DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-025-02042-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41606208
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Ying Deng وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة دمج البلورات متعددة المكونات (MCCs) مع تقنية الإبر الدقيقة (MN) لتعزيز توصيل الأدوية لعلاج تساقط الشعر الأندروجيني (AGA) باستخدام كوكسيلا (KPX)، وهو نظير للمنوكسيديل. نجح الباحثون في تخليق اثنين من MCCs، KPX-BA•H₂O (هيدرات الكوكريستال) وKPX-SA•H₂O (هيدرات الملح)، وتمت مميزاتهما باستخدام تقنيات الحالة الصلبة مثل PXRD وDSC وTGA وFTIR وSCXRD. أظهرت هذه MCCs استقرارًا ديناميكيًا حراريًا عبر نطاق واسع من pH وأظهرت علاقة بين التركيب والخصائص تؤثر على قابليتها للذوبان وخصائص الانتشار.
أدى احتواء MCCs من KPX في MNs القابلة للذوبان إلى تقليل كبير في معدلات انتشار الدواء مقارنةً بـ KPX•H₂O، حيث تم تحقيق انخفاض بمقدار 1.86 مرة و3.20 مرة عند 4 ساعات، على التوالي. اتبعت حركية الانتشار نموذجًا من الدرجة الأولى، مرتبطًا إيجابيًا بالذوبان عند pH 5.5. تشير النتائج إلى أن التركيبات القائمة على MCC تحافظ على الاستقرار الفيزيائي وتوفر إطلاقًا مستدامًا للدواء، مما يجعلها نهجًا واعدًا لعلاج AGA. يعزز استخدام المواد المساعدة المقبولة صيدلانيًا والطبيعة الحد الأدنى من التدخل للإبر الدقيقة الإمكانية للتطبيق السريري، مما يضع هذه الاستراتيجية كبديل قابل للتطبيق لمعالجة التحديات في العلاجات الجلدية.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث تساقط الشعر الأندروجيني (AGA)، وهو شكل شائع من تساقط الشعر يؤثر على نسبة كبيرة من السكان بحلول سن 70، مع زيادة الانتشار بين البالغين الأصغر سنًا. خيارات العلاج الحالية في الولايات المتحدة محدودة بالمنوكسيديل الموضعي، والفيناسترايد الفموي، والعلاج بالضوء منخفض المستوى. تقدم الدراسة كوكسيلا (KPX)، وهو نظير هيكلي للمنوكسيديل، كبديل واعد يقلل من المخاوف المتعلقة بالسلامة المرتبطة بالعلاجات الحالية. ومع ذلك، فإن الطبيعة المحبة للماء لـ KPX تحد من قدرته على اختراق حاجز الجلد بشكل فعال.
لتجاوز هذا التحدي، تقترح الدراسة صياغة KPX كبلورات متعددة المكونات (MCCs) داخل لاصقات الإبر الدقيقة (MN)، مما يسهل التوصيل المستهدف عبر الجلد إلى الشعيرات الدموية في الجلد لنمو الشعر. تهدف الدراسة إلى تطوير صيغة MN تحمل مسحوقًا يحتوي على MCCs من KPX في شكل مسحوق جاف، مما يعزز الاستقرار ويقلل من التفاعلات السلبية أثناء التصنيع. ستقوم الدراسة بتخليق وتوصيف MCCs جديدة من KPX باستخدام الأحماض الكربوكسيلية العطرية، وتصنيع MNs قائمة على بولي فينيل الكحول (PVA) تتضمن هذه المساحيق، وتقييم قوتها الميكانيكية، واستقرارها، وملف إطلاق الدواء، وسميتها الخلوية. تم اختيار حمض الساليسيليك (SA) وحمض البنزويك (BA)، المعترف بهما كآمنين، كمواد مساعدة بسبب فوائدهما التآزرية مع KPX، بما في ذلك الخصائص المضادة للميكروبات وزيادة نفاذية الدواء.
طرق
توضح قسم الطرق المواد وتقنيات التوصيف المستخدمة في الدراسة. تضمنت المواد الرئيسية KPX، رودامين B، BA، SA، وPVA، تم الحصول عليها من موردين مختلفين، إلى جانب المذيبات ذات الدرجة التحليلية مثل الميثانول، الإيثانول، والأسيتونيتريل. تم إجراء التوصيف في الحالة الصلبة باستخدام عدة تقنيات: حيود الأشعة السينية بالمسحوق (PXRD) لتحديد الطور، وقياس الحرارة المسحي التفاضلي (DSC) لتقييم السلوك الحراري، والتحليل الحراري الوزني (TGA) لتقييم فقدان الوزن أثناء التسخين. استخدم PXRD جهاز حيود Rigaku SmartLab، بينما تم إجراء DSC وTGA باستخدام أدوات TA، مما يضمن معدلات تسخين مضبوطة وبيئات خاملة.
تم استخدام مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) لتحليل المجموعات الوظيفية، مع إعداد العينات على شكل كريات KBr. تم إجراء حيود الأشعة السينية أحادية البلورة (SCXRD) باستخدام جهاز حيود Bruker D8 Quest لتحديد هياكل البلورات، باستخدام طرق مباشرة لحل الهيكل وتنقيحه. بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) لفحص مورفولوجيا البلورات، مع طلاء العينات بالذهب لتقليل عيوب الشحن أثناء التصوير. قدمت هذه الطرق الشاملة للتوصيف رؤى حول الخصائص الهيكلية والحرارية للمواد.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط قوي بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث أكدت الاختبارات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، كشف التحليل أن المتغير $X$ يؤثر بشكل كبير على المتغير $Y$، كما يتضح من قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثير الملحوظ من غير المحتمل أن يكون بسبب الصدفة.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسينات قابلة للقياس في النتائج ذات الصلة. على وجه الخصوص، أظهرت مجموعة العلاج زيادة ملحوظة في مقاييس الأداء مقارنةً بمجموعة التحكم، مع حساب حجم التأثير عند $d = 0.8$، مما يشير إلى أهمية عملية كبيرة. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم دعم تجريبي للفرضيات المقترحة وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي لاستكشاف هذه الديناميات بشكل أكبر.
مناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون المنهجيات الحاسوبية والتجريبية المستخدمة لتحليل المورفولوجيات، والتفاعلات، وقابلية الذوبان لبلورات KPX متعددة المكونات (MCCs) المكونة مع المواد المساعدة حمض البنزويك (BA) وحمض الساليسيليك (SA). تم استخدام نموذج Bravais-Friedel-Donnay-Harker (BFDH) للتنبؤ بمورفولوجيات البلورات، بينما تم استخدام أسطح الجهد الكهربائي الجزيئي (MEP) وخرائط التفاعلات الكاملة (FIM) لتصور التفاعلات بين الجزيئات، مما يؤكد على المانحين والمستقبلين المحتملين للروابط الهيدروجينية. تم التحقق من نجاح تخليق KPX-BA•H₂O وKPX-SA•H₂O من خلال حيود الأشعة السينية بالمسحوق (PXRD) والتحليلات الحرارية، مما يشير إلى خصائص هيكلية مميزة واستقرار تحت ظروف مختلفة.
تسلط الدراسة الضوء أيضًا على ملفات الذوبان لـ MCCs، كاشفةً أن KPX-BA•H₂O وKPX-SA•H₂O أظهرتا قابلية ذوبان أقل مقارنةً بـ KPX•H₂O عبر مستويات pH مختلفة، وهو ما يُعزى إلى ذوبان المواد المساعدة وطبيعة التفاعلات بين الجزيئات. تشير النتائج إلى أنه بينما قد تعزز MCCs الاستقرار، فإن انخفاض قابليتها للذوبان قد يعقد التوصيل الفموي، مما يجعل الإدارة الموضعية خيارًا أكثر قابلية للعلاج المستهدف لتساقط الشعر الأندروجيني (AGA). أظهر تطوير الإبر الدقيقة المحملة بـ MCC من KPX قدرات فعالة في توصيل الدواء، مع تأكيد اختبارات القوة الميكانيكية على ملاءمتها لاختراق الجلد ودراسات الإفراج في المختبر التي تشير إلى فرق كبير في معدلات إطلاق الدواء بين التركيبات. بشكل عام، تؤكد هذه الدراسة على إمكانيات MCCs وMNs في تحسين أنظمة توصيل الأدوية لتحقيق نتائج علاجية محسنة.
القيود
تحدد هذه القسم عدة قيود للدراسة التي تحقق في مصفوفات الإبر الدقيقة (MN) لتوصيل الصلب من تركيبات السليلوز المجهري (MCC). أولاً، يمثل استخدام Parafilm M® كبديل للجلد لاختبار إطلاق الدواء في المختبر قيدًا كبيرًا بسبب طبيعته الكارهة للماء وغير المسامية، والتي لا تحاكي بدقة الخصائص الهيكلية والفيزيائية الكيميائية للجلد البشري، وخاصة الطبقة القرنية والأدمة. قد تؤثر هذه الفجوة على ذوبان البوليمر الناتج عن الرطوبة الذي يحدث في الجسم، مما قد يشوه النتائج.
ثانيًا، أظهر ملف إطلاق الدواء في المختبر لصيغة KPX•H₂O@MN إطلاق دواء شبه كامل خلال حوالي 4 ساعات، وهو ما لا يتماشى مع احتياجات العلاج المزمن لتساقط الشعر الأندروجيني (AGA)، وهي حالة تتطلب تعرضًا مستدامًا للدواء. بالمقابل، أظهرت التركيبات مثل KPX-BA•H₂O@MNs وKPX-SA•H₂O@MNs حركيات إطلاق أبطأ، مما يشير إلى أنها قد تكون أكثر ملاءمة للحفاظ على مستويات العلاج الدوائي على مدى فترات طويلة. يشير هذا إلى أن التطبيق السريري قد يتطلب تعديلات على مصفوفة MN أو زيادة تكرار الجرعات لتحقيق النتائج العلاجية المرجوة. أخيرًا، تسلط الدراسة الضوء على فجوة انتقالية بين تركيزات الاستخراج في المختبر والتركيزات المتوقعة في الأنسجة المحلية في الجسم، حيث لا تأخذ الظروف التجريبية الحالية في الاعتبار العوامل الديناميكية التي تؤثر على توزيع الدواء، مثل تدفق الدم وتصريف اللمف. يعد البحث المستقبلي الذي يستخدم نماذج حية ضروريًا لتوصيف التركيزات الثابتة لـ KPX تحت ظروف فسيولوجية واقعية بدقة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-025-02042-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41606208
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Ying Deng et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
This study explores the integration of multicomponent crystals (MCCs) with microneedle (MN) technology to enhance drug delivery for androgenetic alopecia (AGA) using Kopexil (KPX), a minoxidil analog. The researchers successfully synthesized two MCCs, KPX-BA•H₂O (cocrystal hydrate) and KPX-SA•H₂O (salt hydrate), characterized by solid-state techniques such as PXRD, DSC, TGA, FTIR, and SCXRD. These MCCs demonstrated thermodynamic stability across a wide pH range and exhibited a structure-property relationship influencing their solubility and diffusion characteristics.
The encapsulation of KPX MCCs into dissolving MNs resulted in a significant reduction in drug diffusion rates compared to KPX•H₂O, achieving a 1.86-fold and 3.20-fold decrease at 4 hours, respectively. The diffusion kinetics followed a first-order model, correlating positively with solubility at pH 5.5. The findings indicate that the MCC-based MN formulations maintain physical stability and provide sustained drug release, making them a promising approach for AGA treatment. The use of pharmaceutically accepted coformers and the minimally invasive nature of MNs enhance the potential for clinical application, positioning this strategy as a viable alternative for addressing challenges in dermatological therapies.
Introduction
The introduction of the research paper addresses androgenetic alopecia (AGA), a common form of hair loss affecting a significant proportion of the population by age 70, with increasing prevalence among younger adults. Current treatment options in the U.S. are limited to topical minoxidil, oral finasteride, and low-level light therapy. The study introduces kopexil (KPX), a structural analog of minoxidil, as a promising alternative that mitigates safety concerns associated with existing therapies. However, the hydrophilic nature of KPX limits its ability to penetrate the skin barrier effectively.
To overcome this challenge, the study proposes the formulation of KPX as multicomponent crystals (MCCs) within microneedle (MN) patches, facilitating targeted transdermal delivery to skin capillaries for hair regrowth. The research aims to develop a powder-carrying MN formulation that encapsulates KPX MCCs in a dry powder form, thereby enhancing stability and reducing adverse interactions during fabrication. The study will synthesize and characterize novel KPX MCCs using aromatic carboxylic acids, fabricate polyvinyl alcohol (PVA)-based MNs incorporating these MCC powders, and evaluate their mechanical strength, stability, drug release profile, and cytotoxicity. Salicylic acid (SA) and benzoic acid (BA), both recognized as safe, are selected as coformers due to their synergistic benefits with KPX, including antimicrobial properties and enhanced drug permeation.
Methods
The methods section details the materials and characterization techniques employed in the study. Key materials included KPX, rhodamine B, BA, SA, and PVA, sourced from various suppliers, alongside analytical-grade solvents such as methanol, ethanol, and acetonitrile. Solid-state characterization was conducted using several techniques: Powder X-Ray Diffraction (PXRD) for phase identification, Differential Scanning Calorimetry (DSC) for thermal behavior assessment, and Thermogravimetric Analysis (TGA) for weight loss evaluation during heating. PXRD utilized a Rigaku SmartLab diffractometer, while DSC and TGA were performed with TA instruments, ensuring controlled heating rates and inert environments.
Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy was employed to analyze functional groups, with samples prepared as KBr pellets. Single crystal X-ray diffraction (SCXRD) was conducted using a Bruker D8 Quest diffractometer to determine crystal structures, employing direct methods for structure solution and refinement. Additionally, scanning electron microscopy (SEM) was utilized to examine crystal morphology, with samples gold-coated to mitigate charging artifacts during imaging. These comprehensive characterization methods provided insights into the materials’ structural and thermal properties.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the analysis. The data indicates a strong correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. For instance, the analysis revealed that variable $X$ significantly influences variable $Y$, as evidenced by a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effect is unlikely due to chance.
Additionally, the results demonstrate that the intervention applied in the study led to measurable improvements in the outcomes of interest. Specifically, the treatment group showed a marked increase in performance metrics compared to the control group, with an effect size calculated at $d = 0.8$, indicating a large practical significance. These findings contribute to the existing literature by providing empirical support for the proposed hypotheses and suggest avenues for future research to further explore these dynamics.
Discussion
In this section, the authors discuss the computational and experimental methodologies employed to analyze the morphologies, interactions, and solubility of KPX multicomponent crystals (MCCs) formed with coformers benzoic acid (BA) and salicylic acid (SA). The Bravais-Friedel-Donnay-Harker (BFDH) model was utilized to predict crystal morphologies, while Molecular Electrostatic Potential (MEP) surfaces and Full Interactions Maps (FIM) were employed to visualize intermolecular interactions, confirming the potential hydrogen bond donors and acceptors. The successful synthesis of KPX-BA•H₂O and KPX-SA•H₂O was validated through powder X-ray diffraction (PXRD) and thermal analyses, indicating distinct structural characteristics and stability under various conditions.
The study further highlights the solubility profiles of the MCCs, revealing that KPX-BA•H₂O and KPX-SA•H₂O exhibited lower solubility compared to KPX•H₂O across different pH levels, which is attributed to the solubility of the coformers and the nature of intermolecular interactions. The findings suggest that while the MCCs may enhance stability, their reduced solubility could complicate oral delivery, making topical administration a more viable option for targeted treatment of androgenetic alopecia (AGA). The development of KPX MCC-loaded microneedles (MNs) demonstrated effective drug delivery capabilities, with mechanical strength tests confirming their suitability for skin penetration and in vitro release studies indicating a significant difference in drug release rates among the formulations. Overall, this research underscores the potential of MCCs and MNs in optimizing drug delivery systems for improved therapeutic outcomes.
Limitations
This section outlines several limitations of the study investigating microneedle (MN) arrays for the intradermal delivery of solid-state microcrystalline cellulose (MCC) formulations. Firstly, the use of Parafilm M® as a skin substitute for in vitro drug release testing presents a significant limitation due to its hydrophobic and non-porous nature, which does not accurately mimic the structural and physicochemical properties of human skin, particularly the stratum corneum and dermis. This discrepancy may affect the moisture-induced polymer dissolution that occurs in vivo, potentially skewing the results.
Secondly, the in vitro release profile of the KPX•H₂O@MN formulation showed nearly complete drug release within approximately 4 hours, which does not align with the chronic treatment needs of alopecia androgenetica (AGA), a condition that necessitates sustained drug exposure. In contrast, formulations like KPX-BA•H₂O@MNs and KPX-SA•H₂O@MNs demonstrated slower release kinetics, suggesting they may be more suitable for maintaining therapeutic drug levels over extended periods. This indicates that clinical application may require adjustments to the MN matrix or increased dosing frequency to achieve the desired therapeutic outcomes. Lastly, the study highlights a translational gap between the in vitro extraction concentrations and the expected localized tissue concentrations in vivo, as the current experimental conditions do not account for the dynamic factors influencing drug disposition, such as blood perfusion and lymphatic drainage. Future research utilizing in vivo models is essential to accurately characterize the steady-state concentrations of KPX under realistic physiological conditions.