DOI: https://doi.org/10.3389/fdsfr.2023.1323057
تاريخ النشر: 2024-01-26
المؤلف: Paola Maria Cutroneo وآخرون
الموضوع الرئيسي: اليقظة الدوائية وردود الفعل السلبية للأدوية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور الحاسم لأنظمة الإبلاغ العفوي (SRSs) في المراقبة بعد التسويق، مع التأكيد على أهمية تحليل عدم التناسب (DA) للكشف المبكر عن ردود الفعل السلبية للأدوية (ADRs). بينما تعتبر DAs قيمة لتحديد ADRs النادرة وغير القابلة للتنبؤ، يجب عدم استخدامها بشكل منفصل لتقييم المخاطر المرتبطة بالأدوية أو استبدال الحكم السريري. تسلط المراجعة الضوء على الزيادة الأخيرة في دراسات اليقظة الدوائية التي تستخدم DAs، على الرغم من أن المخاوف بشأن جودة وتفسير هذه الدراسات قد أثيرت، خاصة فيما يتعلق بظاهرة “التلاعب”، التي يمكن أن تؤدي إلى سوء تفسير النتائج وإنذارات غير مبررة.
يدعو المؤلفون إلى تطوير إرشادات مخصصة من قبل مشروع READUS-PV الدولي لتعزيز إمكانية تكرار وشفافية DAs، مما يحسن من فائدتها للجهات التنظيمية والأطباء. يؤكدون أن DAs، بينما تولد فرضيات وتعتبر أساسية للكشف عن الإشارات، تتطلب تحليلًا دقيقًا لكل حالة على حدة وتعاونًا بين فرق متعددة التخصصات لضمان تصميم وتحليل دراسات قوي. تهدف الإرشادات المتوقعة إلى تعزيز ثقافة البحث عالي الجودة في اليقظة الدوائية، مما يعود بالنفع في النهاية على الصحة العامة من خلال تعزيز الاستخدام الدقيق والمسؤول لبيانات SRS.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية استخدام مصادر بيانات متنوعة، وخاصة قواعد بيانات الرعاية الصحية، جنبًا إلى جنب مع أنظمة الإبلاغ العفوي (SRSs) لمراقبة سلامة الأدوية بعد التسويق بشكل فعال. بينما تعتبر SRSs فعالة في التقاط الأحداث السلبية النادرة (AEs) المرتبطة بشدة بالأدوية، فإن الأحداث ذات الحوادث الخلفية العالية، مثل الأحداث القلبية الوعائية والأورام، تستفيد من تحليل السجلات الصحية الإلكترونية (EHRs) وقواعد بيانات المطالبات. يمكن أن تكشف هذه المصادر البديلة عن مخاطر جديدة مرتبطة بالأدوية القديمة وتحديد AEs التي من غير المرجح أن يتم الإبلاغ عنها بسبب طبيعتها متعددة العوامل.
يؤكد النص على أن فعالية أنظمة الكشف عن الإشارات تتناسب مع معدل حدوث الأحداث الخلفية، حيث تكون الأنظمة المعتمدة على EHR أكثر فعالية للأحداث ذات الحوادث العالية، كما يتضح من الكشف المبكر عن إشارة احتشاء عضلة القلب الحاد المرتبطة بالروفوكوكسيب. على الرغم من المزايا المحتملة لـ EHRs، فإن أنظمة اليقظة الدوائية الحالية تعتمد بشكل أساسي على SRSs، مع تكامل محدود ومنهجي لبيانات EHR للكشف عن الإشارات. ومع ذلك، تهدف مبادرات مثل مشروع DARWIN للوكالة الأوروبية للأدوية إلى دمج بيانات العالم الحقيقي في الممارسات التنظيمية بحلول عام 2025، مما يشير إلى تحول نحو منهجيات يقظة دوائية أكثر شمولاً.
طرق
تستعرض هذه الفقرة طرق عدم التناسب المختلفة المستخدمة في اليقظة الدوائية، مع التركيز بشكل خاص على الطرق التكرارية مثل نسبة الإبلاغ التناسبية (PRR) ونسبة فرص الإبلاغ (ROR)، التي تستخدم جدول تداخل 2 × 2 لتحليل العلاقة بين تركيبات الدواء-الحدث السلبي (AE) وقاعدة البيانات الأوسع. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة خوارزمية متعدد العناصر غاما-بواسون-مخفض (MGPS) كنهج بايزي تجريبي يحسب نسب الإبلاغ المعدلة، المعروفة بقيم متوسط بايزي التجريبي (EBGM). تقارن هذه الطريقة بين الأعداد الملاحظة لتركيبات الدواء-AE والأعداد المتوقعة المستمدة من نموذج مصنف، مما يحدد الانحرافات الكبيرة التي قد تشير إلى ارتباطات محتملة.
تؤكد المراجعة على التحديات والقيود المرتبطة باستخدام تحليلات عدم التناسب (DA) للمقارنات المباشرة لسلامة الأدوية، مشيرة إلى التحيزات الموجودة في بيانات الإبلاغ العفوي، مثل غياب المقامرات وأنماط الإبلاغ المختلفة. تحذر من تفسير نتائج DA كقياسات مباشرة للمخاطر دون مراعاة نقص الإبلاغ وتؤكد على الحاجة إلى معدلات إبلاغ متساوية بين الأدوية التي يتم مقارنتها. يدعو المؤلفون إلى الحذر في استخدام DA لمقارنات ملفات السلامة، مشددين على أن التباينات في أنماط الإبلاغ والعوامل المربكة يمكن أن تؤثر بشكل كبير على موثوقية النتائج. تهدف المراجعة السردية إلى توضيح المفاهيم المتعلقة بالكشف عن الإشارات ودور DA في إدارة الإشارات، بينما تتناول أيضًا التفسيرات المحتملة الخاطئة والتطبيقات غير المناسبة لهذه الطرق في تقييم سلامة الأدوية.
نقاش
في هذه الفقرة، يناقش المؤلفون المنهجية والآثار المترتبة على تحليل عدم التناسب (DA) في اليقظة الدوائية، مع التركيز بشكل خاص على تحديد إشارات الإبلاغ غير المتناسب (SDRs). يوضحون بناء جدول تداخل من اثنين إلى اثنين لتحليل العلاقة بين دواء معين (X) وحدث سلبي (Y)، موضحين المكونات اللازمة لحساب مكون المعلومات (IC)، الذي يحدد عدم التناسب لتركيبات الدواء-الحدث المبلغ عنها. تشير قيمة IC الإيجابية إلى تكرار إبلاغ أعلى من المتوقع، مما يشير إلى إشارة سلامة محتملة. يؤكد المؤلفون على أهمية التمييز بين SDRs والمخاطر الفعلية للأذى، مشيرين إلى أنه بينما تعكس SDRs تكرارات الإبلاغ، فإنها لا تترجم مباشرة إلى احتمال حدوث ردود فعل سلبية للأدوية (ADRs) في السكان العامين.
تتوسع المناقشة في عملية إدارة الإشارات، مشددة على الخطوات الحاسمة للكشف عن الإشارات والتحقق منها. يستخدم الكشف عن الإشارات DA كطريقة فحص أولية، والتي قد تؤدي إلى إيجابيات خاطئة تتأثر بعوامل مختلفة، بما في ذلك الطرق المستخدمة والعتبات المحددة مسبقًا. يتضمن التحقق من الإشارات مراجعة سريرية للتقارير لضمان أن الإشارات المكتشفة جديدة ومدعومة بأدلة قوية. يدعو المؤلفون إلى فحص دقيق لسرد الحالات والمستندات التنظيمية لتقييم جدّة ADRs المشتبه بها، مع الاعتراف أيضًا بالقيود وعدم التناسق الموجودة في هذه المصادر. يختتمون بالتأكيد على الحاجة إلى تفسير دقيق لنتائج DA لتجنب المبالغة في الروابط السببية أو تمثيل أهمية النتائج بشكل خاطئ، وبالتالي تعزيز الشفافية والدقة في تقارير اليقظة الدوائية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fdsfr.2023.1323057
Publication Date: 2024-01-26
Author(s): Paola Maria Cutroneo et al.
Primary Topic: Pharmacovigilance and Adverse Drug Reactions
Overview
The section discusses the critical role of spontaneous reporting systems (SRSs) in post-marketing surveillance, emphasizing the importance of disproportionality analysis (DA) for early detection of adverse drug reactions (ADRs). While DAs are valuable for identifying rare and unpredictable ADRs, they should not be used in isolation to assess drug-related risks or replace clinical judgment. The review highlights a recent surge in pharmacovigilance studies utilizing DAs, although concerns regarding the quality and interpretation of these studies have been raised, particularly regarding the phenomenon of “spin,” which can lead to misinterpretation of results and unjustified alarms.
The authors advocate for the development of dedicated guidelines by the international READUS-PV project to enhance the reproducibility and transparency of DAs, thereby improving their utility for regulators and clinicians. They underscore that DAs, while hypothesis-generating and essential for signal detection, require careful case-by-case analysis and collaboration among multidisciplinary teams to ensure robust study design and analysis. The anticipated guidelines aim to foster a culture of high-quality research in pharmacovigilance, ultimately benefiting public health by promoting accurate and responsible use of SRS data.
Introduction
The introduction highlights the importance of utilizing diverse data sources, particularly healthcare databases, alongside spontaneous reporting systems (SRSs) for effective post-marketing drug safety surveillance. While SRSs are effective for capturing rare adverse events (AEs) strongly linked to drugs, events with high background incidences, such as cardiovascular events and malignancies, benefit from analysis of electronic health records (EHRs) and claims databases. These alternative sources can uncover new risks associated with older medications and identify AEs that are less likely to be reported due to their multifactorial nature.
The text emphasizes that the efficacy of signal detection systems correlates with the background incidence of events, with EHR-based systems being more effective for high-incidence events, as demonstrated by the earlier identification of the rofecoxib-related acute myocardial infarction signal. Despite the potential advantages of EHRs, current pharmacovigilance systems predominantly rely on SRSs, with limited systematic integration of EHR data for signal detection. However, initiatives like the European Medicines Agency’s DARWIN project aim to incorporate Real World Data into regulatory practices by 2025, signaling a shift towards more comprehensive pharmacovigilance methodologies.
Methods
The section outlines various disproportionality methods used in pharmacovigilance, particularly focusing on Frequentist methods such as the Proportional Reporting Ratio (PRR) and Reporting Odds Ratio (ROR), which utilize a 2 x 2 contingency table to analyze the relationship between drug-adverse event (AE) combinations and the broader database. Additionally, the Multi-item Gamma-Poisson-Shrinker (MGPS) algorithm is discussed as an empirical Bayesian approach that calculates adjusted relative reporting ratios, known as Empirical Bayes Geometric Mean (EBGM) values. This method compares observed counts of drug-AE combinations to expected counts derived from a stratified model, identifying significant deviations that may indicate potential associations.
The review emphasizes the challenges and limitations of using disproportionality analyses (DA) for direct drug-drug safety comparisons, citing biases inherent in spontaneous reporting data, such as the absence of denominators and differential reporting patterns. It warns against interpreting DA findings as direct risk measures without accounting for under-reporting and emphasizes the need for equal reporting rates among drugs being compared. The authors advocate for caution in using DA for safety profile comparisons, highlighting that variations in reporting patterns and confounding factors can significantly affect the reliability of findings. The narrative review aims to clarify concepts related to signal detection and the role of DA in signal management, while also addressing potential misinterpretations and inappropriate applications of these methods in assessing drug safety.
Discussion
In this section, the authors discuss the methodology and implications of disproportionality analysis (DA) in pharmacovigilance, particularly focusing on the identification of signals of disproportionate reporting (SDRs). They outline the construction of a two-by-two contingency table to analyze the relationship between a specific drug (X) and an adverse event (Y), detailing the necessary components for calculating the Information Component (IC), which quantifies the disproportionality of reported drug-event combinations. A positive IC value indicates a higher-than-expected reporting frequency, suggesting a potential safety signal. The authors emphasize the importance of distinguishing between SDRs and actual risks of harm, noting that while SDRs reflect reporting frequencies, they do not directly translate to the probability of adverse drug reactions (ADRs) in the general population.
The discussion further elaborates on the signal management process, highlighting the critical steps of signal detection and validation. Signal detection employs DA as an initial screening method, which may yield false positives influenced by various factors, including the methods used and predefined thresholds. Signal validation involves a clinical review of reports to ensure that the detected signals are novel and supported by robust evidence. The authors advocate for a thorough examination of case narratives and regulatory documents to assess the novelty of suspected ADRs, while also acknowledging the limitations and inconsistencies present in these sources. They conclude by stressing the need for careful interpretation of DA results to avoid overstating causal links or misrepresenting the significance of findings, thereby promoting transparency and accuracy in pharmacovigilance reporting.