DOI: https://doi.org/10.1136/bmjmed-2025-002150
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41877758
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: Yan Xie وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج وإدارة مرض السكري
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة تأثير ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1RAs) على فقدان الوزن ومخاطر الأمراض القلبية الوعائية، مع تسليط الضوء على حدوث الانقطاع عن العلاج بشكل شائع وعواقبه. تكشف النتائج عن علاقة تعتمد على المدة بين استخدام GLP-1RA ومخاطر الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى، مما يشير إلى أن الاستخدام المستمر لفترات طويلة يرتبط بتقليل كبير في مخاطر القلب والأوعية الدموية على مدى ثلاث سنوات. على العكس من ذلك، فإن انقطاع استخدام GLP-1RAs يقلل من فعاليتها القلبية الوعائية، حيث تؤدي الانقطاعات الأطول إلى تقليل تدريجي في الفوائد الوقائية.
تشير تداعيات هذا البحث إلى أن الانقطاع أو التوقف عن علاج GLP-1RA قد لا يؤدي فقط إلى تآكل الفوائد القلبية الوعائية، بل قد يعكسها، مما يزيد من خطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية. تدعو الدراسة إلى تقييم استراتيجيات تهدف إلى تقليل انقطاع العلاج للاستفادة الكاملة من التأثيرات الوقائية القلبية لـ GLP-1RAs، مع التأكيد على الحاجة إلى الالتزام المستمر بالعلاج لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الاستخدام المتزايد لناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1RAs)، والتي ترتبط بفوائد صحية متنوعة، بما في ذلك فقدان الوزن وتقليل خطر الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى. تشير التقديرات الأخيرة إلى أن حوالي 12% من البالغين في الولايات المتحدة قد استخدموا GLP-1RAs. ومع ذلك، فإن التكاليف المرتفعة من الجيب والآثار الجانبية المحتملة تسهم في معدلات انقطاع كبيرة، تتراوح بين 36% إلى 81% خلال السنة الأولى من العلاج. يرتبط الانقطاع بزيادة الوزن مرة أخرى وعكس جزئي أو كامل للتحسينات في عوامل خطر القلب والأوعية الدموية، مثل مستويات السكر في الدم وضغط الدم.
تهدف الدراسة إلى التحقيق في تأثير انقطاع GLP-1RA على خطر الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى، وهي منطقة لا تزال غير مستكشفة بشكل كاف. باستخدام قواعد بيانات الرعاية الصحية الإلكترونية من وزارة شؤون المحاربين القدامى الأمريكية، قام الباحثون بمحاكاة تجربة مستهدفة تشمل مستخدمين جدد لـ GLP-1RAs والسلفونيل يوريا، متتبعين المشاركين لمدة تصل إلى ثلاث سنوات. التركيز الأساسي هو تقدير نسب خطر الحدوث التراكمي للأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى لاستراتيجيات علاج GLP-1RA المختلفة (الاستخدام المستمر، الانقطاع، أو التوقف) مقارنة بالسلفونيل يوريا لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع 2. بالإضافة إلى ذلك، ستقوم الدراسة بتقييم نسب خطر الحدوث للأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى بين استراتيجيات الانقطاع أو التوقف والاستخدام المستمر لـ GLP-1RA.
طرق البحث
تحدد قسم “طرق البحث” الأساليب التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. توضح اختيار المشاركين، وتصميم التجارب، والتقنيات الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات. تم اختيار المشاركين بناءً على معايير إدراج محددة لضمان عينة تمثيلية، وتم إجراء التجارب في ظروف محكومة لتقليل المتغيرات الخارجية.
شملت جمع البيانات إجراءات موحدة، بما في ذلك استخدام أدوات قياس وبروتوكولات موثوقة. استخدمت التحليل طرق إحصائية متنوعة، مثل تحليل الانحدار وANOVA، لتقييم أهمية النتائج. يبرز القسم صرامة المنهجية لضمان موثوقية وصلاحية النتائج، والتي تعتبر حاسمة لاستنتاج استنتاجات ذات مغزى من الدراسة.
النتائج
حللت الدراسة مجموعة من 132,551 مستخدمًا لناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1RAs) و201,136 مستخدمًا للسلفونيل يوريا على مدى متابعة متوسطة قدرها ثلاث سنوات. وجدت علاقة تعتمد على المدة بين استخدام GLP-1RA وخطر الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE). على وجه التحديد، أظهر المشاركون الذين استخدموا GLP-1RAs لمدة تتراوح بين 2 إلى 3 سنوات تقليلًا كبيرًا في خطر MACE مقارنة بمجموعة السلفونيل يوريا، مع نسب خطر الحدوث 0.93 (95% CI: 0.88-0.98) و0.82 (95% CI: 0.78-0.85) للاستخدام المستمر. على العكس من ذلك، كان الانقطاع أو التوقف عن علاج GLP-1RA مرتبطًا بزيادة خطر MACE، حيث تزداد نسب الخطر تدريجيًا مع فترات الانقطاع الأطول.
تؤكد النتائج على أهمية العلاج المستمر بـ GLP-1RA لحماية القلب والأوعية الدموية، حيث يمكن أن تؤدي حتى الانقطاعات القصيرة إلى تقليل أو إلغاء الفوائد. تقترح الدراسة أن تصورات المرضى حول فعالية العلاج والأحداث السلبية قد تسهم في الانقطاع، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات لتعزيز الالتزام، مثل معالجة الآثار الجانبية وتقليل الحواجز المالية. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات وراء الروابط الملاحظة، خاصة فيما يتعلق بزيادة الوزن وتدهور السيطرة على نسبة السكر في الدم بعد انقطاع العلاج.
المناقشة
استخدمت الدراسة إطار محاكاة تجربة مستهدفة للتحقيق في تأثيرات ناهضات مستقبلات GLP-1 (GLP-1RAs) مقابل السلفونيل يوريا على الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE) بين مستخدمي وزارة شؤون المحاربين القدامى المصابين بداء السكري من النوع 2. تم وضع بروتوكول لتجربة عشوائية عملية، حيث تم تسجيل المشاركين الذين لم يستخدموا أي من الدواءين في السنة السابقة ولم يكن لديهم موانع. استخدمت الدراسة بيانات الرعاية الصحية الإلكترونية الشاملة من نظام وزارة شؤون المحاربين القدامى، الذي يخدم أكثر من تسعة ملايين من المحاربين القدامى، لتتبع سجلات الوصفات الطبية والنتائج الصحية على مر الزمن. تم تضمين 132,551 مشاركًا في مجموعة GLP-1RA، بينما كان 201,136 في مجموعة السلفونيل يوريا، مع متابعة تمتد إلى ثلاث سنوات بعد بدء العلاج.
كانت النتيجة الرئيسية المقاسة هي MACE، والتي تم تعريفها كمجموعة من السكتة الدماغية، احتشاء عضلة القلب، والوفيات لجميع الأسباب، مع استخدام طرق إحصائية صارمة لضبط العديد من المتغيرات، بما في ذلك العوامل الاجتماعية والديموغرافية، والحالات الصحية، وتواريخ العلاج. استخدم التحليل نماذج وزن الاحتمالات العكسية والنماذج الهيكلية الهامشية لأخذ انقطاع العلاج واستئنافه في الاعتبار، مما يسمح بمقارنة قوية لاستراتيجيات العلاج. سيتم نشر نتائج الدراسة من خلال قنوات متنوعة، بما في ذلك البيانات الصحفية والعروض العلمية، على الرغم من أن المشاركة المباشرة للمرضى في عملية البحث كانت محدودة.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على قابلية تعميم وموثوقية نتائجها. أجريت بشكل أساسي بين المحاربين القدامى الأمريكيين الأكبر سنًا، قد لا تكون النتائج قابلة للتطبيق على السكان الأوسع. على الرغم من استخدام وزن الاحتمالات العكسية لضبط مجموعة شاملة من المتغيرات، لا يزال هناك احتمال لوجود تداخل متبقي. إن الاعتماد على سجلات الصحة الإلكترونية لوزارة شؤون المحاربين القدامى، على الرغم من فائدته بسبب جودته العالية، يقدم خطر التحيز في التصنيف. بالإضافة إلى ذلك، ركز التحليل على فئات الأدوية دون استكشاف التباينات داخل الفئة أو الاختلافات في طرق الإدارة، ولم يقيم المخاطر بناءً على مؤشرات محددة لناهضات مستقبلات GLP-1 (GLP-1RAs). قد يحد استخدام سجلات الوصفات الطبية كبديل للالتزام الفعلي بالعلاج من دقة حالة استخدام العلاج.
على العكس من ذلك، تتمتع الدراسة بعدة نقاط قوة، بما في ذلك حزمة الفوائد الطبية الشاملة المقدمة من وزارة شؤون المحاربين القدامى، والتي تقلل من الحواجز المالية أمام الالتزام بالعلاج. يعزز استخدام النماذج الهيكلية الهامشية لأخذ التداخلات الزمنية في الاعتبار موثوقية تقديرات التأثير من خلال تجنب التحيزات المرتبطة بالتعديلات الزمنية المباشرة. لم تقيم الأبحاث فقط المخاطر المرتبطة بانقطاع GLP-1RAs، بل استعرضت أيضًا سيناريوهات علاجية متنوعة، بما في ذلك فترات مختلفة من الانقطاعات. من خلال استخدام أساليب تحليلية متعددة، بما في ذلك تقييمات نسبة الأيام المغطاة، تهدف الدراسة إلى تقديم فهم دقيق للعلاقة بين أنماط استخدام GLP-1RA وخطر الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى، مدعومة بفحوصات موثوقية من خلال تحليلات حساسية.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmjmed-2025-002150
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41877758
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): Yan Xie et al.
Primary Topic: Diabetes Treatment and Management
Overview
This study investigates the impact of glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RAs) on weight loss and cardiovascular disease risk, highlighting the common occurrence of treatment discontinuation and its consequences. The findings reveal a duration-dependent relationship between GLP-1RA use and the risk of major adverse cardiovascular events, indicating that prolonged continuous use correlates with significant reductions in cardiovascular risk over three years. Conversely, discontinuation of GLP-1RAs diminishes their cardiovascular effectiveness, with longer interruptions leading to a graded reduction in protective benefits.
The implications of this research suggest that discontinuing or interrupting GLP-1RA treatment may not only erode but potentially reverse the cardiovascular advantages associated with these medications, thereby increasing the risk of cardiovascular disease. The study advocates for the evaluation of strategies aimed at minimizing treatment discontinuity to fully leverage the cardioprotective effects of GLP-1RAs, emphasizing the need for sustained adherence to therapy in patients with type 2 diabetes.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the growing use of glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RAs), which are linked to various health benefits, including weight loss and a decreased risk of major adverse cardiovascular events. Recent estimates indicate that approximately 12% of adults in the United States have used GLP-1RAs. However, the high out-of-pocket costs and potential adverse effects contribute to significant discontinuation rates, ranging from 36% to 81% within the first year of treatment. Discontinuation is associated with weight regain and a partial or complete reversal of improvements in cardiometabolic risk factors, such as blood glucose levels and blood pressure.
The study aims to investigate the impact of GLP-1RA discontinuation on the risk of major adverse cardiovascular events, an area that remains underexplored. Utilizing electronic healthcare databases from the US Department of Veterans Affairs, the researchers emulated a target trial involving new users of GLP-1RAs and sulfonylureas, tracking participants for up to three years. The primary focus is on estimating the cumulative incidence risk ratios of major adverse cardiovascular events for different GLP-1RA treatment strategies (continued use, discontinuation, or interruption) compared to sulfonylureas in adults with type 2 diabetes. Additionally, the study will assess the incidence risk ratios of major adverse cardiovascular events between discontinuation or interruption strategies and continuous GLP-1RA use.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical approaches employed in the study. It details the selection of participants, the design of the experiments, and the statistical techniques used for data analysis. The participants were chosen based on specific inclusion criteria to ensure a representative sample, and the experiments were conducted under controlled conditions to minimize external variables.
Data collection involved standardized procedures, including the use of validated measurement tools and protocols. The analysis employed various statistical methods, such as regression analysis and ANOVA, to assess the significance of the findings. The section emphasizes the rigor of the methodology to ensure the reliability and validity of the results, which are critical for drawing meaningful conclusions from the study.
Results
The study analyzed a cohort of 132,551 users of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) and 201,136 users of sulfonylureas over a median follow-up of three years. It found a duration-dependent relationship between GLP-1RA use and the risk of major adverse cardiovascular events (MACE). Specifically, participants who used GLP-1RAs for 2 to 3 years exhibited a significant reduction in MACE risk compared to the sulfonylurea group, with incidence risk ratios of 0.93 (95% CI: 0.88-0.98) and 0.82 (95% CI: 0.78-0.85) for continuous use. Conversely, discontinuation or interruption of GLP-1RA treatment was associated with an increased risk of MACE, with risk ratios progressively worsening with longer durations of discontinuation.
The findings underscore the importance of continuous GLP-1RA treatment for cardiovascular protection, as even brief interruptions can diminish or negate the benefits. The study suggests that patient perceptions of treatment effectiveness and adverse events may contribute to discontinuation, highlighting the need for strategies to enhance adherence, such as addressing side effects and reducing financial barriers. Further research is warranted to elucidate the mechanisms behind the observed associations, particularly regarding weight regain and deterioration of glycemic control following treatment interruptions.
Discussion
The study employed a target trial emulation framework to investigate the effects of GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) versus sulfonylureas on major adverse cardiovascular events (MACE) among Veterans Affairs users with type 2 diabetes. A protocol for a randomized pragmatic trial was established, enrolling participants who had not used either medication in the year prior and had no contraindications. The study utilized extensive electronic healthcare data from the Veterans Affairs system, which serves over nine million veterans, to track prescription records and health outcomes over time. A total of 132,551 participants were included in the GLP-1RA group, while 201,136 were in the sulfonylurea group, with follow-up extending to three years post-treatment initiation.
The primary outcome measured was MACE, defined as a composite of stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality, with rigorous statistical methods employed to adjust for numerous covariates, including sociodemographic factors, health conditions, and treatment histories. The analysis utilized inverse probability weighting and marginal structural models to account for treatment discontinuation and resumption, allowing for a robust comparison of treatment strategies. The study’s findings will be disseminated through various channels, including media releases and scientific presentations, although direct patient involvement in the research process was limited.
Limitations
The study presents several limitations that may affect the generalizability and validity of its findings. Conducted primarily among older male US veterans, the results may not be applicable to the broader population. Despite employing inverse probability weighting to adjust for a comprehensive set of covariates, the potential for residual confounding remains. The reliance on Veterans Affairs electronic health records, while beneficial due to their high quality, introduces the risk of misclassification bias. Additionally, the analysis focused on drug classes without exploring intra-class variations or differences in administration routes, and it did not assess risks based on specific indications for GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs). The use of prescription records as a proxy for actual medication adherence may also limit the accuracy of treatment use status.
Conversely, the study boasts several strengths, including the comprehensive medical benefits package provided by Veterans Affairs, which minimizes financial barriers to medication adherence. The use of marginal structural models to account for time-updated confounding enhances the reliability of effect estimates by avoiding biases associated with direct time-varying adjustments. The research not only evaluated risks associated with discontinuation of GLP-1RAs but also examined various treatment scenarios, including different durations of interruptions. By employing multiple analytical approaches, including assessments of the proportion of days covered, the study aims to provide a nuanced understanding of the relationship between GLP-1RA usage patterns and the risk of major adverse cardiovascular events, supported by robustness checks through sensitivity analyses.