DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40836096
تاريخ النشر: 2025-08-20
المؤلف: Erez N. Baruch وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، الضغط، التخدير، والاستجابة المناعية
نظرة عامة
يتناول قسم ورقة البحث دور الغزو المحيط بالأعصاب (PNI) وإصابة الأعصاب الناتجة عن السرطان (CINI) في المقاومة للعلاج المضاد لـ PD-1 في أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية الجلدية، الميلانوما، وسرطان المعدة. يثبت المؤلفون أن PNI و CINI يرتبطان باستجابة علاجية ضعيفة، حيث تتسبب خلايا السرطان في إتلاف أغشية المايلين للأعصاب المرتبطة بالورم (TANs). تؤدي هذه الإصابة إلى بدء الخلايا العصبية المتأثرة استجابة التهابية يتم توجيهها بواسطة الإنترلوكين-6 (IL-6) والإنترفيرونات من النوع الأول، والتي، على الرغم من أنها تهدف إلى شفاء الأعصاب، تؤدي في النهاية إلى حالة التهاب مزمن تقمع الاستجابة المناعية داخل ميكروبيئة الورم.
تسلط الدراسة الضوء على أن المقاومة الناتجة عن CINI للعلاج المضاد لـ PD-1 يمكن تخفيفها من خلال عدة تدخلات، مثل إزالة الأعصاب من الورم، أو تعطيل عامل النسخ Atf3 المتورط في إشارات الإصابة، أو تعطيل إشارات مستقبلات الإنترفيرون-α (Ifnar1 -/-)، أو الجمع بين العلاج المضاد لـ PD-1 وحجب مستقبلات IL-6. تؤكد هذه النتائج الأدوار المناعية التنظيمية لـ CINI وتقترح استراتيجيات علاجية محتملة لتعزيز فعالية العلاج المناعي للسرطان من خلال معالجة التفاعلات بين خلايا السرطان، TANs، والجهاز المناعي.
مقدمة
في هذه الدراسة، تم تحليل تعبير ATF3 في الخلايا العصبية المغذية للميلانوما من خلال التألق المناعي في فئران C57BL/6 و Atf3 GFP/GFP. بعد الحقن تحت الجلد لخلايا الميلانوما B16F10-OVA-mCherry في الكف الخلفي الأيمن، تم euthanizing الفئران بعد 14 يومًا، وتم جمع العقد الجذرية الظهرية (DRGs) من الجانبين الحاملين للورم والجانب الضابط. خضعت الأنسجة لسلسلة من عمليات التثبيت والتقطيع بالتبريد، تلتها حجب وحضانة مع أجسام مضادة محددة ضد ATF3 و TUBB3.
تم إجراء تصوير التألق باستخدام ميكروسكوب Nikon Ti2، وتم تحليل الصور الناتجة باستخدام برنامج ImageJ أو Nikon Elements. كشفت التحليلات عن زيادة كبيرة في نسبة الخلايا العصبية الإيجابية لـ ATF3 إلى الخلايا العصبية الإيجابية لـ TUBB3 في DRGs L3-L5 المتماثلة مقارنة بالجانب المقابل، مما يشير إلى زيادة تعبير ATF3 استجابةً لوجود الورم. بالإضافة إلى ذلك، أكدت طريقة قائمة على العتبة زيادة التعبير النسبي لـ ATF3 في نوى الخلايا العصبية المتماثلة، مع تأكيد النتائج من بيانات فئران Atf3 GFP/GFP.
طرق
يحدد قسم “الطرق” في ورقة البحث المنهجية المستخدمة في الدراسة. ومع ذلك، يشير إلى أنه لا توجد تكرارات متضمنة في التصميم التجريبي، مما يشير إلى نهج فريد أو فردي لجمع البيانات وتحليلها. قد تشير غياب التكرارات إلى التركيز على حالة أو شرط محدد بدلاً من تحليل إحصائي أوسع، مما قد يؤثر على قابلية تعميم النتائج. لم يتم تقديم تفاصيل إضافية بشأن التقنيات أو الإجراءات المحددة المستخدمة في الدراسة في هذا الاقتباس.
مناقشة
في هذه الدراسة، يستكشف المؤلفون دور إصابة الأعصاب المرتبطة بالورم (CINI) في الوساطة لمقاومة العلاج المضاد لـ PD-1 في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية الجلدية المتقدم محليًا (cSCC). وجدوا أن الأعصاب المرتبطة بالورم المتضررة (TANs) تبدأ استجابة التهابية تتميز بالإنترفيرون من النوع الأول (IFN-I) و IL-6، والتي تعزز في البداية شفاء الأعصاب ولكن تؤدي في النهاية إلى التهاب مزمن وإرهاق مناعي مع تقدم السرطان. كشفت تحليل عينات الورم من 56 مريضًا أن غير المستجيبين للعلاج المضاد لـ PD-1 أظهروا معدل حدوث أعلى بكثير من الغزو المحيط بالأعصاب (PNI) وعبروا عن مستويات مرتفعة من علامات إصابة الأعصاب، مثل ATF3، مقارنة بالمستجيبين. وهذا يشير إلى أن إصابة الأعصاب ترتبط بانخفاض فعالية العلاج المضاد لـ PD-1.
كما أوضح المؤلفون آلية CINI، موضحين أن خلايا السرطان تسبب تدهور المايلين في الخلايا العصبية من خلال الاتصال المباشر، مما يؤدي إلى ضعف وظيفة الأعصاب. أكدت التجارب في المختبر وفي الجسم الحي أن هذا التدهور مرتبط بانخفاض توصيل الأعصاب واستجابة التهابية من الخلايا العصبية المتضررة. ومن الجدير بالذكر أن وجود CINI ارتبط بزيادة تسلل البلعميات المثبطة للمناعة والخلايا التائية CD8+ المستنفدة في ميكروبيئة الورم (TME)، مما يميل الاستجابة المناعية نحو حالة أكثر قمعًا. تشير النتائج إلى أن قمع المناعة المدفوع بـ CINI هو عملية قابلة للعكس، مما يشير إلى استراتيجيات علاجية محتملة لتعزيز فعالية العلاج المضاد لـ PD-1 من خلال استهداف الآليات الأساسية لإصابة الأعصاب والالتهاب.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40836096
Publication Date: 2025-08-20
Author(s): Erez N. Baruch et al.
Primary Topic: Cancer, Stress, Anesthesia, and Immune Response
Overview
The research paper section discusses the role of perineural invasion (PNI) and cancer-induced nerve injury (CINI) in the resistance to anti-PD-1 therapy in various cancers, including cutaneous squamous cell carcinoma, melanoma, and gastric cancer. The authors establish that PNI and CINI correlate with poor therapeutic responses, as cancer cells damage the myelin sheaths of tumor-associated nerves (TANs). This injury prompts the affected neurons to initiate an inflammatory response mediated by interleukin-6 (IL-6) and type I interferons, which, while aimed at nerve healing, ultimately leads to a chronic inflammatory state that suppresses the immune response within the tumor microenvironment.
The study highlights that the CINI-induced resistance to anti-PD-1 therapy can be mitigated through several interventions, such as denervating the tumor, knocking out the transcription factor Atf3 involved in the injury signaling, disrupting interferon-α receptor signaling (Ifnar1 -/-), or combining anti-PD-1 therapy with anti-IL-6 receptor blockade. These findings underscore the immunoregulatory roles of CINI and suggest potential therapeutic strategies to enhance the efficacy of cancer immunotherapy by addressing the interactions between cancer cells, TANs, and the immune system.
Introduction
In this study, the expression of ATF3 in melanomainnervating neurons was analyzed through immunofluorescence in C57BL/6 and Atf3 GFP/GFP mice. Following the intradermal injection of B16F10-OVA-mCherry melanoma cells into the right hindpaw, the mice were euthanized after 14 days, and the dorsal root ganglia (DRGs) from both the tumor-bearing and control sides were collected. The tissues underwent a series of fixation and cryosectioning processes, followed by blocking and incubation with specific antibodies against ATF3 and TUBB3.
Fluorescence imaging was conducted using a Nikon Ti2 microscope, and the resulting images were analyzed using ImageJ or Nikon Elements software. The analysis revealed a significant increase in the ratio of ATF3-positive neurons to TUBB3-positive neurons in the ipsilateral L3-L5 DRGs compared to the contralateral side, indicating elevated ATF3 expression in response to tumor presence. Additionally, a threshold-based method confirmed the increased relative expression of ATF3 in the nuclei of ipsilateral neurons, with findings corroborated by data from Atf3 GFP/GFP mice.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the methodology employed in the study. However, it indicates that there are no replicates involved in the experimental design, suggesting a unique or singular approach to the data collection and analysis. The absence of replicates may imply a focus on a specific case or condition rather than a broader statistical analysis, which could affect the generalizability of the findings. Further details regarding the specific techniques or procedures used in the study are not provided in this excerpt.
Discussion
In this study, the authors investigate the role of tumor-associated nerve injury (CINI) in mediating resistance to anti-PD-1 therapy in patients with locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC). They found that injured tumor-associated nerves (TANs) initiate an inflammatory response characterized by type I interferon (IFN-I) and IL-6, which initially promotes nerve healing but ultimately leads to chronic inflammation and immune exhaustion as cancer progresses. Analysis of tumor samples from 56 patients revealed that non-responders to anti-PD-1 therapy exhibited a significantly higher incidence of perineural invasion (PNI) and expressed elevated levels of neuronal injury markers, such as ATF3, compared to responders. This suggests that nerve injury correlates with reduced efficacy of anti-PD-1 therapy.
The authors further elucidated the mechanism of CINI, demonstrating that cancer cells induce myelin degradation in neurons through direct contact, leading to impaired nerve function. In vitro and in vivo experiments confirmed that this degradation was associated with decreased nerve conduction and an inflammatory response from the injured neurons. Notably, the presence of CINI was linked to increased infiltration of immunosuppressive macrophages and exhausted CD8+ T cells in the tumor microenvironment (TME), skewing the immune response towards a more suppressive state. The findings suggest that CINI-driven immune suppression is a reversible process, indicating potential therapeutic strategies to enhance anti-PD-1 efficacy by targeting the underlying mechanisms of nerve injury and inflammation.