DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02354-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39988626
تاريخ النشر: 2025-02-23
المؤلف: Guojiang Wei وآخرون
الموضوع الرئيسي: سرطان، الدهون، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة دور إعادة برمجة الأيض في سرطان البروستاتا، وخاصة ارتباطها بمقاومة الفيروبتوز والتداعيات العلاجية. باستخدام تسلسل الخلايا الفردية، حدد الباحثون خصائص ظهارية مميزة بين نسيج البروستاتا الطبيعي وأنواع مختلفة من سرطان البروستاتا، مع التركيز على عامل النسخ SREBF1. كشفت التحليلات أن SREBF1 يظهر نشاطًا نسخيًا مرتفعًا في أنسجة سرطان البروستاتا، مما يتوافق مع تغيرات في استقلاب الأحماض الدهنية والكوليسترول. يرتبط هذا التحول الأيضي بمقاومة الفيروبتوز، حيث ترتبط جينات الهدف لـ SREBF1 بالانتكاسة الكيميائية الحيوية في سرطان البروستاتا.
علاوة على ذلك، قامت الدراسة ببناء درجة خطر استنادًا إلى جينات الهدف لـ SREBF1 وصادقت على تأثيرات مثبط SREBF1 بيتولين. أظهرت النتائج التجريبية أن بيتولين يزيد بشكل كبير من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، ويقلل من الجلوتاثيون (GSH)، ويخفض من جهد الغشاء الميتوكوندري في خلايا سرطان البروستاتا، مما يعزز الحساسية الكيميائية. بشكل عام، تؤكد النتائج الدور الحاسم لـ SREBF1 في إعادة برمجة الأيض ومقاومة الفيروبتوز في سرطان البروستاتا، مما يبرز إمكانيته كهدف علاجي لتحسين نتائج العلاج.
مقدمة
يعتبر سرطان البروستاتا أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا بين الرجال في أوروبا والولايات المتحدة، وهو السبب الثاني الأكثر شيوعًا للوفيات المرتبطة بالسرطان في هذه الفئة السكانية. يظهر المرض تباينًا كبيرًا، حيث يرتبط التقدم بتغيرات جينية مختلفة، بما في ذلك الطفرات في جينات مثل FOXA1 و ZNF292 و CHD1 و PTEN و TP53. تعتبر معالجة الحرمان من الأندروجين (ADT) العلاج الأساسي؛ ومع ذلك، تختلف فعاليتها بشكل كبير بسبب الطبيعة المعقدة للمرض، ويطور معظم المرضى في النهاية مقاومة للعلاج بالخصي. ترتبط هذه المقاومة ارتباطًا وثيقًا بفشل العلاجات التي تستهدف مسار إشارة مستقبل الأندروجين (AR)، مما يبرز الحاجة الملحة لأهداف علاجية جديدة.
تعتبر إعادة برمجة الأيض سمة مميزة لسرطان البروستاتا، حيث يتميز نسيج البروستاتا الطبيعي بإفراز عالي من حمض الستريك، الذي يلعب دورًا حيويًا في ربط استقلاب الخلايا واستقلاب الدهون. يسمح هذا التحول الأيضي لخلايا السرطان بتلبية احتياجاتها من الطاقة ويعزز تكاثر الخلايا من خلال استخدام الكوليسترول في تخليق الهرمونات الستيرويدية. قد يؤدي التحقيق في هذه الضعف الأيضي إلى استراتيجيات علاجية جديدة. الفيروبتوز، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المعتمد على الحديد والمميز بأكسدة الدهون، هو مجال حيوي آخر للدراسة. تساعد مقاومة الفيروبتوز في سرطان البروستاتا ليس فقط في تطوير الورم ولكن أيضًا تساهم في مقاومة العلاج. حددت الدراسات السابقة آليات مقاومة الفيروبتوز، بما في ذلك تنظيم AR لـ MBOAT2 وتنشيط SREBP عبر مسار PI3K-AKT-mTOR. تؤكد أبحاثنا الرابط بين إعادة برمجة الأيض التي يسببها SREBF1 ومقاومة الفيروبتوز في عينات سرطان البروستاتا البشرية، مما يشير إلى أن SREBF1 قد يكون هدفًا علاجيًا واعدًا.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يتفصل في المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم تطبيقها لتفسير النتائج.
علاوة على ذلك، قد يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. من خلال تقديم نظرة شاملة على الطرق، يهدف القسم إلى تسهيل فهم عملية البحث ودعم موثوقية الاستنتاجات المستخلصة من الدراسة.
النتائج
في هذه الدراسة، قمنا بإجراء تسلسل الخلايا الفردية لتحليل خصائص نسيج البروستاتا الطبيعي وأنواع مختلفة من سرطانات البروستاتا، بما في ذلك السرطان الأولي وسرطان البروستاتا المقاوم للخصي (CRPC). بعد مراقبة الجودة، شملنا ما مجموعه 51,092 خلية، تم تصنيفها إلى 33 مجموعة بناءً على ملفات التعبير الجيني. كان النوع الخلوي السائد عبر جميع العينات هو الخلايا الظهارية، حيث تشكل 32.54% من النسيج الطبيعي، و37.56% من السرطان الأولي، و59.37% من عينات CRPC. ومن الملاحظ أن نسبة خلايا T انخفضت بشكل كبير في عينات CRPC إلى 10.39%، مقارنة بـ 29.55% و37.22% في عينات النسيج الطبيعي والسرطان الأولي، على التوالي.
كشفت تحليل التعبير الجيني التفاضلي عن عدة جينات معبرة بشكل كبير في الخلايا الظهارية، بما في ذلك KLK3 (مستضد خاص بالبروستاتا)، PRAC1، وTSPAN1، والأخير مرتبط بتكاثر السرطان وهجرته. أشار تحليل تنوع مجموعة الجينات (GSVA) إلى أن الخلايا الظهارية كانت نشطة بشكل خاص في مسارات مثل PI3K-AKT، P53، MYC، استجابة الأندروجين، تحلل السكر، استقلاب الأحماض الدهنية، واستقلاب الأحماض الصفراوية. في المقابل، أظهرت خلايا T نشاطًا مرتفعًا في مسارات إشارات الإنترفيرون، IL-2، وIL-6، بينما أظهرت الخلايا الليفية نشاطًا كبيرًا في مسار الانتقال الظهاري-المتوسطي. توفر هذه النتائج رؤى حول التركيب الخلوي والمسارات الجزيئية المعنية في تقدم سرطان البروستاتا.
المناقشة
في هذا القسم، تبحث الدراسة في الخصائص الأيضية والشبكات التنظيمية النسخية للخلايا الظهارية في سرطان البروستاتا، مع تسليط الضوء على الفروق الكبيرة في التعبير الجيني عبر عينات النسيج الطبيعي، والسرطان الأولي، وسرطان البروستاتا المقاوم للخصي (CRPC). تشمل النتائج الرئيسية زيادة تنظيم الجينات مثل PCA3 وERG وNPY وAMACR في عينات السرطان الأولي، والتي تعتبر مؤشرات حيوية مهمة. كشفت التحليلات أن الخلايا الظهارية من السرطان الأولي أظهرت نشاطًا مرتفعًا في المسارات المتعلقة باستجابة الأندروجين واستقلاب الدهون، بينما أظهرت خلايا CRPC نشاطًا متزايدًا في مسارات E2F وMYC وإصلاح الحمض النووي. ومن الملاحظ أن التعبير عن ACLY وFASN، الضروريين لاستقلاب الدهون، كان مرتفعًا بشكل كبير في عينات الورم مقارنة بالنسيج الطبيعي.
تحدد الدراسة أيضًا شبكة تنظيمية لعوامل النسخ تركز حول SREBF1، الذي أظهر نشاطًا أعلى في عينات السرطان الأولي وCRPC. كانت المسارات المستهدفة لـ SREBF1، وخاصة تلك المتعلقة باستقلاب الكوليسترول والأحماض الدهنية، غنية في الخلايا الإيجابية لـ SREBF1، مما يشير إلى دور محتمل في تعزيز نمو الورم ومقاومة الفيروبتوز. علاوة على ذلك، أظهرت بناء درجة خطر الانتكاسة الكيميائية الحيوية استنادًا إلى جينات الهدف لـ SREBF1 قدرتها التنبؤية للانتكاسة الكيميائية الحيوية في سرطان البروستاتا، وتم التحقق منها من خلال مجموعات خارجية. تشير النتائج إلى أن استهداف SREBF1 قد يعزز الاستراتيجيات العلاجية، خاصةً بالاقتران مع العلاجات الحالية مثل دوكسيتاكسل، لتحسين النتائج في سرطان البروستاتا المتقدم.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02354-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39988626
Publication Date: 2025-02-23
Author(s): Guojiang Wei et al.
Primary Topic: Cancer, Lipids, and Metabolism
Overview
This study investigates the role of metabolic reprogramming in prostate cancer, particularly its association with ferroptosis resistance and therapeutic implications. Utilizing single-cell sequencing, the researchers identified distinct epithelial characteristics between normal prostate tissue and various prostate cancer types, focusing on the transcription factor SREBF1. The analysis revealed that SREBF1 exhibits heightened transcriptional activity in prostate cancer tissues, which correlates with altered fatty acid and cholesterol metabolism. This metabolic shift is linked to ferroptosis resistance, as SREBF1 target genes are associated with biochemical recurrence in prostate cancer.
Furthermore, the study constructed a risk score based on SREBF1 target genes and validated the effects of the SREBF1 inhibitor Betulin. Experimental results demonstrated that Betulin significantly increases reactive oxygen species (ROS), decreases glutathione (GSH), and reduces mitochondrial membrane potential in prostate cancer cells, thereby enhancing chemosensitivity. Overall, the findings underscore the critical role of SREBF1 in metabolic reprogramming and ferroptosis resistance in prostate cancer, highlighting its potential as a therapeutic target to improve treatment outcomes.
Introduction
Prostate cancer is the most common malignant tumor among men in Europe and the United States, and it is the second leading cause of cancer-related deaths in this population. The disease exhibits significant heterogeneity, with progression linked to various genetic alterations, including mutations in genes such as FOXA1, ZNF292, CHD1, PTEN, and TP53. Androgen deprivation therapy (ADT) is the primary treatment; however, its effectiveness varies greatly due to the complex nature of the disease, and most patients eventually develop resistance to castration therapy. This resistance is intricately tied to the failure of treatments targeting the androgen receptor (AR) signaling pathway, highlighting the urgent need for novel therapeutic targets.
Metabolic reprogramming is a hallmark of prostate cancer, with normal prostate tissue uniquely characterized by high citric acid secretion, which plays a crucial role in linking cell metabolism and lipid metabolism. This metabolic shift allows cancer cells to meet their energy demands and promotes cell proliferation through cholesterol utilization for steroid hormone synthesis. Investigating these metabolic vulnerabilities may lead to new treatment strategies. Ferroptosis, an iron-dependent form of cell death marked by lipid peroxidation, is another critical area of study. Resistance to ferroptosis in prostate cancer not only aids tumor development but also contributes to treatment resistance. Previous studies have identified mechanisms of ferroptosis resistance, including AR regulation of MBOAT2 and SREBP activation via the PI3K-AKT-mTOR pathway. Our research confirms the link between SREBF1-mediated metabolic reprogramming and ferroptosis resistance in human prostate cancer samples, suggesting that SREBF1 may serve as a promising therapeutic target.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols followed for data collection, including any statistical analyses applied to interpret the results.
Furthermore, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. By providing a comprehensive overview of the methods, the section aims to facilitate understanding of the research process and support the reliability of the conclusions drawn from the study.
Results
In this study, we performed single-cell sequencing to analyze the characteristics of normal prostate tissue and various types of prostate cancers, including primary cancer and castration-resistant prostate cancer (CRPC). After quality control, we included a total of 51,092 cells, which were categorized into 33 clusters based on gene expression profiles. The predominant cell type across all samples was epithelial cells, comprising 32.54% of normal tissue, 37.56% of primary cancer, and 59.37% of CRPC samples. Notably, the proportion of T cells significantly decreased in CRPC samples to 10.39%, compared to 29.55% and 37.22% in normal and primary cancer samples, respectively.
Differential gene expression analysis revealed several highly expressed genes in epithelial cells, including KLK3 (prostate-specific antigen), PRAC1, and TSPAN1, the latter of which is associated with cancer proliferation and migration. Gene Set Variation Analysis (GSVA) indicated that epithelial cells were particularly active in pathways such as PI3K-AKT, P53, MYC, androgen response, glycolysis, fatty acid metabolism, and bile acid metabolism. In contrast, T cells showed heightened activity in interferon, IL-2, and IL-6 signaling pathways, while fibroblasts exhibited significant activity in the epithelial-mesenchymal transition pathway. These findings provide insights into the cellular composition and molecular pathways involved in prostate cancer progression.
Discussion
In this section, the study investigates the metabolic characteristics and transcriptional regulatory networks of epithelial cells in prostate cancer, highlighting significant differences in gene expression across normal, primary cancer, and castration-resistant prostate cancer (CRPC) samples. Key findings include the upregulation of genes such as PCA3, ERG, NPY, and AMACR in primary cancer samples, which serve as important biomarkers. The analysis revealed that epithelial cells from primary cancer exhibited heightened activity in pathways related to androgen response and lipid metabolism, while CRPC cells showed increased activity in E2F, MYC, and DNA repair pathways. Notably, the expression of ACLY and FASN, crucial for lipid metabolism, was significantly elevated in tumor samples compared to normal tissues.
The study also identifies a transcription factor regulatory network centered around SREBF1, which displayed higher activity in primary cancer and CRPC samples. SREBF1-targeted pathways, particularly those related to cholesterol and fatty acid metabolism, were enriched in SREBF1-positive cells, indicating a potential role in promoting tumor growth and resistance to ferroptosis. Furthermore, the construction of a biochemical recurrence risk score based on SREBF1 target genes demonstrated its predictive capability for biochemical recurrence in prostate cancer, validated through external cohorts. The findings suggest that targeting SREBF1 may enhance therapeutic strategies, particularly in combination with existing treatments like docetaxel, to improve outcomes in advanced prostate cancer.