acids ( -HCAs), 3- (hydroxyphenyl)propanoic acids (HPPAs) and 3-hydroxybenzoic acids (3-HBAs), while metabotype 3 was characterized by a low excretion of all metabolites. The proposed metabotypes were not specific to flavan-3-ols, instead, the authors aimed to apply a quali-quantitative approach including various classes of (poly)phenols with different metabolic pathways. Using clustering techniques to establish metabotypes with multiple gut microbial metabolites is an useful approach, and more research in this area is needed, in particular for non-specific gut microbial metabolites such benzoic, catechol or phenylacetic acid metabolites, which are some of the most abundant (poly)phenol gut microbial metabolites, and the final products for most (poly)phenols.

Hop-derived prenylflavonoids, including xanthohumol, isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin (8-PN), are not commonly found in most foods but are present in beer and hopcontaining dietary supplements. They have been found to
possess antioxidant, anti-proliferative, anti-inflammatory, estrogenic and immune-regulatory properties. In vitro and animal studies have shown that isoxanthohumol can be converted into 8-PN by the action of Eubacterium limosum. In this regard, inter-individual differenced have been observed for the conversion, which is attributed to the biotransformation capacity of the gut bacteria. An intervention study with 50 healthy post-menopausal women found a considerable variation in the urinary recovery of 8-PN between low, moderate and high 8-PN producers. The stratification was based on the ratio isoxanthohumol , and the amount of 8-PN excreted in high excretors was nearly 5 -fold than that in low excretors. An inverse relationship between antibiotics use and 8-PN production was also reported. These results supports the notion that gut microbiota is involved in the production of 8-PN. However, 8-PN can be further metabolised by liver microsomes, specifically in the prenyl group and the flavanone skeleton. Evidence regarding the metabolite production gradient of prenylflavonoids is limited, leading to the ambiguous demonstration of gut metabotypes for 8-PN.

An important question that remains unknown is whether a (poly)phenol “superproducer” metabotype exist, or if same individuals share the same capacity to produce different (poly) phenol gut microbial metabolites. Very recently, IglesiasAguirre et al. investigated gut metabotype clusters (MC) for resveratrol, ellagic acid and daidzein in 127 individuals. To our knowledge, this is the first study investigating (poly)phenol gut metabotype clusters for different (poly)phenols, which would be more applicable to real life settings since multiple (poly)phenols are consumed together within the same foods and certain gut bacteria species might be involved in the metabolism of more than one (poly)phenol class. A total of 10 metabotype clusters were proposed, being the 5 more prevalent the following: MC1 (equol-non-producer (ENP) + UMB + LUN- producer (LP)) and MC2 (ENP + UMA + LP) were the most abundant, followed by MC3 (equol-producer (EP) + UMA and MC5 (ENP + UMA + lunu-larin-non-producer (LNP)). The association between gut microbiome and metabotype clusters was explored, and for instance, Gordonibacter and Eggerthella were positively associated with urolithin A while inversely associated with isourolithin A and urolithin B , indicated by the higher abundance of these two genera in UMA-including MCs (i.e. MC2, MC3, and MC5). Akkermansia was positively associated with equol, urolithin A and LUN, which was showed by a higher abundance in MC2 and MC3 with UMA and LP prioritized. Although the sample size, participants’ ethnicity and intervention duration of this trial were limited, the study provides useful guidance for addressing the complexity of analyzing different classes of (poly)phenol gut metabolites in real-world settings. Considering that different (poly)phenols share some common metabolic pathways and metabolites, future studies could investigate the role of gut bacteria in both specific and com-
bined (poly)phenol metabolism and further confirm the prediction for the models on health outcomes through pre-stratified randomized controlled trials.

Available evidence demonstrated a two-way interaction between dietary (poly)phenols and human gut microbiota, that is, (poly)phenols consumed are transformed by gut microbiota into smaller absorbable compounds, and these metabolites in turn modulate gut microbial population and subsequent health effects. Current research has noted that variations in gut microbiota and (poly)phenol gut metabolism exist among individuals, which may explain the differences observed in the biological responses to (poly)phenol consumption. We have examples of specific bacterial species mediating key chemical transformations, but much evidence remains correlative and there is an over reliance on the reductionist approach, with few studies examining the relevance of mixed microbial consortia or cooperation between bacterial species in (poly)phenol biotransformation. Therefore, (poly)phenolrelated gut metabotypes have been proposed as a biomarker for intestinal microbial ecology and individual health status. Based on related scientific evidence, this could contribute to the development of tailored dietary recommendations, especially regarding the consumption of polyphenol-rich diets, which is a critical aspect of personalised nutrition.

Research on (poly)phenol-related gut microbial metabotypes is still in its infancy. Many open questions still remain for the most widely investigated metabotypes, the daidzein related equol and ODMA producers and non-producers. Mixed results exist for observational studies linking equol and ODMA production with health outcomes, as well as for stratified studies investigating variability in response with metabotypes. The main factors driving the prevalence of metabotypes among populations are also unclear, but indications suggest age, sex and disease state can impact on metabotypes. Whether the background diet, and in particular habitual (poly)phenol consumption is an important factor in metabotype prevalence is unclear, and the lack of reliable and accurate methods for estimating (poly)phenol intake is likely a confounding factor in this matter.

Metabotypes could be seen from a microbial point of view as markers of microbiome health. Since microbial metabolic activities are modifiable, then the concentrations of the key microbial metabolites which define metabotypes might change with changes in the microbiota e.g. induced by age, diet, or disease, with a clear example on the urolithin metabotype being modulated by age. Metabotypes then become a marker or readout of microbial activity at a particular time (age) and space (nutritional or dietary space for example), and could be used to define how healthy a given diet:microbiome state is along the scale from healthy to dysbiotic.

The existence of potential metabotypes for other (poly) phenols remains ambiguous. In this regard, an integration of
metagenomics and metabolomics could contribute to a better understanding of (poly)phenol metabolism and the role of gut microbiota. Using metabolomics allows determination of functional aspects which is often not captured by gut microbiome composition analyses. Large cohort studies are a suitable means to examine the distribution and determinants of metabotypes and also concentration ranges of (poly)phenol unique marker metabolites, but also common metabolites of multiple (poly)phenols. Application of artificial intelligence here would help identify new, less obvious metabotypes defined by concentration ranges of common (poly)phenol metabolites. Clinical intervention trials should also be carried out to identify the role of (poly)phenol metabolites in the modulation of health effects. Overall, the relationships between (poly)phenol metabolism, gut microbiota composition, and subsequent health effects deserve further research.

J. H. and A. R. M. wrote the first draft. All authors improved and critically revised the manuscript, figures, and tables. All authors read and approved the final manuscript.

There are no conflicts of interest to declare.

1 M. Leri, M. Scuto, M. L. Ontario, V. Calabrese, E. J. Calabrese, M. Bucciantini and M. Stefani, Healthy Effects of Plant Polyphenols: Molecular Mechanisms, Int. J. Mol. Sci., 2020, 21, 1250.
2 M. I. Khan, J. H. Shin, T. S. Shin, M. Y. Kim, N. J. Cho and J. D. Kim, Anthocyanins from Cornus kousa ethanolic extract attenuate obesity in association with anti-angiogenic activities in 3T3-L1 cells by down-regulating adipogeneses and lipogenesis, PLoS One, 2018, 13, e0208556.
3 D. Esposito, A. Chen, M. H. Grace, S. Komarnytsky and M. A. Lila, Inhibitory Effects of Wild Blueberry Anthocyanins and Other Flavonoids on Biomarkers of Acute and Chronic Inflammation in Vitro, J. Agric. Food Chem., 2014, 62, 7022-7028.
4 M. M. Coman, A. M. Oancea, M. C. Verdenelli, C. Cecchini, G. E. Bahrim, C. Orpianesi, A. Cresci and S. Silvi, Polyphenol content and in vitro evaluation of antioxidant, antimicrobial and prebiotic properties of red fruit extracts, Eur. Food Res. Technol., 2018, 244, 735-745.
5 M. Inglés, J. Gambini, M. G. Miguel, V. Bonet-Costa, K. M. Abdelaziz, M. El Alami, J. Viña and C. Borrás, PTEN Mediates the Antioxidant Effect of Resveratrol at Nutritionally Relevant Concentrations, BioMed Res. Int., 2014, 2014, e580852.

6 M. Yousef, I. A. Vlachogiannis and E. Tsiani, Effects of Resveratrol against Lung Cancer: In Vitro and In Vivo Studies, Nutrients, 2017, 9, 1231.
7 P. Basu and C. Maier, Phytoestrogens and breast cancer: In vitro anticancer activities of isoflavones, lignans, coumestans, stilbenes and their analogs and derivatives, Biomed. Pharmacother., 2018, 107, 1648-1666.
8 M. Á. Ávila-Gálvez, A. González-Sarrías and J. C. Espín, In Vitro Research on Dietary Polyphenols and Health: A Call of Caution and a Guide on How To Proceed, J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 7857-7858.
9 P. Mena and D. Del Rio, Gold Standards for Realistic (Poly)phenol Research, J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 8221-8223.
10 A. Tresserra-Rimbau, E. B. Rimm, A. Medina-Remón, M. A. Martínez-González, R. de la Torre, D. Corella, J. Salas-Salvadó, E. Gómez-Gracia, J. Lapetra, F. Arós, M. Fiol, E. Ros, L. Serra-Majem, X. Pintó, G. T. Saez, J. Basora, J. V. Sorlí, J. A. Martínez, E. Vinyoles, V. RuizGutiérrez, R. Estruch and R. M. Lamuela-Raventós, Inverse association between habitual polyphenol intake and incidence of cardiovascular events in the PREDIMED study, Nutr., Metab. Cardiovasc. Dis., 2014, 24, 639-647.
11 A. A. Fallah, E. Sarmast and T. Jafari, Effect of dietary anthocyanins on biomarkers of glycemic control and glucose metabolism: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials, Food Res. Int., 2020, 137, 109379.
12 M. Bonaccio, G. Pounis, C. Cerletti, M. B. Donati, L. Iacoviello, G. de Gaetano and on behalf of the M.-S. S. Investigators, Mediterranean diet, dietary polyphenols and low grade inflammation: results from the MOLI-SANI study, Br. J. Clin. Pharmacol., 2017, 83, 107113.

13 D. J. Lamport, L. Dye, J. D. Wightman and C. L. Lawton, The effects of flavonoid and other polyphenol consumption on cognitive performance: A systematic research review of human experimental and epidemiological studies, Nutr. Aging, 2012, 1, 5-25.
14 C. Valls-Pedret, R. M. Lamuela-Raventós, A. MedinaRemón, M. Quintana, D. Corella, X. Pintó, M. Á. MartínezGonzález, R. Estruch and E. Ros, Polyphenol-Rich Foods in the Mediterranean Diet are Associated with Better Cognitive Function in Elderly Subjects at High Cardiovascular Risk, J. Alzheimer’s Dis., 2012, 29, 773-782.
15 L. T. Fike, H. Munro, D. Yu, Q. Dai and M. J. Shrubsole, Dietary polyphenols and the risk of colorectal cancer in the prospective Southern Community Cohort Study, Am. J. Clin. Nutr., 2022, 115, 1155-1165.
16 N. M. Pham, V. V. Do and A. H. Lee, Polyphenol-rich foods and risk of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis, Eur. J. Clin. Nutr., 2019, 73, 647-656.
17 F. Potì, D. Santi, G. Spaggiari, F. Zimetti and I. Zanotti, Polyphenol Health Effects on Cardiovascular and Neurodegenerative Disorders: A Review and MetaAnalysis, Int. J. Mol. Sci., 2019, 20, 351.

18 E. R. Gibney, D. Milenkovic, E. Combet, T. Ruskovska, A. Greyling, A. González-Sarrías, B. de Roos, F. TomásBarberán, C. Morand and A. Rodriguez-Mateos, Factors influencing the cardiometabolic response to (poly) phenols and phytosterols: a review of the COST Action POSITIVe activities, Eur. J. Nutr., 2019, 58, 37-47.
19 B. de Roos, A.-M. Aura, M. Bronze, A. Cassidy, M.-T. G. Conesa, E. R. Gibney, A. Greyling, J. Kaput, Z. Kerem, N. Knežević, P. Kroon, R. Landberg, C. Manach, D. Milenkovic, A. Rodriguez-Mateos, F. A. TomásBarberán, T. van de Wiele and C. Morand, Targeting the delivery of dietary plant bioactives to those who would benefit most: from science to practical applications, Eur. J. Nutr., 2019, 58, 65-73.
20 L. Chen, H. Cao and J. Xiao, in Polyphenols: Properties, Recovery, and Applications, ed. C. M. Galanakis, Woodhead Publishing, 2018, pp. 45-67.
21 S. Mithul Aravind, S. Wichienchot, R. Tsao, S. Ramakrishnan and S. Chakkaravarthi, Role of dietary polyphenols on gut microbiota, their metabolites and health benefits, Food Res Int, 2021, 142, 110189.
22 A. González-Sarrías, J. A. Giménez-Bastida, M. Á. NúñezSánchez, M. Larrosa, M. T. García-Conesa, F. A. TomásBarberán and J. C. Espín, Phase-II metabolism limits the antiproliferative activity of urolithins in human colon cancer cells, Eur. J. Nutr., 2014, 53, 853-864.
23 L. Rubio, A. Macia and M.-J. Motilva, Impact of Various Factors on Pharmacokinetics of Bioactive Polyphenols: An Overview, Curr. Drug Metab., 2014, 15, 62-76.
24 T. Rao, Z. Tan, J. Peng, Y. Guo, Y. Chen, H. Zhou and D. Ouyang, The pharmacogenetics of natural products: A pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective, Pharmacol. Res., 2019, 146, 104283.
25 C. L. Frankenfeld, O-Desmethylangolensin: The Importance of Equol’s Lesser Known Cousin to Human Health, Adv. Nutr., 2011, 2, 317-324.
26 F. A. Tomás-Barberán, A. González-Sarrías, R. GarcíaVillalba, M. A. Núñez-Sánchez, M. V. Selma, M. T. GarcíaConesa and J. C. Espín, Urolithins, the rescue of “old” metabolites to understand a “new” concept: Metabotypes as a nexus among phenolic metabolism, microbiota dysbiosis, and host health status, Mol. Nutr. Food Res., 2017, 61, 1500901.
27 F. A. Tomás-Barberán, M. V. Selma and J. C. Espín, Interactions of gut microbiota with dietary polyphenols and consequences to human health, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2016, 19, 471-476.
28 J. C. Espín, A. González-Sarrías and F. A. Tomás-Barberán, The gut microbiota: A key factor in the therapeutic effects of (poly)phenols, Biochem. Pharmacol., 2017, 139, 82-93.
29 A. Braune and M. Blaut, Bacterial species involved in the conversion of dietary flavonoids in the human gut, Gut Microbes, 2016, 7, 216-234.
30 X. Feng, Y. Li, M. Brobbey Oppong and F. Qiu, Insights into the intestinal bacterial metabolism of flavonoids and
the bioactivities of their microbe-derived ring cleavage metabolites, Drug Metab. Rev., 2018, 50, 343-356.
31 X.-L. Wang, K.-T. Kim, J.-H. Lee, H.-G. Hur and S.-I. Kim, C-Ring Cleavage of Isoflavones Daidzein and Genistein by a Newly-Isolated Human Intestinal Bacterium Eubacterium ramulus Julong 601, J. Microbiol. Biotechnol., 2004, 14, 766771.

32 S. Yokoyama, T. Niwa, T. Osawa and T. Suzuki, Characterization of an O-desmethylangolensin-producing bacterium isolated from human feces, Arch. Microbiol., 2010, 192, 15-22.
33 S. Yokoyama and T. Suzuki, Isolation and characterization of a novel equol-producing bacterium from human feces, Biosci., Biotechnol., Biochem., 2008, 72, 2660-2666.
34 J.-S. Jin, T. Nishihata, N. Kakiuchi and M. Hattori, Biotransformation of C-glucosylisoflavone puerarin to estrogenic (3S)-equol in co-culture of two human intestinal bacteria, Biol. Pharm. Bull., 2008, 31, 1621-1625.
35 A. Matthies, M. Blaut and A. Braune, Isolation of a Human Intestinal Bacterium Capable of Daidzein and Genistein Conversion, Appl. Environ. Microbiol., 2009, 75, 1740-1744.
36 Y. Shimada, S. Yasuda, M. Takahashi, T. Hayashi, N. Miyazawa, I. Sato, Y. Abiru, S. Uchiyama and H. Hishigaki, Cloning and Expression of a Novel NADP (H)-Dependent Daidzein Reductase, an Enzyme Involved in the Metabolism of Daidzein, from Equol-Producing Lactococcus Strain 20-92, Appl. Environ. Microbiol., 2010, 76, 5892-5901.
37 J. F. Stevens and C. S. Maier, The chemistry of gut microbial metabolism of polyphenols, Phytochem. Rev., 2016, 15, 425-444.
38 R. García-Villalba, D. Beltrán, M. D. Frutos, M. V. Selma, J. C. Espín and F. A. Tomás-Barberán, Metabolism of different dietary phenolic compounds by the urolithinproducing human-gut bacteria Gordonibacter urolithinfaciens and Ellagibacter isourolithinifaciens, Food Funct., 2020, 11, 7012-7022.
39 M. Avila, M. Hidalgo, C. Sánchez-Moreno, C. Pelaez, T. Requena and S. de Pascual-Teresa, Bioconversion of anthocyanin glycosides by Bifidobacteria and Lactobacillus, Food Res. Int., 2009, 42, 1453-1461.
40 P. Gaya, Á. Peirotén, M. Medina, I. Álvarez and J. M. Landete, Bifidobacterium pseudocatenulatum INIA P815: The first bacterium able to produce urolithins A and B from ellagic acid, J. Funct. Foods, 2018, 45, 9599.

41 R. García-Villalba, D. Beltrán, J. C. Espín, M. V. Selma and F. A. Tomás-Barberán, Time Course Production of Urolithins from Ellagic Acid by Human Gut Microbiota, J. Agric. Food Chem., 2013, 61, 8797-8806.

42 D. Beltrán, M. Romo-Vaquero, J. C. Espín, F. A. TomásBarberán and M. V. Selma, Ellagibacter isourolithinifaciens gen. nov., sp. nov., a new member of the family Eggerthellaceae, isolated from human gut, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2018, 68, 1707-1712.

43 X. Zhang, Y. Fang, G. Yang, X. Hou, Y. Hai, M. Xia, F. He, Y. Zhao and S. Liu, Isolation and characterization of a novel human intestinal Enterococcus faecium FUA027 capable of producing urolithin A from ellagic acid, Front. Nutr., 2022, 9, 1039697.
44 M. V. Selma, F. A. Tomás-Barberán, D. Beltrán, R. GarcíaVillalba and J. C. Espín, Gordonibacter urolithinfaciens sp. nov., a urolithin-producing bacterium isolated from the human gut, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2014, 64, 2346-2352.
45 M. V. Selma, D. Beltrán, R. García-Villalba, J. C. Espín and F. A. Tomás-Barberán, Description of urolithin production capacity from ellagic acid of two human intestinal Gordonibacter species, Food Funct., 2014, 5, 1779-1784.
46 H. Mi, S. Liu, Y. Hai, G. Yang, J. Lu, F. He, Y. Zhao, M. Xia, X. Hou and Y. Fang, Lactococcus garvieae FUA009, a Novel Intestinal Bacterium Capable of Producing the Bioactive Metabolite Urolithin A from Ellagic Acid, Foods, 2022, 11, 2621.

47 Q. Liu, Y. Bian, S. Mu, M. Chen, S. Liu, G. Yang, Y. Huang, X. Hou and Y. Fang, Genomic and phenotypic-based safety assessment and probiotic properties of Streptococcus thermophilus FUA329, a urolithin A-producing bacterium of human milk origin, Genomics, 2023, 115, 110724.
48 Y. Miyake, K. Yamamoto and T. Osawa, Metabolism of Antioxidant in Lemon Fruit (Citrus limon BURM. f.) by Human Intestinal Bacteria, J. Agric. Food Chem., 1997, 45, 3738-3742.
49 A. Amaretti, S. Raimondi, A. Leonardi, A. Quartieri and M. Rossi, Hydrolysis of the Rutinose-Conjugates Flavonoids Rutin and Hesperidin by the Gut Microbiota and Bifidobacteria, Nutrients, 2015, 7, 2788-2800.
50 A. Takagaki and F. Nanjo, Biotransformation of (–)-epigallocatechin and (-)-gallocatechin by intestinal bacteria involved in isoflavone metabolism, Biol. Pharm. Bull., 2015, 38, 325-330.
51 M. Kutschera, W. Engst, M. Blaut and A. Braune, Isolation of catechin-converting human intestinal bacteria, J. Appl. Microbiol., 2011, 111, 165-175.
52 M. Kim, N. Kim and J. Han, Metabolism of Kaempferia parviflora Polymethoxyflavones by Human Intestinal Bacterium Bautia sp. MRG-PMF1, J. Agric. Food Chem., 2014, 62, 12377-12383.
53 A. Braune and M. Blaut, Intestinal Bacterium Eubacterium cellulosolvens Deglycosylates Flavonoid Cand O-Glucosides, Appl. Environ. Microbiol., 2012, 78, 8151-8153.
54 M. R. Schaab, B. M. Barney and W. A. Francisco, Kinetic and spectroscopic studies on the quercetin 2,3-dioxygenase from Bacillus subtilis, Biochemistry, 2006, 45, 10091016.

55 V. D. Bokkenheuser, C. H. Shackleton and J. Winter, Hydrolysis of dietary flavonoid glycosides by strains of intestinal Bacteroides from humans., Biochem. J., 1987, 248, 953-956.

56 I. Marotti, A. Bonetti, B. Biavati, P. Catizone and G. Dinelli, Biotransformation of Common Bean (Phaseolus vulgaris L.) Flavonoid Glycosides by Bifidobacterium Species from Human Intestinal Origin, J. Agric. Food Chem., 2007, 55, 3913-3919.

57 S.-H. Bang, Y.-J. Hyun, J. Shim, S.-W. Hong and D.-H. Kim, Metabolism of rutin and poncirin by human intestinal microbiota and cloning of their metabolizing -rhamnosidase from Bifidobacterium dentium, J. Microbiol. Biotechnol., 2015, 25, 18-25.
58 L. Schoefer, R. Mohan, A. Schwiertz, A. Braune and M. Blaut, Anaerobic Degradation of Flavonoids by Clostridium orbiscindens, Appl. Environ. Microbiol., 2003, 69, 5849-5854.
59 Y. Liu, Y. Liu, Y. Dai, L. Xun and M. Hu, Enteric Disposition and Recycling of Flavonoids and Ginkgo Flavonoids, J. Altern. Complementary Med., 2003, 9, 631640.

60 N. R. Shin, J. S. Moon, S.-Y. Shin, L. Li, Y. B. Lee, T.-J. Kim and N. S. Han, Isolation and characterization of human intestinal Enterococcus avium EFEL009 converting rutin to quercetin, Lett. Appl. Microbiol., 2016, 62, 68-74.
61 H. Schneider, A. Schwiertz, M. D. Collins and M. Blaut, Anaerobic transformation of quercetin-3-glucoside by bacteria from the human intestinal tract, Arch. Microbiol., 1999, 171, 81-91.
62 H. Schneider and M. Blaut, Anaerobic degradation of flavonoids by Eubacterium ramulus, Arch. Microbiol., 2000, 173, 71-75.
63 A. Braune, M. Gütschow, W. Engst and M. Blaut, Degradation of Quercetin and Luteolin by Eubacterium ramulus, Appl. Environ. Microbiol., 2001, 67, 55585567.

64 K. Ulbrich, N. Reichardt, A. Braune, L. W. Kroh, M. Blaut and S. Rohn, The microbial degradation of onion flavonol glucosides and their roasting products by the human gut bacteria Eubacterium ramulus and Flavonifractor plautii, Food Res. Int., 2015, 67, 349-355.
65 J. Beekwilder, D. Marcozzi, S. Vecchi, R. de Vos, P. Janssen, C. Francke, J. van Hylckama Vlieg and R. D. Hall, Characterization of Rhamnosidases from Lactobacillus plantarum and Lactobacillus acidophilus, Appl. Environ. Microbiol., 2009, 75, 3447-3454.
66 T. Maruo, M. Sakamoto, C. Ito, T. Toda and Y. Benno, Adlercreutzia equolifaciens gen. nov., sp. nov., an equolproducing bacterium isolated from human faeces, and emended description of the genus Eggerthella, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2008, 58, 1221-1227.
67 K. Minamida, K. Ota, M. Nishimukai, M. Tanaka, A. Abe, T. Sone, F. Tomita, H. Hara and K. Asano, Asaccharobacter celatus gen. nov., sp. nov., isolated from rat caecum, Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2008, 58, 12381240.

68 S. Raimondi, L. Roncaglia, M. De Lucia, A. Amaretti, A. Leonardi, U. M. Pagnoni and M. Rossi, Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by

Bifidobacterium strains, Appl. Microbiol. Biotechnol., 2009, 81, 943-950.
69 D. Tsangalis, J. F. Ashton, A. E. J. Mcgill and N. P. Shah, Enzymic Transformation of Isoflavone Phytoestrogens in Soymilk by -Glucosidase-Producing Bifidobacteria, J. Food Sci., 2002, 67, 3104-3113.

70 S. Raimondi, L. Roncaglia, M. De Lucia, A. Amaretti, A. Leonardi, U. M. Pagnoni and M. Rossi, Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by Bifidobacterium strains, Appl. Microbiol. Biotechnol., 2009, 81, 943-950.
71 H.-G. Hur, R. D. Beger, T. M. Heinze, J. O. Lay, J. P. Freeman, J. Dore and F. Rafii, Isolation of an anaerobic intestinal bacterium capable of cleaving the C-ring of the isoflavonoid daidzein, Arch. Microbiol., 2002, 178, 812.

72 M. Tamura, T. Tsushida and K. Shinohara, Isolation of an isoflavone-metabolizing, Clostridium-like bacterium, strain TM-40, from human faeces, Anaerobe, 2007, 13, 3235.

73 A. Matthies, T. Clavel, M. Gütschow, W. Engst, D. Haller, M. Blaut and A. Braune, Conversion of Daidzein and Genistein by an Anaerobic Bacterium Newly Isolated from the Mouse Intestine, Appl. Environ. Microbiol., 2008, 74, 4847-4852.
74 S. Yokoyama, K. Oshima, I. Nomura, M. Hattori and T. Suzuki, Complete Genomic Sequence of the EquolProducing Bacterium Eggerthella sp. Strain YY7918, Isolated from Adult Human Intestine, J. Bacteriol., 2011, 193, 5570-5571.
75 X.-L. Wang, H.-J. Kim, S.-I. Kang, S.-I. Kim and H.-G. Hur, Production of phytoestrogen S-equol from daidzein in mixed culture of two anaerobic bacteria, Arch. Microbiol., 2007, 187, 155-160.
76 M. Kim, J. Lee and J. Han, Deglycosylation of isoflavone C-glycosides by newly isolated human intestinal bacteria, J. Sci. Food Agric., 2015, 95, 1925-1931.

77 H.-G. Hur, J. O. Lay Jr, R. D. Beger, J. P. Freeman and F. Rafii, Isolation of human intestinal bacteria metabolizing the natural isoflavone glycosides daidzin and genistin, Arch. Microbiol., 2000, 174, 422-428.
78 L. Schoefer, R. Mohan, A. Braune, M. Birringer and M. Blaut, Anaerobic C-ring cleavage of genistein and daidzein by Eubacterium ramulus, FEMS Microbiol. Lett., 2002, 208, 197-202.
79 A. Braune and M. Blaut, Deglycosylation of puerarin and other aromatic C-glucosides by a newly isolated human intestinal bacterium, Environ. Microbiol., 2011, 13, 482494.

80 C. Schröder, A. Matthies, W. Engst, M. Blaut and A. Braune, Identification and Expression of Genes Involved in the Conversion of Daidzein and Genistein by the Equol-Forming Bacterium Slackia isoflavoniconvertens, Appl. Environ. Microbiol., 2013, 79, 3494-3502.
81 H. Tsuji, K. Moriyama, K. Nomoto and H. Akaza, Identification of an Enzyme System for Daidzein-to-Equol

Conversion in Slackia sp. Strain NATTS, Appl. Environ. Microbiol., 2012, 78, 1228-1236.
82 T. Clavel, G. Henderson, W. Engst, J. Doré and M. Blaut, Phylogeny of human intestinal bacteria that activate the dietary lignan secoisolariciresinol diglucoside, FEMS Microbiol. Ecol., 2006, 55, 471-478.
83 Á. Peirotén, P. Gaya, I. Álvarez, D. Bravo and J. M. Landete, Influence of different lignan compounds on enterolignan production by Bifidobacterium and Lactobacillus strains, Int. J. Food Microbiol., 2019, 289, 17-23.
84 E. N. Bess, J. E. Bisanz, F. Yarza, A. Bustion, B. E. Rich, X. Li, S. Kitamura, E. Waligurski, Q. Y. Ang, D. L. Alba, P. Spanogiannopoulos, S. Nayfach, S. K. Koliwad, D. W. Wolan, A. A. Franke and P. J. Turnbaugh, Genetic basis for the cooperative bioactivation of plant lignans by Eggerthella lenta and other human gut bacteria, Nat. Microbiol., 2020, 5(1), 56-66.
85 L. M. Bode, D. Bunzel, M. Huch, G.-S. Cho, D. Ruhland, M. Bunzel, A. Bub, C. M. Franz and S. E. Kulling, In vivo and in vitro metabolism of trans-resveratrol by human gut microbiota, Am. J. Clin. Nutr., 2013, 97, 295-309.
86 I. L. Paraiso, L. S. Plagmann, L. Yang, R. Zielke, A. F. Gombart, C. S. Maier, A. E. Sikora, P. R. Blakemore and J. F. Stevens, Reductive metabolism of xanthohumol and 8-prenylnaringenin by the intestinal bacterium Eubacterium ramulus, Mol. Nutr. Food Res., 2019, 63, e1800923.
87 M. Moorthy, U. Sundralingam and U. D. Palanisamy, Polyphenols as Prebiotics in the Management of High-Fat Diet-Induced Obesity: A Systematic Review of Animal Studies, Foods, 2021, 10, 299.
88 H. C. Lee, A. M. Jenner, C. S. Low and Y. K. Lee, Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota, Res. Microbiol., 2006, 157, 876-884.
89 A. Duda-Chodak, T. Tarko, P. Satora and P. Sroka, Interaction of dietary compounds, especially polyphenols, with the intestinal microbiota: a review, Eur. J. Nutr., 2015, 54, 325-341.
90 M. I. Queipo-Ortuño, M. Boto-Ordóñez, M. Murri, J. M. Gomez-Zumaquero, M. Clemente-Postigo, R. Estruch, F. Cardona Diaz, C. Andrés-Lacueva and F. J. Tinahones, Influence of red wine polyphenols and ethanol on the gut microbiota ecology and biochemical biomarkers, Am. J. Clin. Nutr., 2012, 95, 1323-1334.
91 J.-P. Rauha, S. Remes, M. Heinonen, A. Hopia, M. Kähkönen, T. Kujala, K. Pihlaja, H. Vuorela and P. Vuorela, Antimicrobial effects of Finnish plant extracts containing flavonoids and other phenolic compounds, Int. J. Food Microbiol., 2000, 56, 3-12.
92 M. J. R. Vaquero, M. R. Alberto and M. C. M. de Nadra, Antibacterial effect of phenolic compounds from different wines, Food Control, 2007, 18, 93-101.
93 V. Gowd, N. Karim, M. R. I. Shishir, L. Xie and W. Chen, Dietary polyphenols to combat the metabolic diseases via altering gut microbiota, Trends Food Sci. Technol., 2019, 93, 81-93.