DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01688-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38185705
تاريخ النشر: 2024-01-08
المؤلف: Meng Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات Wnt/β-catenin في التطور والسرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على إصابة الإقفار-إعادة التروية (I/R)، وهي ظاهرة تتفاقم فيها أضرار الأنسجة أثناء إعادة التروية بعد الإقفار. يبرز المؤلفون الفهم المحدود للآليات وراء إصابة I/R، مما يعيق تطوير علاجات فعالة. يركزون على مسار إشارة Wnt، مشيرين إلى تفاعلاته الواسعة مع مسارات أخرى مثل Notch وPI3K/Akt وTGF-β وNF-κB وBMP وغيرها، والتي تؤثر بشكل جماعي على عمليات مرضية مختلفة أثناء إصابة I/R، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج، والالتهاب، والإجهاد التأكسدي، وتلف الحاجز الدموي الدماغي.
تؤكد المراجعة أن تنشيط مسار Wnt الكلاسيكي مفيد لاستعادة الأعضاء، بينما قد تؤدي المسارات غير الكلاسيكية لـ Wnt إلى تفاقم الإصابة. يقترح المؤلفون أن فهم هذه الآليات يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة، مدعومة بأدلة من دراسات حيوانية وتجارب سريرية. في النهاية، تهدف المراجعة إلى تعزيز الفهم لدور إشارة Wnt وتفاعلاتها في إصابة I/R، مما يمهد الطريق لعلاجات مبتكرة تستهدف هذه الحالة المعقدة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على العواقب الشديدة لإقفار الأعضاء، مثل احتشاء عضلة القلب والاحتشاء الدماغي، والتي يمكن أن تؤدي إلى تلف الأنسجة غير القابل للإصلاح. بينما تعتبر إعادة تروية الأنسجة استراتيجية شائعة للتخفيف من الإقفار، إلا أنها قد تفاقم الإصابة بشكل متناقض من خلال إصابة الإقفار-إعادة التروية (I/R)، مما يؤدي إلى مضاعفات إضافية، وإعاقات، ووفيات. يحدد القسم عمليات مرضية مختلفة متورطة في إصابات I/R، بما في ذلك تلف الخلايا (موت الخلايا المبرمج، والنخر، والفيروبتوز)، والإجهاد التأكسدي، والاستجابات الالتهابية، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية، من بين أمور أخرى.
ركزت الأبحاث المكثفة على مسارات الإشارة المتورطة في إصابة I/R، محددة العديد من المسارات الرئيسية مثل Notch وPI3K/Akt وTGF-β وNF-κB وWnt. ومن الجدير بالذكر أن مسار إشارة Wnt، بفروعه الكلاسيكية وغير الكلاسيكية، قد حظي باهتمام خاص لدوره المتميز في عمليات مرضية مختلفة مرتبطة بإصابة I/R. يتفاعل مسار Wnt مع مسارات إشارة حيوية أخرى، بما في ذلك NF-κB وHIF-1α، لتنظيم الاستجابات الالتهابية والإجهاد التأكسدي، بالإضافة إلى موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك، يتم تسليط الضوء على التفاعل بين إشارات Wnt وBMP كأمر مهم للتكوين العصبي، مما يبرز تعقيد الشبكات التنظيمية المعنية في إصابة I/R.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة الضوء على الشبكات الإشارية المعقدة المعنية في إصابة الإقفار-إعادة التروية (I/R)، مع التركيز على دور مسار إشارة Wnt وتفاعلاته مع مسارات أخرى مختلفة، مثل NF-κB وTGF-β وHippo-YAP. تؤثر هذه التفاعلات بشكل كبير على العمليات الخلوية بما في ذلك الالتهاب، وموت الخلايا المبرمج، والتليف عبر عدة أعضاء تأثرت بأحداث I/R. يقدم تعقيد هذه المسارات الإشارية تحديات في تطوير استراتيجيات علاجية فعالة، حيث تفتقر الأساليب الحالية مثل التحضير المسبق والتدخلات الدوائية إلى توافق وفعالية.
يتم تنشيط مسار إشارة Wnt، الذي ينظم وظائف خلوية حيوية مثل التكاثر والتمايز، أثناء إصابة الإقفار I/R في عضلة القلب. تناقش الورقة كيف تساهم كل من المسارات الكلاسيكية وغير الكلاسيكية لـ Wnt في النتائج السلبية، بما في ذلك زيادة موت الخلايا المبرمج والالتهاب في خلايا عضلة القلب. على وجه التحديد، يرتبط تثبيط إشارة Wnt/β-catenin بزيادة موت الخلايا المبرمج، بينما يؤدي تنشيط المسارات غير الكلاسيكية إلى تفاقم الاستجابات الالتهابية. تشير النتائج إلى أن استهداف إشارة Wnt ومنظماتها العليا يمكن أن يوفر طرق علاجية للتخفيف من الأضرار الناتجة عن I/R، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لاستكشاف هذه الشبكات الإشارية المترابطة من أجل تدخلات فعالة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01688-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38185705
Publication Date: 2024-01-08
Author(s): Meng Zhang et al.
Primary Topic: Wnt/β-catenin signaling in development and cancer
Overview
The section provides an overview of ischemia-reperfusion (I/R) injury, a phenomenon where tissue damage is exacerbated during reperfusion following ischemia. The authors highlight the limited understanding of the mechanisms behind I/R injury, which impedes the development of effective therapies. They focus on the Wnt signaling pathway, noting its extensive interactions with other pathways such as Notch, PI3K/Akt, TGF-β, NF-κB, BMP, and others, which collectively influence various pathological processes during I/R injury, including apoptosis, inflammation, oxidative stress, and blood-brain barrier damage.
The review emphasizes that activation of the canonical Wnt pathway is beneficial for organ recovery, while non-canonical Wnt pathways may worsen injury. The authors propose that understanding these mechanisms can lead to novel therapeutic strategies, supported by evidence from animal studies and clinical trials. Ultimately, the review aims to enhance insights into the role of Wnt signaling and its interactions in I/R injury, paving the way for innovative treatments targeting this complex condition.
Introduction
The introduction highlights the severe consequences of organ ischemia, such as myocardial and cerebral infarctions, which can lead to irreversible tissue damage. While tissue reperfusion is a common strategy to mitigate ischemia, it can paradoxically exacerbate injury through ischemia-reperfusion (I/R) injury, resulting in additional complications, disabilities, and mortality. The section outlines various pathological processes involved in I/R injuries, including cell damage (apoptosis, necrosis, and ferroptosis), oxidative stress, inflammatory responses, and extracellular matrix remodeling, among others.
Extensive research has focused on the signaling pathways implicated in I/R injury, identifying several key pathways such as Notch, PI3K/Akt, TGF-β, NF-κB, and Wnt. Notably, the Wnt signaling pathway, with its canonical and non-canonical branches, has garnered attention for its distinct roles in various pathological processes associated with I/R injury. The Wnt pathway interacts with other critical signaling pathways, including NF-κB and HIF-1α, to regulate inflammation and oxidative stress responses, as well as apoptosis. Additionally, the crosstalk between Wnt and BMP signaling is highlighted as significant for neurogenesis, underscoring the complexity of the regulatory networks involved in I/R injury.
Discussion
The discussion section of the paper highlights the intricate signaling networks involved in ischemia-reperfusion (I/R) injury, emphasizing the role of the Wnt signaling pathway and its interactions with various other pathways, such as NF-κB, TGF-β, and Hippo-YAP. These interactions significantly influence cellular processes including inflammation, apoptosis, and fibrosis across multiple organs affected by I/R events. The complexity of these signaling pathways presents challenges in developing effective treatment strategies, as current approaches like preconditioning and pharmacological interventions lack consensus and efficacy.
The Wnt signaling pathway, which regulates critical cellular functions such as proliferation and differentiation, is activated during myocardial I/R injury. The paper discusses how both canonical and non-canonical Wnt pathways contribute to adverse outcomes, including increased apoptosis and inflammation in cardiomyocytes. Specifically, the inhibition of Wnt/β-catenin signaling is linked to enhanced apoptosis, while the activation of non-canonical pathways exacerbates inflammatory responses. The findings suggest that targeting Wnt signaling and its upstream regulators could provide therapeutic avenues to mitigate I/R-induced damage, highlighting the need for future research to explore these interconnected signaling networks for effective interventions.