DOI: https://doi.org/10.14573/altex.2403281
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38579692
تاريخ النشر: 2024-01-01
المؤلف: Lena Smirnova وآخرون
الموضوع الرئيسي: اختبار الحيوانات والبدائل
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على التقدم في اختبار السمية العصبية التنموية (DNT) على مدى العقدين الماضيين، مع التركيز على الانتقال من الطرق المعتمدة على الحيوانات إلى استراتيجيات اختبار مبتكرة غير حيوانية. بعد إنشاء إرشادات اختبار منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية (OECD) لـ DNT في عام 2007، ساهمت سلسلة من ورش العمل التي بدأت في عام 2005 في تطوير مجموعة قوية من طرق الاختبار في المختبر، والتي تدعمها الآن إرشادات OECD الحديثة (رقم 377). تعكس هذه التطورات التزامًا كبيرًا برفاهية الحيوانات واعترافًا بالتداعيات الاقتصادية والصحية العامة للتعرض للمواد الكيميائية على التطور المعرفي. لقد مكنت دمج التقنيات المتقدمة، مثل خلايا الجذع والفحص عالي المحتوى، من تقييم المخاطر الكيميائية بدقة وكفاءة أكبر، مما يساهم في إدارة كيميائية أكثر أمانًا.
على الرغم من هذه التقدمات، يبرز القسم التحديات المستمرة في اختبار DNT، خاصة فيما يتعلق بنضج إطار عمل مسار النتائج السلبية (AOP) والحاجة إلى بيانات كمية تربط الأحداث الخلوية بالنتائج السلبية. تشمل القيود الحالية نقص المواد الكيميائية المرجعية لتوليد البيانات وضرورة وجود مجموعة اختبارات موصوفة بشكل جيد. يُقترح إنشاء استراتيجيات اختبار متكاملة (ITS) كحل لتعزيز القدرة التنبؤية لتقييمات DNT من خلال دمج مصادر بيانات متنوعة، بما في ذلك الاختبارات في المختبر والنماذج الحاسوبية. ومع ذلك، لا تزال التطبيق العملي لهذه الاستراتيجيات ضمن الأطر التنظيمية في مراحله المبكرة، مما يتطلب مزيدًا من التحقق والتكيف مع الإرشادات الحالية لاستيعاب هذه الأساليب المبتكرة. بشكل عام، على الرغم من التقدم الكبير الذي تم إحرازه، يجب على هذا المجال معالجة هذه التحديات لتحقيق الإمكانات الكاملة لأساليب اختبار DNT غير الحيوانية.
نقاش
يسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على التأثيرات الاقتصادية والاجتماعية الكبيرة للمواد السامة العصبية التنموية (DNT)، خاصة فيما يتعلق بالتعرض للمواد الكيميائية المسببة للاضطرابات الهرمونية (EDCs) والفوسفات العضوية. تشير النتائج إلى أن التعرض للفوسفات العضوية مرتبط باحتمالية تتراوح بين 70-100% لفقدان حوالي 13 مليون نقطة من معدل الذكاء، مما يترجم إلى عبء اقتصادي سنوي قدره 146 مليار يورو بسبب الإعاقات الذهنية. وبالمثل، يرتبط التعرض لـ EDC باحتمالية تتراوح بين 20-39% للمساهمة في 316 حالة من اضطراب طيف التوحد (ASD)، بتكلفة حوالي 199 مليون يورو سنويًا، واحتمالية تتراوح بين 20-69% للتسبب في 19,300-31,200 حالة من اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، مع تكاليف مرتبطة تتراوح بين 1.21 إلى 2.86 مليار يورو. يؤكد المؤلفون أن الزيادة في انتشار هذه الاضطرابات تبرز ضرورة وجود اختبارات DNT فعالة لتحديد المساهمات البيئية في العجز العصبي السلوكي.
تنتقد الورقة الأساليب الحالية لاختبار DNT المعتمدة على الحيوانات، والتي تعتبر مكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً وغالبًا ما تفشل في التنبؤ بدقة بنتائج صحة الإنسان بسبب الاختلافات بين الأنواع والتنوع الجيني. تعتبر الإرشادات الحالية، مثل OECD TG 426 وTG 443، غير كافية لالتقاط تعقيدات التطور العصبي البشري والتأثيرات السامة العصبية الدقيقة للمواد الكيميائية. يدعو المؤلفون إلى تطوير استراتيجيات اختبار بديلة، بما في ذلك الطرق في المختبر ومسارات النتائج السلبية (AOPs)، لتعزيز القدرة التنبؤية والأهمية لتقييمات DNT. يؤكدون على أهمية دمج الأساليب البيوتكنولوجية والحاسوبية المبتكرة لتحسين الأطر التنظيمية وحماية الصحة العامة دون الاعتماد على اختبار الحيوانات التقليدي.
القيود
تسلط القيود المفروضة على اختبار السمية العصبية التنموية (DNT) في نماذج الحيوانات الضوء على التعقيدات المرتبطة بتقييم المخاطر الكيميائية. تعتبر إرشادات اختبار OECD (TG) 416، التي تركز على دراسات الجيلين، حجر الزاوية لتقييم السمية التنموية والتناسلية (DART) في الحيوانات. ومع ذلك، تعكس تطورات منهجيات الاختبار، التي تميزت بإدخال OECD TG 426 وTG 443، الجهود المستمرة لتعزيز تقييم إمكانيات DNT، خاصة فيما يتعلق بتطور الدماغ البشري. لقد خضعت هذه الإرشادات لتقييم نقدي لتتوافق مع الفهم العلمي المعاصر، مما يبرز الطبيعة المعقدة للتطور العصبي.
على الرغم من التقدم في بروتوكولات اختبار DNT، فإن الاعتماد على نماذج الحيوانات له قيود جوهرية، مما يثير الحاجة إلى استراتيجيات اختبار بديلة تكون أكثر كفاءة وفعالية من حيث التكلفة وملاءمة لصحة الإنسان. كانت الانتقال إلى هذه البدائل تحديًا، خاصة بالنظر إلى نقص الخيارات القابلة للتطبيق في البداية. ومع ذلك، تظل الرؤى المستفادة من اختبار DNT المعتمد على الحيوانات ضرورية للقرارات التنظيمية، مما يبرز ضرورة الاستمرار في تحسين وابتكار منهجيات الاختبار.
DOI: https://doi.org/10.14573/altex.2403281
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38579692
Publication Date: 2024-01-01
Author(s): Lena Smirnova et al.
Primary Topic: Animal testing and alternatives
Overview
The section provides a comprehensive overview of the advancements in developmental neurotoxicity (DNT) testing over the past two decades, emphasizing the transition from animal-based methods to innovative non-animal testing strategies. Following the establishment of the OECD test guideline for DNT in 2007, a series of workshops initiated in 2005 has fostered the development of a robust battery of in vitro test methods, now supported by recent OECD guidance (No. 377). This evolution reflects a significant commitment to animal welfare and a recognition of the economic and public health implications of chemical exposure on cognitive development. The integration of advanced technologies, such as stem cells and high-content screening, has enabled more accurate and efficient assessments of chemical hazards, ultimately contributing to safer chemical management.
Despite these advancements, the section highlights ongoing challenges in DNT testing, particularly regarding the maturity of the Adverse Outcome Pathway (AOP) framework and the need for quantitative data linking cellular events to adverse outcomes. The current limitations include a lack of reference chemicals for data generation and the necessity for a well-characterized battery of tests. The establishment of Integrated Testing Strategies (ITS) is proposed as a solution to enhance the predictive capacity of DNT assessments by integrating various data sources, including in vitro assays and computational models. However, the practical application of these strategies within regulatory frameworks remains in its early stages, necessitating further validation and adaptation of existing guidelines to accommodate these innovative approaches. Overall, while significant progress has been made, the field must address these challenges to fully realize the potential of non-animal DNT testing methodologies.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant economic and societal impacts of developmental neurotoxicants (DNT), particularly in relation to exposure to endocrine-disrupting chemicals (EDCs) and organophosphates. The findings indicate that organophosphate exposure is associated with a 70-100% probability of losing approximately 13 million IQ points, translating to an annual economic burden of €146 billion due to intellectual disabilities. Similarly, EDC exposure correlates with a 20-39% probability of contributing to 316 autism spectrum disorder (ASD) cases, costing around €199 million annually, and a 20-69% probability of causing 19,300-31,200 ADHD cases, with associated costs ranging from €1.21 to €2.86 billion. The authors assert that the rising prevalence of these disorders underscores the necessity for effective DNT testing to identify environmental contributors to neurobehavioral deficits.
The paper critiques existing animal-based DNT testing methodologies, which are costly, time-consuming, and often fail to accurately predict human health outcomes due to interspecies differences and genetic variability. Current guidelines, such as OECD TG 426 and TG 443, are deemed insufficient for capturing the complexities of human neurodevelopment and the subtle neurotoxic effects of chemicals. The authors advocate for the development of alternative testing strategies, including in vitro methods and adverse outcome pathways (AOPs), to enhance the predictivity and relevance of DNT assessments. They emphasize the importance of integrating innovative biotechnological and computational approaches to improve regulatory frameworks and protect public health without relying on traditional animal testing.
Limitations
The limitations of developmental neurotoxicity (DNT) testing in animal models highlight the complexities involved in assessing chemical hazards. The OECD Test Guideline (TG) 416, which focuses on two-generation studies, is regarded as a cornerstone for evaluating developmental and reproductive toxicity (DART) in animals. However, the evolution of testing methodologies, marked by the introduction of OECD TG 426 and TG 443, reflects ongoing efforts to enhance the assessment of DNT potential, particularly concerning human brain development. These guidelines have undergone critical evaluation to align with contemporary scientific understanding, emphasizing the intricate nature of neurodevelopment.
Despite the advancements in DNT testing protocols, the reliance on animal models has inherent limitations, prompting the need for alternative testing strategies that are more efficient, cost-effective, and relevant to human health. The transition to these alternatives has been challenging, especially given the initial lack of viable options. Nonetheless, the insights gained from animal-based DNT testing remain crucial for regulatory decisions, underscoring the necessity for continued refinement and innovation in testing methodologies.