DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2025.1582902
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400770
تاريخ النشر: 2025-05-07
المؤلف: Reiji Yamazaki وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات تكوين الأعصاب والمرونة العصبية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور المادة البيضاء في الجهاز العصبي المركزي، مع تسليط الضوء على تكوينها من الألياف العصبية الميالينية وتأثير إصابة المادة البيضاء بسبب حالات مثل إصابة الدماغ الإقفارية، التصلب المتعدد، وإصابة الحبل الشوكي. إن فقدان الخلايا الدبقية قليلة التغصن والميالين في هذه الإصابات يفتقر حاليًا إلى تدخلات علاجية فعالة لتعزيز إعادة الميالين. وقد ركزت الدراسات الحديثة على الدواء المضاد للمسكارين، كليماستين، الذي أظهر وعدًا في تحفيز إعادة الميالين في نماذج حيوانية مختلفة، مما أدى إلى زيادة الاهتمام بإعادة استخدامه لعلاج الاضطرابات العصبية.
تؤكد الخاتمة على إمكانية كليماستين كعامل علاجي للحالات العصبية، مدعومة بأدلة قبل السريرية على فعاليته. يدمج الاستعراض النتائج المتعلقة بإدارة كليماستين في إصابة المادة البيضاء والأمراض العصبية، مناقشًا تأثيراته العلاجية والآليات الأساسية. على الرغم من وعده، يشير المؤلفون إلى ضرورة إجراء المزيد من الأبحاث لمعالجة الأسئلة الحرجة المتعلقة بالتوقيت الأمثل ومدة علاج كليماستين.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للخلايا الدبقية قليلة التغصن في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، وخاصة وظيفتها في الميالين، التي تعزز سرعة توصيل النبضات العصبية من خلال التوصيل القافز. غالبًا ما تسبب إصابة المادة البيضاء، التي تتميز بفقدان الميالين وفقدان الخلايا الدبقية قليلة التغصن، السكتات الدماغية الإقفارية والأمراض الميالينية مثل التصلب المتعدد (MS). يناقش هذا القسم استخدام نماذج حيوانية لدراسة إصابة المادة البيضاء والتركيز العلاجي على تعزيز إعادة الميالين من خلال التدخلات الدوائية. تم التعرف على كليماستين، وهو مضاد للهستامين من الجيل الأول، كعامل محتمل لإعادة الميالين، وقد حظي باهتمام لإعادة استخدامه في علاج إصابة المادة البيضاء والاضطرابات العصبية.
تشير التجارب السريرية الحديثة، بما في ذلك تجربة ReBUILD لمرضى MS، إلى أن كليماستين قد يؤخر الانخفاضات في إمكانيات الاستجابة البصرية ويعزز قيم نسبة الماء المياليني في الجسم الثفني. ومع ذلك، لا تزال هناك مخاوف بشأن تأثيراته على الميالين خلال مراحل التطور والنتائج السلبية المحتملة في التصلب المتعدد التدريجي. تؤكد المقدمة على الحاجة إلى مزيد من البحث لتحسين توقيت ومدة إدارة كليماستين، بالإضافة إلى استكشاف فعاليته بالاقتران مع علاجات أخرى. بالإضافة إلى ذلك، تشير إلى ظهور مرشحين آخرين للأدوية قد تعزز إعادة الميالين، مما يبرز ضرورة الدراسات المقارنة لتحديد فعاليتها النسبية. كما يُقترح إمكانية وجود تأثيرات تآزرية عند دمج كليماستين مع استراتيجيات إعادة التأهيل في مرضى السكتة الدماغية كمسار واعد للتجارب السريرية المستقبلية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الإمكانات العلاجية لكليماستين في تعزيز إعادة الميالين عبر نماذج حيوانية مختلفة من الاضطرابات العصبية. بشكل ملحوظ، أظهر كليماستين فعالية في نماذج فقدان الميالين الناتج عن الليسوفوسفوليديل كولين (LPC)، والتسمم بنظام غذائي من الكوبريزون (CPZ)، والتهاب الدماغ المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، وإصابة الحبل الشوكي، وإصابة الدماغ الرضحية، والسكتة الدماغية. في هذه النماذج، لم يعزز كليماستين إعادة الميالين فقط في مناطق المادة البيضاء الحرجة مثل الجسم الثفني، والحبل الشوكي، والكبسولة الداخلية، بل سهل أيضًا التعافي الوظيفي، كما يتضح من تحسين التنسيق الحركي والدرجات السريرية.
كما يتم مناقشة الآليات الجزيئية الأساسية لتأثيرات كليماستين، حيث تم تحديد مستقبل الأسيتيل كولين المسكاريني M1 (CHRM1) كهدف رئيسي. يبدو أن تنشيط CHRM1 يتوسط تمايز خلايا سلف الخلايا الدبقية قليلة التغصن (OPCs) ويعزز إعادة الميالين. بالإضافة إلى ذلك، تشمل آلية عمل كليماستين تعديل مسارات الإشارة المختلفة، بما في ذلك تنشيط F3/Contactin-1 وتثبيط إشارة p38 MAPK/NLRP3، مما يساهم في تأثيراته المضادة للالتهابات وتعزيز وظيفة الخلايا الدبقية قليلة التغصن. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن كليماستين يحمل وعدًا لإعادة استخدامه في علاج اضطرابات عصبية متنوعة، على الرغم من أن المزيد من الأبحاث ضرورية لتحسين تطبيقه العلاجي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2025.1582902
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400770
Publication Date: 2025-05-07
Author(s): Reiji Yamazaki et al.
Primary Topic: Neurogenesis and neuroplasticity mechanisms
Overview
The section provides an overview of the role of white matter in the central nervous system, highlighting its composition of myelinated nerve fibers and the impact of white matter injury due to conditions like ischemic brain injury, multiple sclerosis, and spinal cord injury. The loss of oligodendrocytes and myelin in these injuries currently lacks effective therapeutic interventions for promoting remyelination. Recent studies have focused on the anti-muscarinic drug clemastine, which has shown promise in stimulating remyelination in various animal models, leading to increased interest in its repurposing for treating neurological disorders.
The conclusion emphasizes the potential of clemastine as a therapeutic agent for neurological conditions, supported by preclinical evidence of its efficacy. The review consolidates findings on clemastine’s administration in white matter injury and neurological diseases, discussing its therapeutic effects and underlying mechanisms. Despite its promise, the authors note the necessity for further research to address critical questions regarding the optimal timing and duration of clemastine treatment.
Introduction
The introduction highlights the critical role of oligodendrocytes in the central nervous system (CNS), particularly their function in myelination, which enhances the conduction velocity of nerve impulses through saltatory conduction. White matter injury, characterized by demyelination and loss of oligodendrocytes, is often caused by ischemic strokes and demyelinating diseases like multiple sclerosis (MS). The section discusses the use of animal models to study white matter injury and the therapeutic focus on promoting remyelination through pharmacological interventions. Clemastine, a first-generation antihistamine identified as a potential remyelinating agent, has garnered attention for its repurposing in treating white matter injury and neurological disorders.
Recent clinical trials, including the ReBUILD trial for MS patients, indicate that clemastine may delay declines in visual-evoked potentials and enhance myelin water fraction values in the corpus callosum. However, concerns remain regarding its effects on myelination during developmental stages and potential adverse outcomes in progressive MS. The introduction emphasizes the need for further research to optimize clemastine’s administration timing and duration, as well as to explore its efficacy in combination with other treatments. Additionally, it notes the emergence of other drug candidates that may promote remyelination, underscoring the necessity for comparative studies to establish their relative effectiveness. The potential for synergistic effects when combining clemastine with rehabilitation strategies in stroke patients is also suggested as a promising avenue for future clinical trials.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the therapeutic potential of clemastine in promoting remyelination across various animal models of neurological disorders. Notably, clemastine has demonstrated efficacy in models of lysophosphatidylcholine (LPC)-induced demyelination, cuprizone (CPZ) diet intoxication, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), spinal cord injury, traumatic brain injury, and stroke. In these models, clemastine not only enhanced remyelination in critical white matter regions such as the corpus callosum, spinal cord, and internal capsule but also facilitated functional recovery, as evidenced by improved motor coordination and clinical scores.
The underlying molecular mechanisms of clemastine’s effects are also discussed, with the M1 muscarinic acetylcholine receptor (CHRM1) identified as a primary target. Activation of CHRM1 appears to mediate the differentiation of oligodendrocyte precursor cells (OPCs) and promote remyelination. Additionally, clemastine’s action involves modulation of various signaling pathways, including the activation of F3/Contactin-1 and inhibition of p38 MAPK/NLRP3 signaling, which contribute to its anti-inflammatory effects and enhancement of oligodendrocyte function. Overall, the findings suggest that clemastine holds promise for repurposing in the treatment of diverse neurological disorders, although further research is necessary to optimize its therapeutic application.