DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-024-01524-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38233872
تاريخ النشر: 2024-01-17
المؤلف: Hongying Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات المستقبلات والإشارات
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري (cAMP) في بيولوجيا السرطان، مع التأكيد على تفاعلاته المعقدة داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). تؤثر TME، المكونة من مكونات مثل المصفوفة خارج الخلوية، والألياف المرتبطة بالسرطان (CAF)، والخلايا المناعية، وتكوين الأوعية الدموية، بشكل كبير على تقدم الورم. يعمل cAMP كرسول ثانوي له تأثيرات متنوعة، يتم توجيهها من خلال المؤثرات اللاحقة مثل كيناز البروتين المعتمد على cAMP (PKA) وبروتين التبادل المنشط بواسطة cAMP (EPAC). يعتمد دوره في السرطان على السياق؛ بينما يمكن أن يعزز نمو الخلايا، قد يثبط أيضًا التكاثر والبقاء بناءً على نوع السرطان المحدد وعوامل البيئة الدقيقة.
تسلط النتائج الحديثة الضوء على الإمكانات العلاجية لاستهداف إشارات cAMP داخل TME. لقد أظهرت العوامل الجزيئية الصغيرة التي تثبط الأدينيلات سيلاز و PKA فعالية في تقليل نمو الورم، بينما يمكن أن تؤدي العوامل التي ترفع مستويات cAMP، مثل الفورسكولين، إلى موت خلايا السرطان وتثبيط التكاثر في بعض أنواع السرطان. تؤكد المراجعة على ضرورة فهم الدور المزدوج لـ cAMP في الأورام وتفاعلاته مع TME لإبلاغ تطوير علاجات فعالة للسرطان. قد تكشف الأبحاث المستقبلية التي تركز على محور cAMP-السرطان عن آليات جديدة لتكون الأورام وتقود إلى استراتيجيات علاجية مبتكرة.
مقدمة
تناقش المقدمة الدور المتعدد الأوجه لأحادي فوسفات الأدينوزين الدوري (cAMP) كرسول إشاري حاسم مشتق من تحلل ATP، بشكل أساسي من خلال الأدينيلات سيلاز (AC). ينشط cAMP مجموعة متنوعة من المؤثرات اللاحقة، بما في ذلك كيناز البروتين المعتمد على cAMP (PKA) وبروتين التبادل المنشط بواسطة cAMP (EPAC)، مما يؤثر على العمليات الخلوية الحيوية مثل التمايز، والتكاثر، والبقاء. يرتبط عدم تنظيم إشارات cAMP بالعديد من الأمراض، بما في ذلك أنواع مختلفة من السرطان واضطرابات المناعة الذاتية. من الجدير بالذكر أنه خلال فترة خمول فيروس إبشتاين-بار (EBV)، تعزز إشارات cAMP التعبير عن البروتينات الفيروسية، مما يعزز الأورام، بينما يمكن أن تعدل أيضًا خمول فيروس نقص المناعة البشرية (HIV).
تسلط المقدمة الضوء أيضًا على الدور المزدوج لـ cAMP في بيولوجيا السرطان، حيث يمكن أن ينظم سلوك خلايا الورم وبيئة الورم الدقيقة (TME). تعتمد تأثيرات cAMP على السياق، حيث تظهر خصائص تعزز الورم وخصائص تثبط الورم بناءً على نوع السرطان ومرحلته. على الرغم من المعرفة الطويلة بهيكل PKA، تظل التطبيقات السريرية لمثبطات PKA محدودة، بينما يتم استكشاف مثبطات فوسفوديستراز (PDE)، التي ترفع مستويات cAMP، لمجموعة متنوعة من التطبيقات العلاجية، بما في ذلك التأثيرات المحتملة المثبطة للورم عند دمجها مع العلاج الكيميائي. تهدف هذه المراجعة إلى تحديث الفهم لإشارات cAMP وآثارها على علاج السرطان، مع التأكيد على الإمكانات العلاجية لاستهداف مسارات cAMP ذات الصلة بشكل انتقائي.
نقاش
يوفر قسم النقاش في ورقة البحث نظرة شاملة على مسارات إشارات أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري (cAMP) في الثدييات، مع تسليط الضوء على أدوار مختلف الأدينيلات سيلاز، وكينازات البروتين، وتفاعلاتها في السياقات الفسيولوجية والمرضية، وخاصة في السرطان. يوضح تفعيل الأدينيلات سيلاز بواسطة مستقبلات مرتبطة بالبروتين G (GPCRs) والتوليد اللاحق لـ cAMP، الذي يعمل كرسول ثانوي حاسم. يؤكد القسم على الوظائف المتميزة للأدينيلات سيلاز عبر الغشاء والأدينيلات سيلاز القابلة للذوبان (sAC) في توليد تجمعات cAMP عبر الأقسام الخلوية، مما يسهل الإشارات المقسمة.
تشمل النتائج الرئيسية الأدوار المزدوجة لـ cAMP في السرطان، حيث يمكن أن يعزز تقدم الورم من خلال مسارات تشمل كيناز البروتين A (PKA) وبروتين التبادل المنشط مباشرة بواسطة cAMP (EPAC)، بينما يظهر أيضًا تأثيرات مثبطة للورم من خلال بروتينات مثل بروتينات تحتوي على مجال بوباي (POPDC). تناقش الورقة كيف تؤثر PKA و EPAC على عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج، وتكاثر الخلايا، والهجرة، وكيف يمكن أن تختلف تأثيراتها بشكل كبير اعتمادًا على نوع السرطان والسياق. على سبيل المثال، بينما ترتبط إشارات cAMP بتعزيز الورم في عدة أنواع من السرطان، يمكن أن تثبط أيضًا نمو الورم في أنواع أخرى، مما يوضح تعقيد دور cAMP في بيولوجيا السرطان. يختتم القسم بالإشارة إلى الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لتوضيح التأثيرات المعتمدة على السياق لإشارات cAMP في أنواع السرطان المختلفة وإمكاناتها كهدف علاجي.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-024-01524-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38233872
Publication Date: 2024-01-17
Author(s): Hongying Zhang et al.
Primary Topic: Receptor Mechanisms and Signaling
Overview
The section provides an overview of the role of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in cancer biology, emphasizing its complex interactions within the tumor microenvironment (TME). The TME, composed of components such as the extracellular matrix, cancer-associated fibroblasts (CAF), immune cells, and angiogenesis, significantly influences tumor progression. cAMP acts as a second messenger with diverse effects, mediated through downstream effectors like cAMP-dependent protein kinase (PKA) and exchange protein activated by cAMP (EPAC). Its role in cancer is context-dependent; while it can promote cell growth, it may also inhibit proliferation and survival based on the specific cancer type and microenvironmental factors.
Recent findings highlight the therapeutic potential of targeting cAMP signaling within the TME. Small-molecule agents that inhibit adenylate cyclase and PKA have demonstrated efficacy in reducing tumor growth, while cAMP-elevating agents, such as forskolin, can induce cancer cell death and inhibit proliferation in certain cancers. The review underscores the necessity of understanding the dual role of cAMP in oncogenesis and its interactions with the TME to inform the development of effective cancer therapies. Future research focusing on the cAMP-cancer axis may unveil new mechanisms of tumorigenesis and lead to innovative therapeutic strategies.
Introduction
The introduction discusses the multifaceted role of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) as a crucial signaling messenger derived from ATP hydrolysis, primarily through adenylate cyclase (AC). cAMP activates various downstream effectors, including cAMP-dependent protein kinase (PKA) and exchange protein activated by cAMP (EPAC), influencing critical cellular processes such as differentiation, proliferation, and survival. The dysregulation of cAMP signaling is implicated in numerous diseases, including various cancers and autoimmune disorders. Notably, during Epstein-Barr virus (EBV) latency, cAMP signaling enhances viral protein expression, promoting oncogenesis, while it can also modulate HIV latency.
The introduction further highlights the dual role of cAMP in cancer biology, where it can regulate tumor cell behavior and the tumor microenvironment (TME). The effects of cAMP are context-dependent, exhibiting both tumor-promoting and tumor-suppressing properties based on cancer type and stage. Despite the long-standing knowledge of PKA’s structure, clinical applications of PKA inhibitors remain limited, whereas phosphodiesterase (PDE) inhibitors, which elevate cAMP levels, are being explored for various therapeutic applications, including potential tumor-suppressive effects in combination with chemotherapy. This review aims to update the understanding of cAMP signaling and its implications for cancer therapy, emphasizing the therapeutic potential of selectively targeting cAMP-related pathways.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling pathways in mammals, highlighting the roles of various adenylate cyclases, protein kinases, and their interactions in physiological and pathological contexts, particularly in cancer. It details the activation of adenylate cyclases by G protein-coupled receptors (GPCRs) and the subsequent generation of cAMP, which serves as a critical second messenger. The section emphasizes the distinct functions of transmembrane adenylate cyclases and soluble adenylate cyclase (sAC) in generating cAMP pools across cellular compartments, facilitating compartmentalized signaling.
Key findings include the dual roles of cAMP in cancer, where it can promote tumor progression through pathways involving protein kinase A (PKA) and exchange protein directly activated by cAMP (EPAC), while also exhibiting tumor-suppressive effects through proteins like Popeye domain containing proteins (POPDC). The paper discusses how PKA and EPAC influence various cellular processes, including apoptosis, cell proliferation, and migration, and how their effects can vary significantly depending on the cancer type and context. For instance, while cAMP signaling is associated with tumor promotion in several cancers, it can also inhibit tumor growth in others, illustrating the complexity of cAMP’s role in cancer biology. The section concludes by noting the need for further research to elucidate the context-dependent effects of cAMP signaling in different cancer types and its potential as a therapeutic target.