DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-024-05411-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38926762
تاريخ النشر: 2024-06-26
المؤلف: Anna O. Giarratana وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات TGF-β في الأمراض
نظرة عامة
مسار إشارة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) هو منظم حاسم لعمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك التكاثر، التمايز، موت الخلايا المبرمج، وإنتاج المصفوفة خارج الخلوية (ECM). يعمل من خلال آليات SMAD التقليدية وغير التقليدية، مثل cascades MAPK، PI3K/AKT، GTPases شبيهة Rho، وإشارة NF-κB. هذه الشبكة المعقدة من الإشارات ضرورية للحفاظ على توازن الأنسجة وتلعب أدوارًا مهمة في الحالات المرضية مثل التليف وتقدم السرطان. من الجدير بالذكر أن TGF-β يظهر تأثيرات متناقضة؛ بينما يعمل كمثبط للورم في الظروف الطبيعية من خلال تعزيز سكون الخلايا وموت الخلايا المبرمج، يمكن أن يسهل تطور الورم والتليف في الحالات المرضية، خاصة أثناء الالتهاب والسرطان.
في هذه المراجعة، يوضح المؤلفون الدور المزدوج لـ TGF-β في السرطان والتليف، مؤكدين انتقاله من مثبط للورم إلى محفز في الحالات المرضية. يجادلون بأن البيئة التليفية، التي تتميز بزيادة ECM، لا تدعم فقط تطور السرطان ولكن تساهم أيضًا في مقاومة العلاج. هذا يبرز أهمية TGF-β في تقدم المرض وإمكاناته كهدف علاجي. تؤكد المراجعة على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لآليات إشارة TGF-β، وخاصة مشاركته في إنتاج ECM، وتفعيل الخلايا الليفية، وديناميات بيئة الورم الدقيقة، لإبلاغ استراتيجيات العلاج المستقبلية لكل من التليف والسرطان.
مقدمة
تؤكد مقدمة ورقة البحث على أهمية إشارة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في علم الأحياء الخلوية، وخاصة أدواره المزدوجة في التليف والسرطان. يتم تحديد TGF-β كمنظم حاسم لعمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج. تهدف المراجعة إلى تجميع المعرفة الراسخة والنتائج الحديثة المتعلقة بإشارة TGF-β، مع التركيز على توضيح سلوكه المتناقض في سياقات خلوية مختلفة. بالإضافة إلى ذلك، يسعى المؤلفون إلى تحديد أهداف علاجية محتملة ضمن هذه المسارات التي يمكن أن تُعلم العلاجات الطبية المستقبلية لكل من السرطان والتليف.
تسلط المناقشة الضوء على العلاقة المعقدة بين تكوين الأنسجة التليفية والسرطان، وكلاهما يتأثر بإشارة TGF-β بطريقة تعتمد على السياق. يسهل TGF-β تكوين الأنسجة التليفية من خلال إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية، مما يخلق بيئة دقيقة تعزز نمو الورم والانتشار. في الأنسجة التليفية، يعزز TGF-β تفعيل الخلايا الليفية ويعدل المراقبة المناعية، مما يؤدي في النهاية إلى التحول النمائي وبقاء خلايا السرطان. هذه التعقيدات تبرز التحديات في استهداف إشارة TGF-β علاجيًا، حيث أن تثبيط هذا المسار قد يؤثر في الوقت نفسه على كل من التليف والسرطان، مما يتعارض مع الأهداف العلاجية.
مناقشة
مسار إشارة TGF-β هو منظم محوري لعمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك التكاثر، التمايز، وموت الخلايا المبرمج، ويلعب دورًا مهمًا في كل من الفسيولوجيا الطبيعية والفيزيولوجيا المرضية، مثل التليف وتقدم السرطان. يبدأ المسار بارتباط لقمات TGF-β بمستقبلات كيناز السيرين/الثريونين، مما يشكل مركبًا غير متجانس ينشط بروتينات SMAD، التي تنتقل إلى النواة لتعديل نسخ الجينات. يكمل هذا المسار التقليدي مسارات غير تقليدية تشمل MAPK، PI3K/AKT، وNF-κB، والتي يمكن أن تؤدي إلى نتائج بيولوجية متنوعة اعتمادًا على السياق الخلوي، بما في ذلك تعزيز الانتقال من الظهارة إلى الأنسجة المتوسطة (EMT) والتليف.
في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، تعمل إشارة TGF-β كمثبط للورم من خلال تعزيز سكون الخلايا وموت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، في السياقات المرضية، مثل السرطان، يمكن أن يتغير دور TGF-β ليصبح محفزًا للورم، مما يسهل EMT ويعزز هجرة خلايا السرطان وغزوها. تتعقد هذه الثنائية أكثر من خلال مشاركة TGF-β في الحفاظ على خصائص الخلايا الجذعية السرطانية وتوسط مقاومة الأدوية، مما قد يؤدي إلى فشل العلاج. في التليف، تدفع إشارة TGF-β إنتاج المصفوفة خارج الخلوية بشكل مفرط، مما يساهم في تندب الأنسجة ووظيفة الأعضاء. الطبيعة المعتمدة على السياق لإشارة TGF-β تبرز تعقيدها وتسلط الضوء على إمكاناتها كهدف علاجي في مختلف الأمراض، بما في ذلك السرطان واضطرابات التليف.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-024-05411-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38926762
Publication Date: 2024-06-26
Author(s): Anna O. Giarratana et al.
Primary Topic: TGF-β signaling in diseases
Overview
The transforming growth factor-beta (TGF-β) signaling pathway is a crucial regulator of various cellular processes, including proliferation, differentiation, apoptosis, and extracellular matrix (ECM) production. It operates through both canonical SMAD-mediated mechanisms and noncanonical pathways, such as MAPK cascades, PI3K/AKT, Rho-like GTPases, and NF-κB signaling. This complex signaling network is essential for maintaining tissue homeostasis and plays significant roles in pathological conditions like fibrosis and cancer progression. Notably, TGF-β exhibits paradoxical effects; while it acts as a tumor suppressor under normal conditions by promoting cell quiescence and apoptosis, it can facilitate tumor development and fibrosis in pathological states, particularly during inflammation and cancer.
In this review, the authors elucidate the dual role of TGF-β in cancer and fibrosis, emphasizing its transition from a tumor suppressor to a promoter in diseased states. They argue that the fibrotic environment, characterized by excessive ECM, not only supports cancer development but also contributes to therapeutic resistance. This highlights TGF-β’s significance in disease progression and its potential as a therapeutic target. The review underscores the need for further exploration of TGF-β signaling mechanisms, particularly its involvement in ECM production, fibroblast activation, and the dynamics of the tumor microenvironment, to inform future therapeutic strategies for both fibrosis and cancer.
Introduction
The introduction of the research paper emphasizes the significance of transforming growth factor-beta (TGF-β) signaling in cellular biology, particularly its dual roles in fibrosis and cancer. TGF-β is identified as a critical modulator of various cellular processes, including cell proliferation and apoptosis. The review aims to synthesize established knowledge and recent findings regarding TGF-β signaling, with a focus on elucidating its paradoxical behavior in different cellular contexts. Additionally, the authors seek to identify potential therapeutic targets within these pathways that could inform future medical therapies for both cancer and fibrosis.
The discussion highlights the intricate relationship between fibrogenesis and cancer, both of which are influenced by TGF-β signaling in a context-dependent manner. TGF-β facilitates fibrogenesis by remodeling the extracellular matrix, thereby creating a microenvironment that promotes tumor growth and metastasis. In fibrotic tissues, TGF-β enhances fibroblast activation and modulates immune surveillance, ultimately leading to neoplastic transformation and cancer cell survival. This complexity underscores the challenges in targeting TGF-β signaling therapeutically, as inhibiting this pathway may simultaneously affect both fibrosis and cancer, potentially conflicting with therapeutic objectives.
Discussion
The TGF-β signaling pathway is a pivotal regulator of various cellular processes, including proliferation, differentiation, and apoptosis, and plays a significant role in both normal physiology and pathophysiology, such as fibrosis and cancer progression. The pathway is initiated by TGF-β ligands binding to serine/threonine kinase receptors, forming a heteromeric complex that activates SMAD proteins, which translocate to the nucleus to modulate gene transcription. This canonical pathway is complemented by non-canonical pathways involving MAPK, PI3K/AKT, and NF-κB, which can lead to diverse biological outcomes depending on the cellular context, including the promotion of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and fibrosis.
In normal physiological conditions, TGF-β signaling acts as a tumor suppressor by promoting cellular quiescence and apoptosis. However, in pathological contexts, such as cancer, TGF-β can switch roles to become a tumor promoter, facilitating EMT and enhancing cancer cell migration and invasion. This duality is further complicated by TGF-β’s involvement in maintaining cancer stemness and mediating drug resistance, which can lead to treatment failure. In fibrosis, TGF-β signaling drives excessive extracellular matrix production, contributing to tissue scarring and organ dysfunction. The context-dependent nature of TGF-β signaling underscores its complexity and highlights its potential as a therapeutic target in various diseases, including cancer and fibrotic disorders.