DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1737456
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41602830
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Lin Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
التهاب المفاصل العظمي (OA) هو مرض تنكسي للمفاصل يتميز بتدهور الغضروف المفصلي، التهاب مزمن، وألم، مع خيارات علاج محدودة. الدراسات الحديثة سلطت الضوء على دور الفيروبتوسيس، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم المرتبط بأكسدة الدهون المعتمدة على الحديد، في مسببات التهاب المفاصل العظمي. المركز في هذه العملية هو إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، الذي يمنع أكسدة الدهون والفيروبتوسيس. تشير التغيرات في تعبير ونشاط GPX4 في غضروف التهاب المفاصل العظمي إلى مشاركته الكبيرة في تقدم المرض. تناقش هذه المراجعة الخصائص الجزيئية والوظائف المضادة للأكسدة لـ GPX4، وتقييم الأدلة التي تربط بين GPX4 والفيروبتوسيس في التهاب المفاصل العظمي، وت outlines استراتيجيات علاجية تستهدف GPX4، بما في ذلك العلاجات الدوائية والجينية.
تشير النتائج إلى أن الفيروبتوسيس يلعب دورًا حاسمًا في تطور التهاب المفاصل العظمي، حيث يعمل GPX4 كعامل تنظيمي رئيسي يربط بين عدم توازن الأكسدة وتدهور أنسجة المفاصل. تشير الأبحاث قبل السريرية إلى أن استهداف مسار الفيروبتوسيس المرتكز على GPX4 يمكن أن يخفف من تدهور الغضروف والالتهاب في نماذج التهاب المفاصل العظمي. ومع ذلك، فإن تنظيم الفيروبتوسيس معقد، ويتضمن مسارات جزيئية متعددة يمكن أن تعوض عن ضعف GPX4. لا تزال التحديات قائمة في تحويل هذه النتائج إلى تطبيقات سريرية، بما في ذلك تعقيد شبكة الفيروبتوسيس، وقيود نماذج الحيوانات، والحاجة إلى مؤشرات حيوية موثوقة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على استراتيجيات متكاملة ومحددة الأنسجة لتوضيح آليات GPX4 والفيروبتوسيس عبر مراحل مختلفة من التهاب المفاصل العظمي، بهدف تحقيق علاجات تعدل المرض وتحافظ على هيكل ووظيفة المفاصل.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التهاب المفاصل العظمي (OA)، وهو مرض تنكسي شائع للمفاصل يتميز بألم المفاصل، والصلابة، والحركة المحدودة، إلى جانب التغيرات المرضية في الغضروف المفصلي والعظام تحت الغضروف. تتضمن مسببات التهاب المفاصل العظمي متعددة العوامل تحميلًا ميكانيكيًا، وتغيرات أيضية، والتهاب، وعوامل وراثية، مما يؤدي إلى خلل في الخلايا الغضروفية وتدهور المصفوفة خارج الخلوية (ECM). لا توقف التدخلات السريرية الحالية، بما في ذلك العلاج الطبيعي والجراحة، بشكل فعال من تدهور الغضروف، مما يبرز الحاجة إلى أهداف علاجية جديدة.
حددت الدراسات الحديثة الفيروبتوسيس، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم المعتمد على الحديد والذي يتميز بأكسدة الدهون، كعامل مهم في مرض التهاب المفاصل العظمي. المفتاح في هذه العملية هو إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، الذي يحمي من الفيروبتوسيس عن طريق تقليل بيروكسيدات الدهون. تشير الأدلة إلى أن الخلايا الغضروفية في التهاب المفاصل العظمي تظهر ميزات الفيروبتوسيس، مع ارتباط انخفاض GPX4 بتقدم المرض. تظهر التدخلات التي تثبط الفيروبتوسيس أو تعزز نشاط GPX4 وعدًا في استعادة حيوية الخلايا الغضروفية وتقليل تدهور ECM. تهدف المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية حول دور GPX4 في التهاب المفاصل العظمي، واستكشاف آلياته التنظيمية وإمكاناته كهدف علاجي، مع معالجة التحديات والاتجاهات البحثية المستقبلية في هذا المجال.
الطرق
ت outlines القسم الأدلة التجريبية التي تدعم دور الفيروبتوسيس في مرض التهاب المفاصل العظمي (OA)، مع تسليط الضوء على النتائج من الدراسات المختبرية والدراسات الحية. تكشف تحليلات السائل الزليلي وعينات الغضروف من مرضى التهاب المفاصل العظمي، بالإضافة إلى الدراسات التي تستخدم نماذج حيوانية من التهاب المفاصل العظمي المستحث جراحيًا وكيميائيًا، عن وجود اضطرابات كبيرة في أيض الحديد وتراكم الحديد في المفاصل المتأثرة. يسهل هذا الحمل الزائد من الحديد تفاعل فينتون، مما يؤدي إلى أكسدة الدهون والفيروبتوسيس. من الجدير بالذكر أن هناك انخفاضًا ملحوظًا في GPX4، وهو جزيء دفاع رئيسي، في غضروف التهاب المفاصل العظمي والخلايا الغضروفية المعرضة للسيتوكينات الالتهابية أو الحمل الزائد من الحديد، إلى جانب زيادة في علامات أكسدة الدهون مثل المالونديالديهايد (MDA) و4-HNE. تتوافق هذه التغيرات مع زيادة تعبير إنزيمات تدهور المصفوفة، مما يشير إلى وجود علاقة سببية بين الفيروبتوسيس وتدمير مصفوفة الغضروف.
علاوة على ذلك، أظهرت التدخلات العلاجية باستخدام مثبطات الفيروبتوسيس، مثل فيروستاتين-1، أو استراتيجيات لتعزيز تعبير GPX4، وعدًا في استعادة شكل الغضروف وتقليل موت الخلايا الغضروفية في نماذج حيوانية من التهاب المفاصل العظمي. تشير الأدلة إلى أن الفيروبتوسيس ليس فقط عاملًا مسببًا مهمًا في التهاب المفاصل العظمي ولكن أيضًا عملية قابلة للعكس من خلال استراتيجيات دوائية مستهدفة. من الناحية الآلية، تم تحديد السيتوكينات الالتهابية المزمنة والضغط الميكانيكي كمنبهات رئيسية تحفز الفيروبتوسيس في الخلايا الغضروفية، حيث ينشط الحمل الزائد الميكانيكي قناة أيون بيزو1، مما يؤدي إلى تدفق الكالسيوم والفيروبتوسيس المنظم بواسطة GPX4. تؤكد هذه المجموعة الشاملة من الأدلة على الدور الحاسم للفيروبتوسيس وضعف GPX4 في مرض التهاب المفاصل العظمي، مما يبرز إمكانياتهما كأهداف علاجية.
المناقشة
تسلط المناقشة الضوء على الدور المحوري لـ GPX4، وهو إنزيم مضاد للأكسدة يعتمد على السيلينوسيستين، في الدفاع الخلوي ضد الفيروبتوسيس، خاصة في سياق التهاب المفاصل العظمي (OA). يستخدم GPX4 الجلوتاثيون المختزل (GSH) لتحفيز تقليل هيدروبيروكسيدات الدهون في الفوسفوليبيدات الغشائية، مما يقطع بشكل فعال أكسدة الدهون ويمنع الفيروبتوسيس. يسمح التخصص الفرعي للإنزيم باستهداف البيروكسيدات في الأغشية الحيوية، مما يحافظ على سلامة الخلايا. تؤكد الدراسات الجينية أن فقدان GPX4 أو تثبيطه يؤدي إلى الفيروبتوسيس، مما يبرز دوره الأساسي في الحفاظ على توازن الأكسدة. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط تعبير GPX4 سلبًا بشدة التهاب المفاصل العظمي، مع ملاحظة مستويات منخفضة في الغضروف التالف والأنسجة الزليلية. أظهرت التدخلات التي تعزز نشاط GPX4 أو تعبيره وعدًا في تخفيف تدهور الغضروف والالتهاب في نماذج التهاب المفاصل العظمي.
علاوة على ذلك، يتأثر تنظيم GPX4 بمحور نظام Xc–GSH ومسار إشارة Nrf2، اللذان يعدان حاسمين للحفاظ على مستويات GSH وتعزيز تعبير GPX4. يمكن أن يؤدي عدم تنظيم هذه المسارات، غالبًا بسبب السيتوكينات الالتهابية والإجهاد التأكسدي، إلى استنفاد GPX4 وزيادة القابلية للفيروبتوسيس في الخلايا الغضروفية. تلعب التعديلات بعد الترجمة، مثل اليوبكويتين، أيضًا دورًا كبيرًا في استقرار GPX4، مع عوامل مثل بروتين دورة الخلية p21 تؤثر على تحلله. تؤكد المناقشة على تعقيد تنظيم GPX4 وتفاعلاته مع آليات خلوية أخرى، بما في ذلك مسارات الدفاع المتوازية التي تشمل بروتين مثبط الفيروبتوسيس 1 (FSP1) وإنزيم ديهيدروجيناز الديهيدروأوروتات (DHODH)، والتي توفر طبقات إضافية من الحماية ضد الفيروبتوسيس. بشكل عام، يظهر GPX4 كعلامة حيوية حاسمة وهدف علاجي في التهاب المفاصل العظمي، مع استراتيجيات محتملة تركز على تعزيز نشاطه أو تعديل المسارات ذات الصلة لمكافحة تقدم المرض.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1737456
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41602830
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Lin Zhang et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
Osteoarthritis (OA) is a degenerative joint disease marked by the degradation of articular cartilage, chronic inflammation, and pain, with limited treatment options. Recent studies have highlighted the role of ferroptosis, a regulated form of cell death linked to iron-dependent lipid peroxidation, in the pathogenesis of OA. Central to this process is glutathione peroxidase 4 (GPX4), an enzyme that inhibits lipid peroxidation and ferroptosis. Alterations in GPX4 expression and activity in OA cartilage suggest its significant involvement in the disease’s progression. This review discusses the molecular characteristics and antioxidant functions of GPX4, evaluates the evidence connecting GPX4 and ferroptosis in OA, and outlines therapeutic strategies targeting GPX4, including pharmacological and gene therapies.
The findings indicate that ferroptosis plays a crucial role in OA development, with GPX4 acting as a key regulatory factor linking redox imbalance and joint tissue degeneration. Preclinical research suggests that targeting the GPX4-centered ferroptosis pathway can mitigate cartilage degeneration and inflammation in OA models. However, the regulation of ferroptosis is complex, involving multiple molecular pathways that can compensate for GPX4 impairment. Challenges remain in translating these findings to clinical applications, including the complexity of the ferroptosis network, limitations of animal models, and the need for reliable biomarkers. Future research should focus on integrated, tissue-specific strategies to clarify GPX4 and ferroptosis mechanisms across different OA stages, aiming for disease-modifying treatments that preserve joint structure and function.
Introduction
The introduction of the research paper addresses osteoarthritis (OA), a prevalent degenerative joint disease characterized by joint pain, stiffness, and limited mobility, alongside pathological changes in articular cartilage and subchondral bone. The multifactorial pathogenesis of OA involves mechanical loading, metabolic changes, inflammation, and genetic factors, leading to chondrocyte dysfunction and extracellular matrix (ECM) degradation. Current clinical interventions, including physical therapy and surgery, do not effectively halt cartilage degeneration, highlighting the need for novel therapeutic targets.
Recent studies have identified ferroptosis, an iron-dependent form of regulated cell death characterized by lipid peroxidation, as a significant factor in OA pathology. Key to this process is glutathione peroxidase 4 (GPX4), which protects against ferroptosis by reducing lipid peroxides. Evidence suggests that chondrocytes in OA exhibit features of ferroptosis, with downregulation of GPX4 linked to disease progression. Interventions that inhibit ferroptosis or enhance GPX4 activity show promise in restoring chondrocyte viability and reducing ECM degradation. The review aims to synthesize current knowledge on GPX4’s role in OA, exploring its regulatory mechanisms and potential as a therapeutic target, while addressing challenges and future research directions in this field.
Methods
The section outlines the experimental evidence supporting the role of ferroptosis in osteoarthritis (OA) pathology, highlighting findings from both in vitro and in vivo studies. Analyses of synovial fluid and cartilage samples from OA patients, as well as studies using surgically and chemically induced OA animal models, reveal significant iron metabolism abnormalities and iron accumulation in affected joints. This iron overload facilitates the Fenton reaction, leading to lipid peroxidation and ferroptosis. Notably, there is a marked downregulation of GPX4, a key defense molecule, in OA cartilage and chondrocytes exposed to inflammatory cytokines or iron overload, alongside an increase in lipid peroxidation markers such as malondialdehyde (MDA) and 4-HNE. These changes correlate with elevated expression of matrix-degrading enzymes, suggesting a causal relationship between ferroptosis and cartilage matrix destruction.
Furthermore, therapeutic interventions using ferroptosis inhibitors, such as ferrostatin-1, or strategies to enhance GPX4 expression, have shown promise in restoring cartilage morphology and reducing chondrocyte death in animal models of OA. The evidence indicates that ferroptosis is not only a significant pathogenic factor in OA but also a reversible process through targeted pharmacological strategies. Mechanistically, chronic inflammatory cytokines and mechanical stress are identified as key stimuli that induce ferroptosis in chondrocytes, with mechanical overload activating the Piezo1 ion channel, leading to calcium influx and subsequent GPX4-regulated ferroptosis. This comprehensive body of evidence underscores the critical role of ferroptosis and GPX4 dysfunction in OA pathology, highlighting their potential as therapeutic targets.
Discussion
The discussion highlights the pivotal role of GPX4, a selenocysteine-dependent antioxidant enzyme, in the cellular defense against ferroptosis, particularly in the context of osteoarthritis (OA). GPX4 utilizes reduced glutathione (GSH) to catalyze the reduction of lipid hydroperoxides in membrane phospholipids, effectively interrupting lipid peroxidation and preventing ferroptosis. The enzyme’s substrate specificity allows it to target peroxides in biomembranes, safeguarding cellular integrity. Genetic studies confirm that GPX4 knockout or inhibition leads to ferroptosis, underscoring its essential role in maintaining redox homeostasis. Additionally, GPX4 expression correlates negatively with OA severity, with reduced levels observed in damaged cartilage and synovial tissues. Interventions that enhance GPX4 activity or expression have shown promise in mitigating cartilage degeneration and inflammation in OA models.
Furthermore, the regulation of GPX4 is influenced by the System Xc–GSH axis and the Nrf2 signaling pathway, which are crucial for maintaining GSH levels and promoting GPX4 expression. Dysregulation of these pathways, often due to inflammatory cytokines and oxidative stress, can lead to GPX4 depletion and increased susceptibility to ferroptosis in chondrocytes. Post-translational modifications, such as ubiquitination, also play a significant role in GPX4 stability, with factors like the cell cycle protein p21 influencing its degradation. The discussion emphasizes the complexity of GPX4 regulation and its interactions with other cellular mechanisms, including parallel defense pathways involving Ferroptosis Suppressor Protein 1 (FSP1) and dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), which provide additional layers of protection against ferroptosis. Overall, GPX4 emerges as a critical biomarker and therapeutic target in OA, with potential strategies focusing on enhancing its activity or modulating related pathways to combat disease progression.