DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1603658
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41181090
تاريخ النشر: 2025-10-17
المؤلف: Yao Lu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
يلعب الميكروبيوم المعوي دورًا حاسمًا في تنظيم المناعة المضادة للورم من خلال نواتجها الأيضية، التي تسهل التفاعلات بين المضيف والميكروبات في سياق العلاج المناعي للأورام. تسلط هذه المراجعة الضوء على الاكتشافات الحديثة حول كيفية تأثير المستقلبات الميكروبية، مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، ومشتقات التريبتوفان، وأحماض الصفراء، على سلوك خلايا المناعة وتغيير بيئة الورم الدقيقة (TME). ومن الجدير بالذكر أن المستقلبات مثل البيوتيرات وحمض الإندول-3-بروبيونيك (IPA) تعزز فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) من خلال التعديل الجيني وإعادة برمجة الأيض، بينما تساهم مستقلبات مثل الكينورينين وأحماض الصفراء الثانوية في مقاومة العلاج من خلال تعزيز نمط ماكروفاج مثبط للمناعة واستنفاد خلايا T السامة للخلايا.
تناقش المراجعة أيضًا إمكانية التدخلات المستهدفة للمستقلبات، بما في ذلك البروبيوتيك، والتغييرات الغذائية، والميكروبات المهندسة، للتآزر مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية. ومع ذلك، تواجه هذه الأساليب تحديات تتعلق بالاستدلال السببي، والتباين الفردي، والسياقات المحددة للورم، والجرعات المثلى. يقترح المؤلفون أن هندسة الميكروبيوم الدقيقة، المستندة إلى ملفات تعريف متعددة الأومكس والذكاء الاصطناعي، يمكن أن تمهد الطريق لاستراتيجيات مخصصة لمعالجة مقاومة العلاج المناعي بشكل فعال.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للميكروبيوم في التأثير على صحة المضيف والمرض، خاصة من خلال مستقلباته، التي تعدل الاستجابات المناعية وتقدم الورم. بينما أظهر العلاج المناعي للأورام، وخاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، فعالية سريرية كبيرة، فإنه يواجه تحديات مثل التباين في استجابات المرضى وبيئة الورم المثبطة للمناعة (TME). تمتلك المستقلبات الميكروبية القدرة على تعزيز فعالية العلاج المناعي من خلال إعادة برمجة المناعة وتأثيرات سامة مباشرة على الأورام. ومع ذلك، فإن وعدها العلاجي معقد بمشكلات مثل التأثيرات المناعية المتناقضة، والاعتماد على بيانات ارتباطية دون تحقق آلي، والفشل السريري للعوامل المستهدفة للمستقلبات، والتباين بين الأفراد في القدرة الأيضية الميكروبية.
تهدف المراجعة إلى تقييم هذه التعقيدات بشكل نقدي وإقامة أطر للتوفيق بين البيانات المتضاربة مع إعطاء الأولوية للمستقلبات القابلة للتحويل. تصنف المستقلبات الميكروبية، التي تشمل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، ومشتقات التريبتوفان، وأحماض الصفراء، وغيرها، إلى ثلاث شبكات آلية: الإشارات المعتمدة على المستقبلات، والتعديل الجيني، وإعادة برمجة الأيض. تتأثر إنتاجية وتأثيرات هذه المستقلبات بنظام غذائي المضيف، وهيكل المجتمع الميكروبي، والعوامل البيئية، مما يؤدي إلى نتائج تعديل مناعي تعتمد على السياق. يتطلب هذا التعقيد فهمًا آليًا للمستقلبات الميكروبية لمعالجة تأثيراتها المناعية المنشطة والمثبطة بشكل فعال.
نقاش
في مناقشة المستقلبات الميكروبية وتأثيرها على مناعة الورم، تبرز عدة نتائج رئيسية تبرز التفاعل المعقد بين هذه المستقلبات والاستجابات المناعية. تُظهر الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، وخاصة البيوتيرات، والأسيتات، والبروبيونات، تأثيرها على وظيفة خلايا المناعة من خلال آليات مثل تنشيط مستقبلات البروتين G (GPCR) وتثبيط هيستون ديستيلز (HDAC)، مما يمكن أن يعزز سلامة الحاجز المعوي ويعدل الاستجابات الالتهابية. على سبيل المثال، يعمل البيوتيرات كمصدر رئيسي للطاقة لخلايا القولون عند تركيزات فسيولوجية، بينما عند تركيزات أعلى، يعمل كمثبط قوي لـ HDAC، مما يثبط تكاثر خلايا الورم ويعزز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان القولون. على العكس، قد تظهر تركيزات منخفضة من البيوتيرات تأثيرات مؤيدة للورم في سياقات معينة، مما يبرز أهمية التركيز والسياق الخلوي في تحديد أدوارها المعدلة للمناعة.
بالإضافة إلى ذلك، تشارك مستقلبات التريبتوفان (Trp)، مثل الإندول والكينورينين، مستقبل الأريل هيدروكربون (AhR) لتنظيم توازن المناعة، مع ارتباط عدم التنظيم بمختلف الأمراض، بما في ذلك مرض الأمعاء الالتهابي والسرطان. تلعب أحماض الصفراء والبوليامينات أيضًا أدوارًا مهمة في تعديل ديناميات خلايا المناعة المرتبطة بالورم، حيث تؤثر أحماض الصفراء على نغمة المناعة من خلال تفاعلها مع المستقبلات النووية وGPCRs. تؤكد المناقشة على أن المستقلبات الميكروبية تتقارب على مسارات الإشارات الأساسية، بما في ذلك التنظيم الجيني والتواصل الأيضي المناعي، والتي تعتبر حاسمة لتشكيل الاستجابات المناعية في بيئة الورم الدقيقة (TME). إن فهم هذه الشبكات المعقدة أمر حيوي لتطوير استراتيجيات علاجية مناعية مستهدفة تستفيد من الإمكانات المعدلة للمناعة للمستقلبات الميكروبية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1603658
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41181090
Publication Date: 2025-10-17
Author(s): Yao Lu et al.
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
The gut microbiome plays a crucial role in regulating antitumor immunity through its metabolic byproducts, which facilitate host-microbe interactions in the context of tumor immunotherapy. This review highlights recent findings on how microbial metabolites, such as short-chain fatty acids (SCFAs), tryptophan derivatives, and bile acids, influence immune cell behavior and alter the tumor microenvironment (TME). Notably, metabolites like butyrate and indole-3-propionic acid (IPA) enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) via epigenetic modulation and metabolic reprogramming, while metabolites such as kynurenine and secondary bile acids contribute to therapeutic resistance by promoting an immunosuppressive macrophage phenotype and exhausting cytotoxic T cells.
The review also discusses the potential of metabolite-targeted interventions, including probiotics, dietary changes, and engineered microbes, to synergize with ICIs. However, these approaches face challenges related to causal inference, individual variability, tumor-specific contexts, and optimal dosing. The authors suggest that precision microbiome engineering, informed by multi-omics profiling and artificial intelligence, could pave the way for personalized strategies to address immunotherapy resistance effectively.
Introduction
The introduction highlights the critical role of the microbiome in influencing host health and disease, particularly through its metabolites, which modulate immune responses and tumor progression. While tumor immunotherapy, especially immune checkpoint inhibitors (ICIs), has shown significant clinical efficacy, it faces challenges such as variability in patient responses and the immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Microbial metabolites have the potential to enhance immunotherapy efficacy through immune reprogramming and direct oncotoxic effects. However, their therapeutic promise is complicated by issues such as contradictory immunomodulatory effects, reliance on correlative data without mechanistic validation, clinical failures of metabolite-targeted agents, and interindividual variability in microbial metabolic capacity.
The review aims to critically evaluate these complexities and establish frameworks to reconcile conflicting data while prioritizing translationally viable metabolites. It categorizes microbial metabolites, which include short-chain fatty acids (SCFAs), tryptophan derivatives, bile acids, and others, into three mechanistic networks: receptor-mediated signaling, epigenetic modulation, and metabolic reprogramming. The production and effects of these metabolites are influenced by host diet, microbial community structure, and environmental factors, leading to context-dependent immunomodulatory outcomes. This complexity necessitates a mechanistic understanding of microbial metabolites to address their dual immunostimulatory and immunosuppressive effects effectively.
Discussion
In the discussion of microbial metabolites and their impact on tumor immunity, several key findings highlight the complex interplay between these metabolites and immune responses. Short-chain fatty acids (SCFAs), particularly butyrate, acetate, and propionate, are shown to influence immune cell function through mechanisms such as G protein-coupled receptor (GPCR) activation and histone deacetylase (HDAC) inhibition, which can enhance intestinal barrier integrity and modulate inflammatory responses. For instance, butyrate serves as a primary energy source for colonocytes at physiological concentrations, while at higher concentrations, it acts as a potent HDAC inhibitor, suppressing tumor cell proliferation and promoting apoptosis in colorectal cancer cells. Conversely, low concentrations of butyrate may exhibit pro-tumorigenic effects in certain contexts, underscoring the importance of concentration and cellular context in determining its immunomodulatory roles.
Additionally, tryptophan (Trp) metabolites, such as indole and kynurenine, engage the aryl hydrocarbon receptor (AhR) to regulate immune homeostasis, with dysregulation linked to various diseases, including inflammatory bowel disease and cancer. Bile acids and polyamines also play significant roles in modulating tumor-associated immune cell dynamics, with bile acids influencing immune tone through their interaction with nuclear receptors and GPCRs. The discussion emphasizes that microbial metabolites converge on core signaling pathways, including epigenetic regulation and metabolic-immune crosstalk, which are crucial for shaping immune responses in the tumor microenvironment (TME). Understanding these intricate networks is vital for developing targeted immunotherapeutic strategies that leverage the immunomodulatory potential of microbial metabolites.