DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-023-02676-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38347231
تاريخ النشر: 2024-02-12
المؤلف: Adrià Dalmau Gasull وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الحواجز الهيكلية الخلوية وغير الخلوية المرتبطة بواجهات الدماغ، مع تسليط الضوء على أدوار مختلف تجمعات المايلويد المشتقة من سلفات الإريثرومايلويد (EMP) خلال تطور الجنين. توضح كيف تتأثر هذه الخلايا المايلويد، بما في ذلك الميكروغليا والماكروفاجات المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي (CAMs)، ببيئاتها الميكروأناتومية، التي تحدد ملفات تعريف العلامات الخاصة بها، ومعدلات دورانها، وقدرات تجديدها. من الجدير بالذكر أنه في ظل الظروف المستقرة، تساهم الخلايا المشتقة من نخاع العظام بشكل ضئيل في بعض تجمعات الماكروفاج، بينما يمكن أن تؤدي الظروف العصبية المرضية إلى تدفقها إلى الجهاز العصبي المركزي، مما يؤثر على نتائج الأمراض.
تؤكد الاستنتاجات على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح العوامل البيئية التي تحكم تطوير، وهجرة، وصيانة CAMs داخل الجهاز العصبي المركزي. بينما بدأت الدراسات الحديثة في توضيح دور CAMs في صحة الجهاز العصبي المركزي والمرض، لا تزال هناك فجوات كبيرة في فهم تفاعلاتها مع الميكروبيئة. يدعو القسم إلى استخدام نماذج حيوانية مستهدفة وتقنيات متقدمة لتوصيف CAMs ووظائفها، خاصة في سياق الأمراض التنكسية العصبية والالتهابية. يعد الاستكشاف الأعمق لمجموعات CAM وأدوارها المحددة في كل من الاستتباب والمرض أمرًا حيويًا، خاصة في الدراسات البشرية، حيث يمكن أن تُفيد هذه المعرفة استراتيجيات علاجية محتملة تتضمن استبدال CAM والميكروغليا.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث أصول وأدوار الماكروفاجات المقيمة في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، وتحديدًا الميكروغليا البارنكيمية والماكروفاجات المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي خارج البارنكيم (CAMs). كلا نوعي الخلايا مشتقان من سلفات كيس المح (yolk sac) الجنيني، والتي تهاجر إلى الجهاز العصبي المركزي النامي قبل إنشاء حاجز الدم-الدماغ (BBB). في الفئران، يحدث زرع الميكروغليا حوالي اليوم 9.5 من الحمل الجنيني، بينما يبدأ في البشر تقريبًا بعد 4.5 أسابيع من الإخصاب. تسلط الورقة الضوء على أن سلفات الميكروغليا تسكن بشكل أساسي بارنكيم CNS، بينما تستعمر سلفات CAM واجهات CNS، مما يؤدي إلى تشكيل تجمعات ماكروفاج متميزة، بما في ذلك الماكروفاجات السحائية (MnMΦ) و ماكروفاجات الضفيرة المشيمية (cpMΦ).
تشير النتائج الحديثة إلى أن الميكروغليا البشرية و CAMs تظهر اختلافات في التعبير الجيني في وقت مبكر يصل إلى 5 أسابيع بعد الإخصاب، مع تعبيرات جينية محددة تميز هذه التجمعات. على سبيل المثال، تعبر الميكروغليا عن جينات مثل Hexb و Tmem119، بينما تظهر CAMs غنىً لـ Mrc1 و Ms4a7. تؤكد الورقة على أهمية تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة (scRNA-seq) في كشف التباين النسخي بين CAMs في واجهات الدماغ المختلفة، مما يكشف عن ملفات تعريف متميزة لـ MnMΦ و الماكروفاجات السحائية (dmMΦ). تختتم المقدمة بالإشارة إلى إمكانية نماذج الفئران المبتكرة لتوضيح الوظائف المحددة لتجمعات CAM في استتباب الجهاز العصبي المركزي والمرض، مع تسليط الضوء على أهميتها كأهداف علاجية في الحالات العصبية الالتهابية والتنكسية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة الضوء على الفهم المتطور لأصول وأدوار الماكروفاجات في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، وتحديدًا الميكروغليا والماكروفاجات المرتبطة بالسائل الدماغي الشوكي (CAMs). في البداية، كان يُعتقد أنها تنشأ من تجمعات مايلويد متميزة، وقد أثبتت الدراسات الحديثة التي تستخدم تقنيات تتبع المصير أن كل من الميكروغليا و CAMs تنشأ من سلفات إريثرومايلويد مبكرة (EMPs) في كيس المح. تشير هذه السلالة المشتركة إلى أن العوامل البيئية المحلية داخل CNS تحدد تمايزها النهائي إلى أنواع ماكروفاج متميزة. يحدث زرع الميكروغليا في الدماغ النامي حوالي اليوم 9.5 من الحمل الجنيني، مما يسهل بواسطة الدورة الدموية، بينما يستمر تمايز CAMs إلى ماكروفاجات محيط الأوعية الدموية (PvMΦ) بعد الولادة، مما يشير إلى فترة حرجة لتطوير الأوعية ونضوج الماكروفاج.
يناقش القسم أيضًا الإشارات الجزيئية والوعائية التي توجه تجنيد وتمايز السلفات المايلويد في CNS. تعتبر عوامل النسخ الرئيسية مثل PU.1 و IRF8 ضرورية لتطوير هذه التجمعات الماكروفاجية، بينما تلعب مستقبلات الكيموكين مثل CCR2 دورًا في تجنيد المايلويد خلال الالتهاب ولكنها ليست ضرورية للزرع الجنيني. تؤثر البيئة الوعائية، بما في ذلك تشكيل حاجز الدم-الدماغ (BBB) والمصفوفة خارج الخلوية، على هجرة وتمايز الماكروفاجات. في ظل الظروف المستقرة، تساهم CAMs في سلامة CNS والمراقبة المناعية، بينما تُعترف أدوارها في الأمراض التنكسية العصبية وأمراض الأوعية الدموية الدماغية بشكل متزايد. تشير الدراسات إلى أن CAMs قد تشارك في مسببات حالات مثل مرض الزهايمر وباركنسون، فضلاً عن الاستجابات الالتهابية المرتبطة بالسكتة الدماغية الإقفارية، مما يبرز إمكانياتها كأهداف علاجية في اضطرابات CNS.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-023-02676-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38347231
Publication Date: 2024-02-12
Author(s): Adrià Dalmau Gasull et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The section provides an overview of the cellular and acellular structural barriers associated with brain interfaces, highlighting the roles of various myeloid populations derived from erythromyeloid precursors (EMP) during embryogenesis. It details how these myeloid cells, including microglia and CNS-associated macrophages (CAMs), are influenced by their microanatomical environments, which dictate their marker profiles, turnover rates, and replenishment capabilities. Notably, under homeostatic conditions, bone marrow-derived cells contribute minimally to certain macrophage populations, while neuropathological conditions can lead to their influx into the CNS, affecting disease outcomes.
The conclusions emphasize the need for further research to elucidate the niche factors that govern the development, migration, and maintenance of CAMs within the CNS. While recent studies have begun to clarify the role of CAMs in CNS health and disease, significant gaps remain in understanding their interactions with the microenvironment. The section advocates for the use of targeted animal models and advanced techniques to characterize CAMs and their functions, particularly in the context of neurodegenerative and inflammatory diseases. A deeper exploration of CAM subsets and their specific roles in both homeostasis and pathology is crucial, especially in human studies, as this knowledge could inform potential therapeutic strategies involving CAM and microglia replacement.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the origins and roles of central nervous system (CNS) resident macrophages, specifically parenchymal microglia and extra-parenchymal CNS-associated macrophages (CAMs). Both cell types derive from embryonic yolk sac progenitors, which migrate to the developing CNS before the establishment of the blood-brain barrier (BBB). In mice, microglial seeding occurs around embryonic day 9.5, while in humans, it begins at approximately 4.5 weeks post-conception. The paper highlights that microglial precursors primarily populate the CNS parenchyma, whereas CAM precursors colonize CNS interfaces, leading to the formation of distinct macrophage populations, including leptomeningeal macrophages (MnMΦ) and choroid plexus macrophages (cpMΦ).
Recent findings indicate that human microglia and CAMs exhibit transcriptional differences as early as 5 weeks post-conception, with specific gene expressions distinguishing these populations. For instance, microglia express genes such as Hexb and Tmem119, while CAMs show enrichment for Mrc1 and Ms4a7. The paper emphasizes the importance of single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) in uncovering the transcriptomic heterogeneity among CAMs at various brain interfaces, revealing distinct profiles for MnMΦ and dural macrophages (dmMΦ). The introduction concludes by noting the potential of innovative mouse models to elucidate the specific functions of CAM populations in CNS homeostasis and disease, highlighting their relevance as therapeutic targets in neuroinflammatory and neurodegenerative conditions.
Discussion
The discussion section of the paper highlights the evolving understanding of the origins and roles of central nervous system (CNS) macrophages, specifically microglia and cerebrospinal fluid-associated macrophages (CAMs). Initially thought to arise from distinct myeloid populations, recent studies utilizing fate-mapping techniques have established that both microglia and CAMs originate from early erythromyeloid progenitors (EMPs) in the yolk sac. This shared lineage suggests that local environmental factors within the CNS dictate their terminal differentiation into distinct macrophage types. The seeding of microglia into the developing brain occurs around embryonic day 9.5, facilitated by blood circulation, while the differentiation of CAMs into perivascular macrophages (PvMΦ) continues postnatally, indicating a critical period for vascular development and macrophage maturation.
The section further discusses the molecular and vascular cues that guide the recruitment and differentiation of myeloid precursors in the CNS. Key transcription factors such as PU.1 and IRF8 are essential for the development of these macrophage populations, while chemokine receptors like CCR2 play a role in myeloid recruitment during inflammation but are not necessary for embryonic seeding. The vascular environment, including the formation of the blood-brain barrier (BBB) and the extracellular matrix, influences the migration and differentiation of macrophages. Under homeostatic conditions, CAMs contribute to CNS integrity and immune surveillance, while their roles in neurodegenerative and cerebrovascular diseases are becoming increasingly recognized. Studies indicate that CAMs may participate in the pathogenesis of conditions like Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, as well as in the inflammatory responses associated with ischemic stroke, highlighting their potential as therapeutic targets in CNS disorders.