الكلمات الرئيسية: المواد الحيوية، التهاب اللثة، استقطاب البلعميات، الطب التجديدي، أنظمة توصيل الأدوية

التهاب اللثة هو حالة التهابية مستمرة. كشفت الدراسات الوبائية أن من الناس في جميع أنحاء العالم يعانون من أشكال متقدمة من التهاب اللثة، مما يسبب فقدانًا شديدًا للأنسجة الداعمة وفقدانًا كبيرًا للأسنان [1]. وتدمير الأنسجة اللثوية ناتج بشكل رئيسي عن الميكروبات في الفيلم الحيوي الفموي ونظام المناعة المفرط النشاط [2]. تلعب البلعميات دورًا حاسمًا في استجابة الجهاز المناعي.
البلعميات، خلايا فعالة في الجهاز المناعي الفطري. إنها ضرورية لإزالة الميكروبات، وحل الالتهاب، واستقرار الأنسجة، وإصلاح التجديد. ترتبط العديد من الأمراض الالتهابية في الجسم، مثل الالتهاب الرئوي، والتهاب الأمعاء، والتهاب الكبد، والالتهاب أثناء شفاء الجروح، والتهاب اللثة، بالبلعميات [3]. يمكن أن تستقطب إلى نوعين، M1 و M2، وتساهم في تعزيز وتقليل الالتهاب: تتمتع بلعميات M1 بتأثيرات مؤيدة للالتهاب، وهي مسؤولة بشكل أساسي عن اكتشاف الميكروبات، والبلع،
dمارها. كما أنها تفرز مستوى عالٍ من الكيموكينات والسيتوكينات المؤيدة للالتهاب، وتستقطب وتفعل الكريات البيضاء، وتساهم في تنشيط الجهاز المناعي التكيفي من خلال تقديم المستضدات وإنتاج السيتوكينات. تُعرف بلعميات M2 بأنها مضادة للالتهاب، تدعم نضوج الأوعية الدموية وترسيب المعادن على مصفوفة العظام [4]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ M2 تعزيز تجديد الأنسجة وإصلاحها من خلال إفراز عوامل النمو لتنشيط الخلايا الجذعية، ودعم نضوج الأوعية، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية (ECM) [5]. في الدراسات المتعلقة بالتهاب اللثة، تعزز M1 تقدم التهاب اللثة، بينما تمنع M2 تقدم التهاب اللثة وتعزز استعادة اللثة. تم اكتشاف أن مستويات M1 الأعلى مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتطور التهاب اللثة المزمن [6، 7]. علاوة على ذلك، تم إثبات أن السيتوكينات المرتبطة بـ M1، مثل MMP-9 و IL-6 و IFN- , قد تفاقم التهاب اللثة من خلال تعزيز فقدان العظام السنخية [8]. تلعب M2 دورًا في زيادة شفاء الأنسجة، وتقليل تلف الأنسجة،
وتقليل الالتهاب. أظهرت الأبحاث أن تنشيط M2 يوقف فقدان العظام [9، 10]. يمكن أن تؤدي حقن M2 في الأنسجة اللثوية إلى قمع نشاط الخلايا العظمية وتقليل أعراض التهاب اللثة [11]. لذلك، قد تتضمن طريقة جديدة لعلاج التهاب اللثة تعزيز تحويل M1/M2 أو الحد من التأثيرات المؤيدة للالتهاب لـ M1 اللثوي.
على الرغم من أن البلعميات قد تم تقديمها كهدف جديد في علاج التهاب اللثة، إلا أن معظم الأدوية لا تزال تعاني من مشكلات مثل عدم استقرار التأثيرات، والنشاط غير المنتظم، ونقص التخصص المستهدف [12]. لقد حظيت المواد الحيوية التي تعدل وظيفة المناعة للبلعميات باهتمام بحثي متزايد لأنها يمكن أن تعالج قيود الأدوية الحرة وحدها من خلال التصميم المدروس. يتم علاج التهاب اللثة بطريقة تدريجية، وبعد المرحلة غير الجراحية، قد تكون العيوب داخل العظام أو التفرع قابلة للجراحة التجديدية. تشمل المواد الحيوية المتاحة في العلاج البيولوجيات (تركيزات الصفائح الدموية الذاتية، الهلاميات، الجسيمات النانوية)، وزرع العظام (زرع عظام نقي أو سيراميك)، والأغشية (بوليمرات) المشاركة في علاج التهاب اللثة المساعد، واستعادة الأنسجة العظمية التجديدية، وتجديد الأنسجة الموجهة [13]. تعتبر المواد السيراميكية، والبوليمرات، والجسيمات النانوية الأنواع الرئيسية من المواد الحيوية التي تنظم بلعميات التهاب اللثة. من خلال الخصائص الفيزيائية والفيزيولوجية الفطرية للمادة أو عن طريق إضافة مكونات نشطة مثل الأدوية، وأيونات المعادن، والسيتوكينات، والإكسوزومات، وما إلى ذلك، يمكن للمواد الحيوية التحكم في حالة ونشاط البلعميات [14].
في هذه المراجعة، من أجل إنشاء أساس نظري لعلاج البلعميات المناعي لالتهاب اللثة، نناقش أولاً الوظيفة البيولوجية للبلعميات ودورها كأهداف علاجية في عملية التدمير والتعافي من التهاب اللثة. ثم، نصف المواد الحيوية (بما في ذلك السيراميك، والبوليمرات، والمواد النانوية) التي تُستخدم للتحكم في استقطاب البلعميات خلال علاج التهاب اللثة الحالي ونقدم نظرة عامة على الأساليب التي تتخذها المواد المختلفة للتحكم في البلعميات. أخيرًا، نلخص الصعوبات والاتجاهات المستقبلية المحتملة لاستخدام المواد الحيوية للتحكم في البلعميات، مما يوفر دافعًا جديدًا للعلاج المناعي لالتهاب اللثة.

التدميري والالتهابي، يؤثر التهاب اللثة على العظام السنخية، والسمنتوم، والرباط اللثوي، وهي الأنسجة التي تدعم الأسنان. علاوة على ذلك، هناك ارتباط بين الأمراض النظامية مثل السكري، ومرض الزهايمر، وأمراض الجهاز التنفسي،
العدوى، واضطرابات الجهاز الهضمي، وأمراض القلب والأوعية الدموية، ونتائج الحمل السيئة وسرطان القولون [15]. خلال حدوث التهاب اللثة، يتشكل تفاعل بين استجابة الجهاز المناعي الالتهابية والمجتمعات الميكروبية غير المنظمة حلقة تغذية راجعة إيجابية من الاضطراب اللثوي. على وجه التحديد، تقوم مسببات الأمراض الرئيسية أولاً بزعزعة مناعة المضيف، مما يؤدي إلى تنشيط مفرط للاستجابة الالتهابية ويؤدي إلى تدمير الأنسجة. يمكن أن يؤدي الالتهاب بدوره إلى تفاقم عدم التوازن الميكروبي من خلال توفير العناصر الغذائية للبكتيريا (من منتجات تحلل الأنسجة، مثل ببتيدات الكولاجين والمركبات المحتوية على الهيم). هذه العلاقة التعزيزية بين عدم التوازن الميكروبي والالتهاب تستمر في الدائرة الجهنمية، مما يدفع مسببات الأمراض لمرض التهاب اللثة.

يمكن تتبع أول نموذج منهجي لتطور أحداث استجابة المضيف في التهاب اللثة إلى السبعينيات من القرن العشرين، عندما قام روي بيج وهوبيرت شرويدر بتعريف 4 آفات هيستوباثولوجية: المبكرة، المبكرة، المتقدمة، والمتأخرة [16]. وقد قدمت الاكتشافات اللاحقة، بما في ذلك توصيف مجموعات فرعية محددة من الكريات البيضاء الخلقية والتكيفية وتفكيك تفاعلاتها المتبادلة، فهماً أكثر دقة وآلية لعلم الأمراض في التهاب اللثة، مع آثار بعيدة المدى على العلاج [17، 18]. على وجه التحديد، فإن الضرر الأولي هو استجابة الكريات البيضاء المقيمة والخلايا البطانية للأغشية الحيوية البكتيرية. تحفز المستقلبات البكتيرية خلايا الظهارة الوصلية لإنتاج السيتوكينات وتحفيز العدلات لإنتاج الببتيدات العصبية، مما يسبب توسع الأوعية المحلية. تهاجر العدلات استجابةً للكيماويات المتحركة تاركة الأوعية الدموية نحو مواقع الالتهاب. يتبع ذلك آفات مبكرة، وزيادة في عدد العدلات في الأنسجة الضامة، وظهور البلعميات، واللمفاويات، وخلايا البلازما، وخلايا الماست. يتم تنشيط بروتينات المتمم. المرحلة التالية هي الآفة التي تشكلت. يمكن اعتبار هذه فترة انتقالية من استجابة المناعة الفطرية إلى استجابة المناعة المكتسبة. تسود البلعميات، وخلايا البلازما، واللمفاويات التائية، واللمفاويات البائية، كما توجد أيضاً فئات IgG1 وIgG3 من اللمفاويات البائية. بالإضافة إلى البلعميات المقيمة في الأنسجة، مثل البلعميات الجلدية وخلايا لانجرهانز، تهاجر أيضاً وحيدات الدم الدائرة من نخاع العظام إلى موقع الجرح لتوسيع الاستجابة المناعية وتلعب دوراً مهماً [19].
بالإضافة إلى ذلك، تشارك البلعميات في تدمير وإصلاح الأنسجة اللثوية بسبب اللدونة والتنوع في البلعميات والأدوار المختلفة التي تلعبها السيتوكينات. لذلك، من خلال فهم وصف البلعميات في الأنسجة اللثوية، من الممكن المساعدة في فهم كيفية تنظيم البلعميات وكيف تؤثر على التهاب اللثة [16، 20].

تتميز البلعميات باللدونة والتنوع. إنها قادرة على “تكييف” استجابتها لمؤثرات بيئية مختلفة. عندما تحفزها مسببات الأمراض مثل البكتيريا، يمكن أن تعبر البلعميات عن سيتوكينات مؤيدة للالتهاب، وأنواع الأكسجين التفاعلية، والنيتروجين التفاعلي لقتل والسيطرة على مسببات الأمراض وتنشيط وظيفة قتل البكتيريا في الجهاز المناعي. بينما، تحفز الإشارات المنزلية البلعميات على التحول إلى أنماط ظاهرة تعزز إعادة التشكيل والإصلاح. نظراً لأن الإشارات التي تتلقاها البلعميات معقدة ومتنوعة، وديناميكية في الزمان والمكان، فإن البلعميات لا تستجيب فقط بنفس تنوع الأنماط الظاهرة، ولكن يمكنها أيضاً التبديل من نمط ظاهري وظيفي إلى آخر [21].

تستند نظرية استقطاب البلعميات إلى ثنائية TH1/TH2. في الستينيات، صاغ ماكانس عبارة “تنشيط البلعميات” (المعروفة أيضاً باسم “التنشيط الكلاسيكي”) للإشارة إلى زيادة النشاط القاتل للبكتيريا غير المحدد للبلعميات ضد الليستيريا وحيدة الخلية وBCG (BCG) [22]. تم ربط هذا النشاط لاحقاً باستجابة Th1 وتوليد IFN- . علاوة على ذلك، زاد IL-4 وIL-13 المنتج من Th2 بشكل تفضيلي من مستقبل المانوز في البلعميات الفأرية، وعزز إزالة المانوزيلات المرتفعة، وقلل من إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب [23]. بعد ذلك، اقترح شتاين، دويل، وزملاء آخرون أن IL-4 وIL-13 أثارتا تنشيطاً فريداً آخر للبلعميات، والذي أصبح يعرف باسم تنشيط البلعميات البديل [24]. تم إجراء التمييز بين M1/M2 لأول مرة عندما لاحظ ميلز وآخرون، أثناء التحقيق في العوامل التي تحكم استقلاب الأرجينين في البلعميات، اختلافاً نوعياً في قدرة البلعميات المنشطة في سلالات الفئران ذات الخلفيات Th1 وTh2 على الاستجابة للمؤثرات الكلاسيكية لـ IFN- أو LPS. كما حددوا اختلافات استقلابية كبيرة في هذا المسار: تنتج البلعميات M1 أكسيد النيتريك السام (NO)، بينما تنتج البلعميات M2 بولي أمينات مغذية [25]. بعد ذلك، تم اقتراح إطار عام لتنشيط البلعميات، حيث تم الإشارة إلى البلعميات المعالجة بـ LPS وIFN- على أنها بلعميات M1، والتي تتميز عادةً بزيادة النشاط القاتل للبكتيريا من خلال إفراز مستويات عالية من السيتوكينات المؤيدة للالتهاب مثل TNF وIL-6، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية الوسيطة (ROIs) والوسائط النيتروجينية التفاعلية المعتمدة على أكسيد النيتريك سينثاز-2 (NOS-2/ iNOS)، ونشاط تقديم المستضد العالي، وزيادة إنتاج IL-12 [27]. تُعرف البلعميات المنشطة بالسيتوكينات المضادة للالتهاب مثل IL-4 وIL-13 أو IL-10 باسم بلعميات M2 وتعبّر انتقائياً عن علامات مثل Arg1، وبروتينات شبيهة الكيتين (مثل Ym1)، وFizz1 (الموجودة في المنطقة الالتهابية 1)، وCD36، وCD206، بالإضافة إلى
إنتاج مستويات منخفضة من IL-12 وiNOS. تتمتع هاتان المجموعتان من البلعميات بخصائص ظاهرة ووظيفية مختلفة. ومع ذلك، اعتماداً على المؤثرات المضادة للالتهاب المستخدمة في المختبر لتوليد بلعميات M2، قد تظهر هذه الخلايا تغييرات ظاهرة دقيقة [28]. تم تصنيف بلعميات M2 بشكل إضافي إلى أربعة أنماط فرعية نشطة بالتناوب (M2a، M2b، M2c، وM2d) بناءً على التمييز الوظيفي، وكلها تدعم تجديد الأنسجة وإصلاح الجروح. تحت تأثير IL-4 أو IL-13، تفرز بلعميات M2a بشكل رئيسي سيتوكينات مثل IL-1Ra، وTGF- وIL-10 لتعزيز إصلاح الأنسجة وترسيب ECM [29]. يتم تحفيز بلعميات M2b بواسطة المجمعات المناعية (ICs)، وTLR/IL-1R، وتفرز IL-10، وIL-6، وTNF- ، وما إلى ذلك، ويعتقد أنها مرتبطة بتنظيم الاستجابة المناعية واستجابة TH2 المناعية [30]. يتم تحفيز بلعميات M2c بواسطة IL-10 وSTAT3، ويمكن أن تفرز عددًا كبيرًا من السيتوكينات المضادة للالتهاب مثل IL-10 وTGF- ، والتي تشارك بشكل رئيسي في بلعمة الخلايا الميتة، وإعادة تشكيل الأنسجة وترسيب المصفوفة [31]. تشارك بلعميات M2d بشكل رئيسي في تعزيز تكوين الأوعية الدموية وغزو الأورام. من الجدير بالذكر أنه بينما تعتبر M1 وM2 طرفي حالة الوظيفة المستمرة، يمكن أن تعبر البلعميات عن علامات M1 وM2، مما يشير إلى مستويات تنشيط متوسطة [14] (الشكل 1).

تشير العديد من الدراسات إلى أن الأشخاص الذين يعانون من التهاب اللثة لديهم مستويات ملحوظة أعلى من البلعميات في أنسجتهم اللثوية. في المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة، ارتفعت نسبة البلعميات في إجمالي الخلايا من 1.4 إلى عند مقارنتها بالأنسجة اللثوية الصحية، وتم العثور على ارتباط إيجابي بين نسبة M1/M2 والتهاب اللثة المزمن. بالإضافة إلى ذلك، وُجد ارتباط إيجابي بين نسبة M1/M2 والتهاب اللثة المزمن [32]. أظهرت الأبحاث أن استخدام حويصلات حمض الكلودرونيك لتقليل البلعميات يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في كل من كمية تسرب البلعميات في أنسجة اللثة والعقد اللمفاوية تحت الفك السفلي وكذلك في كمية امتصاص العظام الناتج عن بكتيريا Porphyromonas gingivals (P. g.) مما يشير إلى أن امتصاص العظام السنخية قد ينطوي على البلعميات [33]. من الجدير بالذكر أن تقدم التهاب اللثة مرتبط باستقطاب M1/M2. تشير الأبحاث إلى أنه خلال المرحلة الالتهابية المبكرة من التهاب اللثة الناتج عن الربط، هناك تعبير أعلى عن الجينات المرتبطة بـ M1 مثل TGF- وCD80 وTNF- mRNA. على العكس، خلال إصلاح الأنسجة، هناك تعبير أعلى عن CD206، وهو بروتين سطحي مرتبط بـ M2 [33]. في التهاب اللثة، هناك تحول كبير في جينات البلعميات M1

نمط التعبير. يمكن أن يعزز الفوسوبكتيريوم نوكليتوم تحويل البلعميات الشبيهة بـ M0 إلى النمط الظاهري M1 لتدمير الأنسجة اللثوية في الفئران. من خلال إفراز وتوصيل إكسوزومات mRNA IL-10، يمكن للبلعميات M2 زيادة تعبير السيتوكين IL-10 في خلايا جذعية العظام BMSCs وبلعميات العظام BMDMs. يعزز هذا التنشيط لمسار IL-10/IL-10R الخلوي التمايز العظمي لخلايا BMSCs، ويثبط تمايز بلعميات العظام إلى الخلايا الآكلة للعظام، ويقلل من امتصاص العظام السنخية في التهاب اللثة. اكتشف زوانغ وآخرون أنه في نموذج الفئران لالتهاب اللثة، أدى استدعاء بلعميات M2 إلى إيقاف فقدان العظام. وبالتالي، قد تكون هناك علاقة قوية بين التهاب اللثة وزيادة البلعميات ونمطها الظاهري. تهيمن بلعميات M1 على المرحلة الأولية من التهاب اللثة وتُنشط بواسطة أنماط جزيئية مرتبطة بالعوامل الممرضة الخارجية وأنماط جزيئية مرتبطة بالأضرار الداخلية، مما يظهر ابتلاعًا قويًا وزيادة في إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك IL-1. TNF- IL-6 و IL-12 و IL-23، التي تزيل الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض بينما تمارس تأثيرات مؤيدة للالتهاب، وتزيل الحطام والخلايا المبرمجة للموت. خلال إصلاح وترميم التهاب اللثة، تهيمن البلعميات M2 ويزداد تعبير العوامل المرتبطة بـ M2، بما في ذلك عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، وعامل النمو المحول. (TGF- الأنزيم الأرجيناز (Arg)-1 و IL-10، يزيدان، مما يمنع فقدان العظام ويعزز إصلاح الأنسجة و
إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية [38، 39]. تعتبر البلعميات M1 هي النمط الرئيسي الملحوظ في المراحل المبكرة من الالتهاب، مع انخفاض كبير في M1 وزيادة في البلعميات M2 مع تقدم التهاب اللثة. إذا لم يحدث هذا التحول، يمكن أن يصبح التهاب اللثة ملتهبًا بشكل مزمن [40].

تترافق مسببات الأمراض اللثوية ارتباطًا وثيقًا مع تنشيط البلعميات. تستخدم البلعميات مستقبلات سطحية مثل CD14، ومستقبلات شبيهة بالتول، ومستقبلات شبيهة بـ NOD (NLRs) للتعرف على مسببات الأمراض اللثوية وبدء الاستجابات القاتلة للبكتيريا والالتهابية [41]. تعتبر مستقبلات TLRs هي المستقبلات الرئيسية للتعرف على الأنماط المرتبطة بالتعرف على الروابط الميكروبية [42]. لكي تتمكن العدلات والبلعميات من التعرف على P.g، وهو مسبب أمراض انتهازي يسبب التهاب اللثة، فإن TLR2 ضروري [41]. علاوة على ذلك، فإن فقدان العظام اللثوية الناتج عن P.g يعتمد على TLR2، والمكونان الرئيسيان الالتهابيان لـ P.g هما الشعيرات الأولية (41 كيلودالتون) والشعيرات الثانوية (67 كيلودالتون) [43]. من خلال TLR2، يمكن لهذه الشعيرات دفع البلعميات لإطلاق TNF- ، إيل- ، و IL-12 [44]. علاوة على ذلك، تشارك البلعميات في الأفعال القاتلة للبكتيريا التي تتوسطها الليزوزومات وامتصاص العظام الهوائية من خلال آليات تتوسطها TLR2/MyD88 و TLR/P13K [45]. تم تنظيم TLR4 و MHC-II و SR-A و CD14، وهي مستقبلات للتعرف على الأنماط السطحية للبلعميات، بواسطة P. g-LPS [46]. علاوة على ذلك، كما ذُكر سابقًا، فإن تنشيط البلعميات هو أيضًا
توسط السيتوكينات التي تنتجها خلايا المناعة المتنوعة داخل البيئة الدقيقة الالتهابية التي تنتجها مسببات الأمراض اللثوية.

تعتبر البلعميات ضرورية لتطور والتقدم وشفاء التهاب اللثة، حيث تنسق الاستجابة الخلوية خلال المراحل المتداخلة للشفاء: المضادة للميكروبات، وتدمير الأنسجة، وإعادة تشكيلها (الشكل 2).
تلعب البلعميات المنشطة دورًا في إفراز الوسائط الالتهابية، وإزالة البكتيريا، وتدمير وإصلاح الأنسجة اللثوية في الأنسجة اللثوية التي تطلق مجموعة من الجزيئات الفعالة في مراحل مختلفة من التهاب اللثة، بما في ذلك عوامل النمو، والإنزيمات المختلفة، والسيتوكينات المؤيدة للالتهاب (مثل بروستاجلاندين E2، TNF). IL-1 ، IL-6، إلخ)، السيتوكينات المضادة للالتهابات (مثل IL-4، IL-10، IL-13، و TGF- )، الكيموكينات (مثل CCL2، بروتين الالتهاب الماكروفاجي وعامل تثبيط هجرة البلعميات). تمتلك هذه الوسائط الالتهابية القدرة على التأثير على وظيفة الخلايا العظمية وخلايا الجذع اللثوية بالإضافة إلى تنظيم البيئة المناعية، كما توضح الجدول أدناه (الجدول 1).
لا تطلق البلعميات فقط وسائط التهابية تساهم في العملية المرضية لـ
التهاب اللثة، لكنهم يلعبون أيضًا دورًا في القضاء على العدوى اللثوية (الشكل 3).

تمارس البلعميات نشاطًا بلعوميًا قويًا وتقتل الغزاة في الوقت المناسب. تتعرف البلعميات على أنماط الجزيئات المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) على سطح العوامل الممرضة من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، وعندما ترتبط PRRs بـ PAMPs، يتم تشويه غشاء البلعمة بوساطة الهيكل الخلوي للأكتين ليحيط بالعامل الممرض ويشكل الفجوات البلعمية التي تندمج مع الليزوزومات لهضم العامل الممرض [65]. بالإضافة إلى ذلك، تكتشف البلعميات وتستجيب للمنتجات الميكروبية من خلال مستقبلات شبيهة بالتول (TLR)، مما يبدأ سلسلة من برامج الاستجابة المضادة للميكروبات في المراحل المتأخرة من العدوى الخلوية المستمرة، بما في ذلك الالتهام الذاتي، ونقص المغذيات، وسمية أيونات المعادن، والببتيدات المضادة للميكروبات [66]. في الوقت نفسه، تقتل M1 البكتيريا عن طريق إفراز سلسلة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (مثل IL-1 و TNF- ) وتبدأ استجابة مناعية تكيفية من خلال زيادة كيميائيات الإشارة وعرض المستضدات على خلايا T و B [67]. يمكن أن تسبب P. g. موت الخلايا عن طريق البيروبتوز، وإشارات inflammasome، وتوليد السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في البلعميات [68]. علاوة على ذلك، لمساعدة في إزالة مسببات الأمراض، يمكن أن تنتج البلعميات فخاخ خارج الخلوية إضافية (METs) [69]. علاوة على ذلك، أظهرت الأبحاث أن البلعميات M0/M1/M2 تتفاعل مع P.

بشكل مختلف من حيث الاستجابة المضادة للميكروبات. عند تعرضها لـ P. g.، كانت البلعميات M1 و M2 تبتلع بشكل أكثر كفاءة من البلعميات البدائية M0؛ ومع ذلك، كانت الانفجارات التنفسية تنتج فقط من قبل البلعميات M0 و M1 من أجل القضاء على الجراثيم من عملية البلعمة [70].
واحدة من الآليات الحيوية لمكافحة البكتيريا بواسطة البلعميات هي أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يتم تمييز توليد ROS في اللثة إلى نوعين: خارجي وداخلي. البكتيريا، الديناميكا الضوئية، أيونات المعادن، والطب النانوي هي أمثلة على التأثيرات الخارجية. يرتبط تنشيط خلايا المناعة في ظروف الالتهاب والشيخوخة بتوليد ROS داخليًا في الخلايا. تشارك العديد من خلايا المناعة، بما في ذلك البلعميات، في العملية المضادة للميكروبات من خلال إنتاج كمية كبيرة من ROS عبر سلسلة التنفس الميتوكوندرية وإنزيم NADPH أوكسيداز. تشارك ROS في النشاط المضاد للميكروبات بشكل غير مباشر من خلال نقل الإشارات المناعية بينما تقتل البكتيريا بشكل مباشر عن طريق إتلاف أغشيتها الخلوية، وDNA، والبروتينات. نظرًا لأهمية أنواع الأكسجين التفاعلية في النشاط المضاد للميكروبات للبلعميات، أصبح تعزيز الخصائص المضادة للميكروبات للمواد الحيوية في اللثة من خلال تعديل إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية من البلعميات محور اهتمام للباحثين.

تعتبر البلعميات الكبيرة ضرورية لتدمير واستعادة مرض اللثة. تدمير العظم السنخي وتحلل الكولاجين هما جانبان من جوانب التدمير اللثوي الناتج عن التهاب اللثة؛ بينما ترسيب العظم السنخي المعدني وإعادة بناء الأنسجة الرخوة هما جانبان من جوانب استعادة اللثة. تشارك M1/M2 في مراحل مختلفة من عملية التهاب اللثة. تصل M2 إلى ذروتها خلال مرحلة نمو الأنسجة، بينما تكون M1 موجودة بشكل رئيسي في المراحل المبكرة من إصلاح اللثة ثم تنخفض بسرعة. علاوة على ذلك، من خلال التأثير على نشاط PDLCs، تؤثر M1/M2 على تجديد الأنسجة اللثوية. يعزز البيئة الدقيقة المناعية التي تخلقها البلعميات الكبيرة M1 وظيفة الانتقال الظهاري-الم mesenchymal، وتحلل الألياف، وتكوين الخلايا العظمية، والخلايا الجذعية المرتبطة بالالتهابات PDLSCs من خلال تنشيط مسارات إشارات Wnt وIL-17 وTNF. إطلاق TNF- توسط البلعميات M1، يتم تحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا العظمية وخلايا PDLSCs المستحثة بواسطة LPS [75]. البيئة الميكروية المناعية التي تحفزها البلعميات M2 تعزز بشكل تفضيلي نمو الظهارة، وتكوين الأنسجة الليفية، وتكلس خلايا PDLSCs من خلال زيادة نشاط TGF. وتم تحقيق تثبيط تمايز الخلايا العظمية بواسطة البلعميات M1 من خلال تحفيز TLR4/AP1

الإشارات في الخلايا العظمية. زادت M2-exo من تشكيل العقيدات المعدنية في خلايا PDLSCs وزادت من تعبير ALP و OCN [77].
تسبب البلعميات أيضًا بشكل غير مباشر تدمير العظام اللثوية من خلال تنظيم الخلايا الآكلة للعظام. فقدان العظام هو أحد الأعراض الرئيسية لالتهاب اللثة. يُعتبر فقدان العظام الناتج عن الالتهاب أحد العلامات الرئيسية لالتهاب اللثة. الخلايا الوحيدة في الجسم التي يمكنها امتصاص العظام هي الخلايا الآكلة للعظام. يتم تحفيز سلف الخلايا الآكلة للعظام بواسطة عامل تحفيز مستعمرات البلعميات (M-CSF) و ligand NF-kB (RANKL) لتتطور إلى خلايا آكلة للعظام ناضجة تؤدي إلى امتصاص العظام. تسبب PAMPs الخارجية، مثل LPS المفرج عنه من تحلل البكتيريا، في تشكيل البلعميات لنمط M1 وإطلاق عدد كبير من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك IL-1 و IL-8 و IL-12 و IL-23 و TNF- ، وMMP، الذي ينشط TH17. من خلال تعزيز تعبير IGF2 والكيموكينات في الخلايا غير البانية للعظام، يحفز IL-1 إنتاج الخلايا البانية للعظام [78-81]. يجب ألا يتم تجاهل الإمكانات التنظيمية لخلايا البلعمة M2 على تمايز الخلايا البانية للعظام. وقد تم الإبلاغ عن أن خلايا البلعمة M2 تثبط تمايز ونضوج الخلايا البانية للعظام بشكل رئيسي من خلال إفراز السيتوكينات المضادة للالتهابات TGF- ، IL-10 و IL-4 و IL-13 [82-84]. عامل النواة لـ
يمكن تقليل خلايا T المنشطة السيتوبلازمية 1 (NFATc1) بواسطة TGF- ، الذي يمنع تمايز الخلايا العظمية [84]. من خلال مسار MEG3/IRF8، يمنع IL-10 تطور الخلايا العظمية وتآكل العظام [85]. بشكل عام، تلعب البلعميات دورًا مزدوجًا في تدمير الأنسجة اللثوية واستعادتها. في المرحلة الالتهابية، تشارك البلعميات في الاستجابة الالتهابية وتدمير الأنسجة؛ في مرحلة الإصلاح، تعزز البلعميات إصلاح الأنسجة وتجديدها. نظرًا للاختلافات في الوظائف التي تلعبها البلعميات في التهاب اللثة، توسعت الأبحاث إلى مجال جديد من التركيز: استخدام أدوية ومواد مختلفة للتحكم في الانتقال الظاهري M1/M2، ومنع تكوين الخلايا العظمية، وتقليل فقدان العظام السنخية.

Auranofin (ARN) هو دواء مثبت مضاد للروماتيزم يحفز تعبير كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MKP)-1 في المختبر وفي الجسم الحي. أظهرت الدراسات السابقة أن إشارة MKP-1 هي منظم سلبي لتكوين الخلايا العظمية المستحثة بواسطة LPS. استخدم M.S. وآخرون [86] استراتيجية تغليف لتغليف ARN في نظام توصيل نانو جزيئي من بولي إيثيلين جلايكول (PEG)-بوليلكتيك (PLA) لتحسين التهاب اللثة وتقليل فقدان العظام السنخية. أظهرت النتائج أن ARN-NPs زادت من نشاط MKP-1 في مجرى الإشارات عن طريق تقليل pHSP27.

هدف مباشر أسفل مجرى p-p38 MAPK. في التجارب الحية، قللت ARN-NPs من فقدان العظام الناتج عن LPS في التهاب اللثة التجريبي. من المهم أن النتائج التجريبية تشير إلى أن هذه الاستراتيجية لعلاج الأدوية المحاطة بالمواد النانوية يمكن أن تستهدف البلعميات بشكل أفضل، وتنظم إفراز العوامل الالتهابية، وتقلل من تدمير العظام. بالإضافة إلى تنظيم إفراز العوامل الالتهابية في البلعميات، درس بعض الباحثين أيضًا تأثير عدد البلعميات على تدمير العظام.

يتضمن علاج التهاب اللثة مجموعة من المواد الحيوية النشطة. تُستخدم الجل في توصيل المواد الحيوية النشطة، وتشارك البوليمرات الليفية في تجديد الأنسجة الموجهة في اللثة، وتشارك السيراميك بشكل أساسي في إعادة بناء هندسة الأنسجة اللثوية، وتشارك المواد النانوية في تنظيم النشاط المضاد للبكتيريا والبيئة الدقيقة في اللثة. ومع ذلك، فإن تعرف الجهاز المناعي على المواد الاصطناعية المزروعة يؤدي إلى مجموعة من الالتهابات و
تظهر التفاعلات المناعية، وتظهر أنسجة اللثة نفسها طيفًا من التفاعلات الالتهابية مع تطور التهاب اللثة. تشجع الاستجابة المناعية الخفيفة تجديد الأنسجة وشفاء الجروح، بينما يمكن أن يمنع نظام المناعة غير المنظم امتصاص أنسجة الزرع، وإنشاء الكبسولة الليفية، والإصلاح. تعتبر تقنيات هندسة الأنسجة التقليدية استجابة سلبية تهدف إلى تقليل استجابة نظام المناعة. مع تقدم هندسة الأنسجة، يتولى المزيد من الباحثين المبادرة ويستخدمون مواد حيوية مصممة بشكل جيد للتحكم في مكونات نظام المناعة الحرجة المختلفة وإنتاج بيئة مناعية تدعم تجديد الأنسجة. أصبح تصميم المواد الحيوية التي تنظم حالة استقطاب البلعميات وسيلة جديدة لعلاج التهاب اللثة.

تمت دراسة المواد الخزفية بشكل مكثف في هندسة الأنسجة اللثوية بسبب تشابهها مع

العظم الطبيعي من حيث التركيب المعدني والهيكل-الوظيفة، مصنف كخزف قائم على الكالسيوم، زجاج حيوي وسليكا [114]. مؤخرًا، تم استكشاف تنظيم المواد الخزفية على البلعميات بشكل واسع، مما يحتل مكانة مهمة في استراتيجيات تعديل المناعة [115]. يمكن التلاعب بتعديل المناعة للمواد الخزفية من خلال ضبط الإشارات الفيزيائية والميكانيكية والبيولوجية مثل الخصائص الهيكلية والنسيجية (خشونة السطح، المسامية وصلابة المادة)، وتفعيل السطح (السطح
الشحنة، المجموعات الوظيفية وقابلية البلل) وإدماج المواد الحيوية النشطة (السيتوكينات، عوامل النمو وأيونات المعادن) [116].

تمتلك المواد المحبة للماء القدرة على تنشيط البلعميات إلى النمط الظاهري M2، مما يحفز بدوره الجهاز المناعي أثناء إصلاح الأنسجة [117]. مادة الهيكل الحيوي التقليدية المركبة من السيراميك،

البولي كابرو لاكتون (PCL)/الهيدروكسي أباتيت (HA) لديه قدرة ضعيفة على الترطيب [118]. استخدم لي وآخرون [87] معالجة قلوية (AT) لتحسين قدرة الترطيب السطحية لهياكل PCL/HA المركبة، وقد تم تحسين قدرة الترطيب لهياكل PCL/HA المركبة المعالجة بتركيزات مختلفة من NaOH (2 و ) وتأثيرها على قطبية البلعميات. مقارنة بين PCL/HA و PCL/

تشير النتائج إلى أن الدعائم المركبة PCL/HA-AT-2 تزيد من إنتاج العظام الجديدة وتعزز استقطاب البلعميات نحو النمط الظاهري M2 في نموذج عيب الفك السفلي. أكد تشا وآخرون [119] أن السطح المحب للماء يحفز استقطاب النمط الظاهري للبلعميات نحو النمط الظاهري M2 من خلال التفاعل مع

إنتغرين مع الفيبرو نكتين الممتص، وهو ما يتماشى مع النتائج التجريبية المذكورة أعلاه، ولكن بالمقارنة مع هيكل PCL/HA-AT-2.5، فإن هيكل PCL/HA-AT-2 المركب الأقل تميهًا أكثر فعالية في تعزيز استقطاب M2، وقد يكون ذلك بسبب التآكل المفرط لهيكل PCL/HA-AT-2.5 بواسطة NaOH، مما يؤدي إلى تفكك جزيئات HA بعد زراعة الهيكل في الجسم الحي، وهذه الجزيئات الحرة تعزز استقطاب البلعميات نحو M1. لذلك، من المهم أخذ تأثير معالجة التميه في الاعتبار على الخصائص الميكانيكية للمواد.
أثناء البحث في كيفية تأثير المحبة للماء للمواد الخزفية على استقطاب البلعميات (الجدول 1، 2).

بالإضافة إلى المحبة للماء، فإن حجم المسام، وحجم الحبيبات، وشكل المواد الخزفية تؤثر أيضًا على استقطاب البلعميات، ويمكن أن تؤثر التوبولوجيات على النانو بسهولة على مصير الخلايا لأنها مشابهة في الحجم لمستقبلات الخلايا، بينما عادةً ما تقدم التوبولوجيات على المقياس الميكروني توجيهًا تلامسيًا يُعزى إلى الحجم المقابل للخلايا. من أجل دراسة تأثير التغيرات الميكرو مورفولوجية على استقطاب البلعميات، قام يانغ وآخرون بدمج الطباعة الضوئية.

باستخدام تقنية الهيدروحرارية لتصنيع مواد السيراميك على مقياس الميكرو/ النانو. تم إنشاء ثلاثة مواد سيراميكية بأشكال نانوية مميزة وثلاثة مواد دائرية بأقطار ميكرونية متغيرة. بالمقارنة مع المواد السيراميكية ذات الهياكل البارزة الدائرية من 4 – هيكل نانو هرمي، أظهرت النتائج أن المواد ذات الهياكل الهرمية 12-نانو أو 36-نانو كانت أفضل في التحكم في استقطاب البلعميات وتعزيز إصلاح العظام. وهذا يدل على أن تطوير الهياكل الدقيقة والنانوية للسيراميك هو طريقة واعدة لتعديل المناعة. في دراسة أخرى، قام وانغ وآخرون [121] بتصنيع ثلاثة سيراميك HA كثيفة بنفس التركيب الكيميائي ولكن بتضاريس مختلفة في النطاق من النانومتر إلى ما دون الميكرون لدراسة تأثيراتها على استقطاب البلعميات والحالة الوظيفية. أظهرت النتائج أن تقليل حجم الحبيبات قد أعاق بشكل كبير إفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات وزاد من نسبة البلعميات M2 في المختبر. علاوة على ذلك، قام لي وآخرون [89] بالتحقيق في تعديل المناعة لهيدروكسي أباتيت المسامي مقابل نمط السطح الميكروgrooved (HAS-G) كبديل لمصفوفة العظام على البلعميات. وقد أظهر أن HAS-G قلل بشكل كبير من تعبير العوامل الالتهابية TNF- ، إيل- و IL-6 وتراكم
بالإضافة إلى ذلك، ساهم تقليل IL-6 في تقليل miR-214 وزيادة مسار p38/JNK، مما قد يساهم في تعزيز تكوين العظام الناتج عن HAS-G.

البلاستيكات الحيوية هي عوامل تعديل رئيسية وخلايا فعالة في الجهاز المناعي [27]. تخضع السيراميك الحيوية لعملية تحلل طبيعية في الجسم الحي بطريقة تعتمد على الزمن ويمكن أن تطلق جزيئات حيوية (أيونات معدنية، أدوية مستخلصة من النباتات وسيتوكينات) مدمجة فيها لتعديل استجابة المناعة للبلاعم، كما أن تركيبة مادة السيراميك تعدل أيضًا قطبية البلاعم.

من بين السيراميك النشط حيوياً، فوسفات ثلاثي الكالسيوم ( -TCP)، البيوجلاس، هيدروكسيباتيت (HA)، سيليكات الكالسيوم، و -سيليكات الكالسيوم حققت إنجازات كبيرة من خلال عدد كبير من التطبيقات السنية والعظمية [122]. تتأثر استقطابية البلعميات بتكوينات المواد الخزفية الكيميائية. تم إنشاء ثلاثة أنواع من الخزف بواسطة تشين وآخرون [91] لاستكشاف تأثير أنواع الخزف المختلفة على استقطابية البلعميات: ، و -TCP. BCP هو مادة حيوية مصنوعة من نسب مختلفة من HA و -تي سي بي.

على الرغم من أن التركيب الكيميائي للخزفيات الثلاثة مختلف، إلا أنها جميعًا تظهر مسامية مماثلة وتضاريس مسامية. وفقًا للدراسة، زاد BCP من تعبير علامات M2 وشجع على استقطاب البلعميات إلى M2. ترتفع نسبة M1 في وجود -TCP. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أنه، عند اختيار المواد الخام للمواد الخزفية تحت نفس الظروف، يجب أن نأخذ في الاعتبار تأثيرها على استقطاب البلعميات قدر الإمكان. بالإضافة إلى ذلك، فإن دمج العوامل الحيوية النشطة في
كما أنه يؤثر على استقطاب البلعميات في الأنسجة اللثوية.

في السنوات الأخيرة، قام الباحثون بإدخال عدة أيونات غير عضوية في المواد الحيوية لتحسين البيئة الدقيقة الالتهابية وتعزيز تكوين الأوعية الدموية، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات تؤثر على حالة استقطاب البلعميات، مثل الكالسيوم (Ca) والزركونيوم (Zr) والليثيوم (Li) والكوبالت (Co) والنحاس (Cu) والسترونشيوم (Sr) [123-126]. قام هي وآخرون [92] بإنتاج هيكل خزفي منشط يحتوي على الموليبدينوم (Mo-BGC) كمواد تنظيمية للمناعة.

(الشكل 6). BGC هو مادة عظمية تُستخدم كركيزة لبناء هياكل سقالة مليئة بالدعائم ذات هياكل أنبوبية مجوفة باستخدام تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد، ويتم خلط الموليبدينوم بشكل موحد في هلام مملوء داخل سقالة BCG. تم إثبات النشاط المناعي القوي لمادة سقالة Mo-BGC في نموذج عيب اللثة، مما يتيح تنظيمًا مستقرًا طويل الأمد للخلايا البالعة وتعزيز تجديد الأنسجة اللثوية لدى الكلاب. أكدت الاختبارات الحية في الكلاب التي تم استنزافها من الخلايا البالعة أن هذه الوظيفة المعززة لتجديد اللثة تعتمد على الخلايا البالعة. في الأبحاث الحية، وُجد أن Mo يزيد بشكل كبير من تعبير الجينات المرتبطة بـ M2. كشفت الدراسات الإضافية أن Mo تراكم في ميتوكوندريا الخلايا البالعة وزاد بشكل كبير من إنتاج MMP وATP، وقلل من إنتاج ROS في الخلايا البالعة، وأظهرت أن تثبيط OXPHOS الميتوكوندري ألغى التأثير المناعي لمادة Mo-BGC. في الختام، تشير الدراسات السابقة إلى أن Mo-BGC يمكن أن يعزز التحول الأيضي من خلال تعزيز OXPHOS ودورة TCA، وبالتالي تنظيم استقطاب الخلايا البالعة. تم إثبات التأثير المناعي لـ Mo لأول مرة. في الدراسات السابقة، تم استخدام السترونتيوم بشكل متكرر في المواد الحيوية السنية والعظمية لتشجيع تكوين العظام من الخلايا الجذعية ومنع إنتاج الخلايا العظمية.
ومع ذلك، فقد تلقت العظام بحثًا قليلًا نسبيًا. أنتج زانغ وآخرون [93] زجاجًا حيويًا نشطًا تحت الميكرون مشبعًا بالسترونتيوم (Sr-SBG) لدراسة التفاعل بين السترونتيوم واستجابة المناعة المضيفة من منظور استقطاب البلعميات من أجل التحقيق بشكل أكثر شمولاً في دور السترونتيوم في التكون العظمي المدعوم بالمواد الحيوية. وفقًا للنتائج، كان Sr-SBG قادرًا على زيادة نسب البلعميات M2 CD206 مع تقليل نسب البلعميات M1 CD11c. تم تعزيز إفراز السيتوكينات المضادة للالتهابات IL-10 وIL-1 بشكل كبير في مجموعة Sr-SBG مقارنة بمجموعة SBG، وكانت جينات BMP2 وجينات التكون العظمي في البلعميات مرتفعة نسبيًا. زاد الوسط المشروط بالبلعميات من Sr-SBG بشكل كبير من النشاط التكوني العظمي مقارنة بالمجموعة التي تفتقر إلى Sr. تعتبر السيراميك التي تحتوي على Sr خيارات واعدة لتعديل البيئة المناعية للأنسجة اللثوية لتعزيز التجديد. بالإضافة إلى المواد المعدنية، يمكن أن تؤثر الأدوية المستمدة من النباتات أيضًا على استقطاب البلعميات.

تشمل الأدوية المستمدة من النباتات المستخدمة حاليًا لتنظيم قطبية البلعميات الفينولات المتعددة، والفلافونويدات، والكينونات، والقلويدات، والكومارينات، والليغنانات، والمرارات السيتروينية [129، 130]. الفينولات المتعددة هي أدوية نباتية توجد في أوراق وفواكه العديد من النباتات، والتي لها خصائص مضادة للأكسدة، ونشاط مضاد للبكتيريا، وخصائص تعزز العظام.

تم استخدامه على نطاق واسع في مجموعة متنوعة من المواد البيولوجية [131]. قام إفيغليا وآخرون [94] بامتصاص مادي لمزيج من البوليفينولات المستخرجة من بقايا عنب صنف كرواتينا بواسطة طريقة الغمر في هياكل حيوية حبيبية خزفية تم إعدادها عن طريق خلط فوسفات ثلاثي الكالسيوم ( -TCP) و HA. أظهرت الجزيئات الفينولية المحددة الموجودة في الدعائم الخزفية أنها تقلل من التعبير عن الجينات المسببة للالتهابات في البلعميات، وتحفز التعبير عن الجينات المشاركة في ترسيب مصفوفة العظام المبكرة في خلايا شبيهة الخلايا العظمية، وتخفف من إعادة تشكيل العظام عن طريق تقليل نسبة RANKL/OPG، وكانت البوليفينولات مرتبطة بشكل مستقر على الدعائم الحيوية الخزفية مع مرور الوقت وحافظت على إطلاق مستقر. بالإضافة إلى ذلك، تم اعتبار استراتيجيات هندسة الأنسجة في الموقع باستخدام المواد الحيوية لتوصيل عدة سيتوكينات لتعديل استجابة الجهاز المناعي للمضيف وتعزيز عمليات تجديد اللثة كتقنية واعدة لعلاج عيوب العظام اللثوية [132، 133].

تستخدم البوليمرات، بما في ذلك البوليمرات الطبيعية (بما في ذلك الهيالورونات، الكيتوزان أو الألجينات) والبوليمرات الاصطناعية (بما في ذلك حمض البولي-لاكتيد، حمض البولي-جليكوليك و بولي إيثيلين جلايكول (PEG)) على نطاق واسع في هندسة الأنسجة والتطبيقات الصيدلانية بسبب توافقها الحيوي، وقابليتها للتحلل البيولوجي، والتصاقها بالغشاء المخاطي، والأهم من ذلك، أنها تتمتع بمزايا كبيرة كنظم توصيل الأدوية، قادرة على توصيل الإكسوزومات، السيتوكينات، والأدوية المستخلصة من النباتات والاحتفاظ بنشاطها البيولوجي [134]. تتوفر الهياكل الداعمة ذات الأصل الاصطناعي كشبكات هيدروجيل متعددة الوظائف بالإضافة إلى هياكل ألياف، وميكروسفيرات بوليمرية، اعتمادًا على مخطط التخليق والإنتاج [135-137].

الهيدروجيل هو مادة بوليمرية ذات شبكة ثلاثية الأبعاد (3D) تحتوي على عدد كبير من المجموعات المحبة للماء. يمكنه امتصاص الماء، والانتفاخ، وهو غير قابل للذوبان في الماء [138]. وبسبب خصائصه المحبة للماء والمتوافقة حيوياً، يتم استخدامه بشكل متكرر في مجال تجديد الأنسجة [139]. بالإضافة إلى ذلك، فإن الهيدروجيل مناسب كنظم توصيل للأدوية للعيوب اللثوية ذات الأشكال غير المنتظمة، بالإضافة إلى قدرته على الحفاظ على نشاط الدواء وتعزيز احتباس الدواء [140]. كانت صلابة الهيدروجيل مرتبطة بتمايز الخلايا. الهيدروجيلات ذات الصلابة العالية (قوة الخضوع لقد أظهرت الدراسات أن المواد التي تحاكي مصفوفة العظام الممعدنة مسبقًا يمكن أن تحفز تمايز الخلايا الجذعية المكونة للعظام من نخاع العظام (BMSCs)، ولكن للأسف، تميل البلعميات إلى الت polarize إلى النمط الالتهابي M1 في مصفوفة ذات صلابة عالية. الجيلاتين المتقاطع بواسطة الترانسجلوتاميناز (TG-gel) هو هيدروجيل متقاطع بالإنزيم يمكن استخدامه لتوصيل عوامل النمو والعوامل البيولوجية مثل BMP-2 و5-Azacytidine، دون التأثير على نشاطها البيولوجي. قام هي وآخرون [97] بإدماج الجزيء المناعي IL-4 وSDF-1. ، الذي يعزز توجيه خلايا الجذع، إلى مصفوفة ثلاثية الأبعاد ذات صلابة عالية TG-gel ووجد أنه يمكن أن يحول البلعميات من قطبية M1 إلى M2 ويؤثر بشكل إيجابي على التمايز العظمي لخلايا BMSCs. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعزز المواد الحيوية التي تحفز البلعميات نحو نوع مؤيد للشفاء أيضًا توجيه الخلايا، وتكوين الأنسجة، وربما تعزز العملية التجديدية بشكل عام. تتكون هيدروجيل الحمض النووي من شبكة بوليمرية من جزيئات الحمض النووي الهيدروفيلية المتشابكة التي تظهر سمية خلوية ضئيلة وتوافق حيوي مرضٍ [142]. صمم لي وآخرون [96] إطلاقًا مستدامًا طويل الأمد من السقالة الناعمة IL-10 (ILGel) باستخدام هيدروجيل الحمض النووي المتشابك جسديًا لـ
تسريع إعادة بناء العظم السنخي لدى مرضى السكري. أظهرت الدراسات أن الهلام الاصطناعي ILGel قد أطال من زمن الاحتفاظ بـ IL-10 واحتفظ بالنشاط البيولوجي لـ IL-10 لمدة لا تقل عن 7 أيام وعزز من استقطاب البلعميات M2. استنادًا إلى الدراسات السابقة، وجد بينغ وزملاؤه أن دمج الهلاميات الحمض النووي مع الكتل النانوية الفضية (AgNC) والجزئيات خارج الخلوية المستمدة من البلعميات M2 يمكن أن ينظم أيضًا استقطاب البلعميات ويسرع من شفاء العظم السنخي. تشير هذه الدراسات إلى أن دمج الهلاميات الحمض النووي مع مكونات حيوية نشطة أخرى يحمل وعدًا كبيرًا في علاج إصابات العظم السنخي لدى مرضى السكري، والتهاب اللثة، وتنظيم البلعميات.

تشيتوزان (CS) له خصائص مضادة للميكروبات ضد مسببات الأمراض اللثوية مثل بروفيروموناس جينجيفاليس وأكتينوباكيلوس، بالإضافة إلى تغيير حالة البلعميات في الالتهاب، ويمكن استخدامه في أنظمة توصيل الأدوية لعلاج الآفات اللثوية [143]. CS والصوديوم -غليسيروفوسفات ( -GP) يمكن أن تشكل الهلاميات عند درجة حرارة الجسم، ويمكن تعديل خصائصها الميكانيكية عن طريق تغيير تركيز الكيتوزان. طور شين وآخرون [144] هلام كيتوزان محمّل بالإكسوزومات من خلايا جذعية لب الأسنان (DPSCs-Exo/CS) لتعديل الاستجابة المناعية وتحسين الالتهاب اللثوي. تعتبر خلايا DPSCs مجموعة من خلايا جذعية ميزانشيمية مشتقة من العاج تتمتع بخصائص تعديل المناعة ومضادة للالتهابات، ويعزى هذا التأثير العلاجي بشكل رئيسي إلى العوامل الباراكراين التي تطلقها. الإكسوزومات هي واحدة من أهم الوسائط الباراكراينية. وقد أظهرت الدراسات أن DPSCs-Exo/CS يمكن أن تزيد من تعبير علامة مضادة للالتهابات CD206 وتقلل من تعبير علامة مؤيدة للالتهابات CD86 في البلعميات في الأنسجة اللثوية. قد يكون الآلية مرتبطة بـ miR-1246 في DPSCs-Exo في الإكسوزومات. مثبطات miR-1246 منعت التأثير التنظيمي لـ DPSCs-Exo على البلعميات وألغت دور DPSCs-Exo في إنقاذ الآفات الظهارية وفقدان العظام السنخية في الفئران. في دراسة أخرى، وجد هوانغ وآخرون [99] أن الحويصلات خارج الخلوية المعالجة مسبقًا بالليبوبوليسكاريد كانت أكثر قدرة على تثبيط ROS داخل الخلايا وتعزيز استقطاب البلعميات نحو النمط الظاهري M2 عبر إشارة ROS/ERK مقارنة بخلايا جذعية كبسولة الأسنان غير المعالجة. في دراسة حية، تم استخدام نظام قابل للحقن يحتوي على جِل حمض الهيالورونيك (HA) حافظ على إطلاق السيتوكينات المحملة بـ DFC-sEV المعالجة مسبقًا وزاد من التأثير العلاجي لالتهاب اللثة عند الكلاب. بالإضافة إلى ذلك، كانت الحويصلات خارج الخلوية الصغيرة المحملة بخلايا جذعية من نخاع العظم لها تأثير علاجي على الفئران المصابة بالتهاب اللثة من خلال تحفيز استقطاب البلعميات.

إستر حمض الكافيك الفينيثيل (CAPE) هو مادة طبيعية متعددة الفينولات لها خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة.
وتأثيرات إصلاح عيوب العظام. قام بن وآخرون [100] بتخليق مصفوفة هيدروجيل حرارية حساسة من الكيتوزان الميثيل أسيتيل (A-CS) وطبقوها للمرة الأولى للإدارة الموضعية في مجال اللثة. بالمقارنة مع توصيل الأدوية النظامية التقليدية، يتمتع هيدروجيل A-CS المحمّل بـ CAPE (CAPE-A-CS) بميزة تكوين خزان دوائي في الموقع، وإطلاق بطيء، وزيادة دقيقة في تركيز الدواء في موقع الإصابة. بالإضافة إلى ذلك، قام CAPE-A-CS بتقليل تعبير TNF- , إيل- IL-6 و IL-17 في البلعميات وزيادة إنتاج ALP. إن تطوير نظام توصيل هيدروجيل حراري حساس جديد يمكّن من تعديل دقيق في الموقع لالتهاب اللثة. على الرغم من أن الكيتوزان (CS) يعد بوليمرات حيوية واعدة لتطبيقات توصيل الأدوية، إلا أن معدل إطلاق الدواء فيها غير محكوم بشكل جيد، خاصة بالنسبة للمواد القابلة للذوبان في الماء. لمعالجة هذه المشكلة، أعدت جيوسييفا وآخرون [146] جزيئات كيتوزان/فوسفات ثلاثي الصوديوم (CS/TPP MPs) محملة بمضاد حيوي دوكسيسيكلين هيدروكلوريد (DOXY) ذات الوزن الجزيئي المنخفض إلى المتوسط (LMw و MMw) وتمت تغليفها لاحقًا بسليلوز الإيثيل (EC) باستخدام عملية تجفيف بالرش. أظهرت النتائج أن تغليف EC حافظ بنجاح على التحكم في معدل إطلاق الدواء لجزيئات CS/TPP MPs. علاوة على ذلك، فإن جزيئات CS/TPP MPs ذات الوزن الجزيئي المنخفض والمتوسط، بالإضافة إلى جزيئات CS/TPP MPs المغلفة بـ EC، أدت إلى موت بطيء لخلايا RAW 264.7 خلال فترة الاختبار التي استمرت 24 ساعة، مما قد يعدل الاستجابة المناعية للمضيف من خلال تقليل عدد البلعميات وتقليل امتصاص العظم السنخي. المواد البوليمرية الليفية، التي تُستخدم أيضًا بشكل متكرر في علاج التهاب اللثة، لديها القدرة على تعديل استقطاب البلعميات في المرض.

الألياف النانوية البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي التي تم إنتاجها بواسطة تقنية النانو الكهربائية تعد أنظمة توصيل أدوية واعدة للغاية لأنها يمكن أن تحاكي هياكل المصفوفة خارج الخلوية (ECM) مع الحفاظ على خصائص إطلاق الأدوية بشكل محكم. كما أنها توفر المستوى المناسب من القوة الميكانيكية وبيئة دقيقة ممتازة لالتصاق الخلايا وتكاثرها [147]. تُستخدم البوليمرات الليفية بشكل أساسي لتوجيه تجديد الأنسجة اللثوية، وقد قام الباحثون بتعديل استقطاب البلعميات من خلال تغيير خصائصها الفيزيائية وإدخال عوامل حيوية نشطة. الكتابة الكهربائية المنصهرة هي تقنية طباعة ثلاثية الأبعاد تتمتع بدقة ألياف أعلى قادرة على التلاعب بالخصائص الفيزيائية للمواد وتأثير الاستجابات الخلوية من خلال التحكم في قطر الألياف، وتباعد الخيوط، والاتجاه [148]. باستخدام تقنية MEW، أنشأ داغري وآخرون [101] هياكل ليفية ذات أشكال خاصة للتحكم في استقطاب البلعميات عند اتجاهات ألياف محددة مسبقًا (هياكل ذات اتجاهات عشوائية أو متراصة) وتباعد الخيوط (أي نمط متقاطع من الألياف مع تباعد خيوط صغير). وكبير )؛ فيما بعد
يشار إليها باسم الهياكل عالية التنظيم) (الشكل 7). تظهر النتائج أن تعبير علامة الماكروفاج M1 يكون مرتفعًا على الهياكل المصنوعة من الألياف الموجهة عشوائيًا. وقد تم الافتراض أن اتجاه هياكل الألياف المكتوبة بالكهرباء المنصهرة يؤثر على كيفية استقطاب الماكروفاجات.
يمكن أن تعزز دمج الأدوية والسيتوكينات القدرة المناعية للبوليمرات الموجودة. البوليمر غير السام المستخدم على نطاق واسع المعروف باسم بولي (حمض اللاكتيك) (PLLA) وبولي (حمض اللاكتيك-حمض الجليكوليك) (PLGA) له توافق حيوي جيد وخصائص نقل الأدوية. قام تشاتشليوتاكي وآخرون [102] بتطوير هيكل نانوي مركب يتكون من بروتين لاصق من الحرير وPLGA ووكيل مضاد للالتهابات هو كيتوبروفين. وقد أظهر أن الهيكل المركب كان له زيادة في المحبة للماء وخصائص ميكانيكية محسنة بشكل كبير مقارنة بهيكل PLGA العادي، وأنه يمكن أن يوفر تأثيرات مضادة للالتهابات مستدامة في علاج أمراض اللثة مع وقت إطلاق دواء يصل إلى 15 يومًا. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الخلايا الليفية اللثوية ارتباطًا جيدًا وتكاثرًا على الهيكل. كشفت دراسة إضافية أن MMP-9 وMMP-3 كانت منخفضة بشكل كبير وأن تعبير IL-10 كان مرتفعًا في البلعميات بعد الثقافة على الهياكل. طور ليو وآخرون [103] غشاء ألياف كهربائي قائم على PLGA لتحميل ثنائي ميثيل أوكزاليل غليسين (DMOG) ونانو سيليكات (nSi). وقد تم إثبات أنه من خلال التحكم في تحويل النمط الظاهري للبلعميات M2، قد يقلل DMOG وnSi الالتهاب أو يعزز تجديد الأنسجة. من الجدير بالذكر أن دمج ألياف البوليمر ذات معدلات تحلل مختلفة يمكن أن ينظم الإطلاق المتسلسل للسيتوكينات المدمجة فيها، مما يمكّن من تنظيم مرحلي للبلعميات. أنشأ دينغ وآخرون [104] إطار عمل قائم على الألياف بنظام نواة/قشرة قادر على الإطلاق المتسلسل لعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (bFGF) وBMP-2. من الجدير بالذكر أن AuNPs منعت التغيير (الشكل 8). بينما يتحلل PLLA ببطء، يتحلل PLGA بسرعة. إن الإطلاق المتسلسل لـ bFGF وBMP-2 المدمجين فيه ممكن بفضل هذا الاختلاف في معدل التحلل. أظهرت الاختبارات في المختبر أن الهيكل الهندسي للأنسجة في الموقع (iTE scaffold) قد يزيد بشكل كبير من تعبير CD206 ويقلل من إنتاج iNOS، مما يدعم البلعميات في التحول من M1 إلى M2. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي استقطاب M2 للبلعميات الناتج عن الهيكل iTE إلى تعزيز تعبير الجينات العظمية في PDLSCs. علاوة على ذلك، يسرع الهيكل iTE من نمو الأوعية الدموية اللثوية. بشكل عام، تعتبر هياكل iTE هياكل هندسية مناسبة لتجديد العظام في التهاب اللثة المتقدم. في الختام، يمكن أن تبدأ الاستراتيجية التنظيمية لألياف البوليمرات على البلعميات من ترتيب الألياف ودمج العوامل النشطة. بالإضافة إلى ذلك، الإطلاق المتسلسل
يمكن أن تلبي مجموعة من العوامل النشطة الوظيفية المختلفة من خلال دمج مواد مختلفة احتياجات آفات التهاب اللثة المعقدة بشكل أفضل، مما يحمل إمكانيات مبتكرة وعظيمة.

بالإضافة إلى هياكل السقالات، تعتبر الكريات المجهرية البوليمرية المعتمدة على PLGA أيضًا من أكثر أنظمة توصيل الأدوية إثباتًا لعلاج التهاب اللثة نظرًا لتوافقها الحيوي، وقابليتها للتحلل، وقدرتها على احتجاز الأدوية، وخصائص إطلاق الأدوية المستدامة [150]. قام رين وآخرون [105] بتحضير كريات مجهرية جديدة محملة بـ IL-1ra من الدكستران/PLGA بواسطة زيت في الماء المعدل. ) لتعزيز تأثير الإطلاق البطيء وقدرات البروتين المضادة للالتهابات. كانت الكريات المجهرية من الدكستران/PLGA المحملة بـ IL-1ra فعالة في حجب إنتاج السيتوكينات التي تسبب الالتهاب في البلعميات المعرضة لـ LPS، وقد يتم تحقيق هذا التأثير المضاد للالتهابات من خلال تثبيط انتقال الوحدة الفرعية p65 من NF-кB إلى النواة. في التجارب الحية، كان تعبير عوامل الالتهاب IL- تم تقليل IL-6 و TNF-a بشكل كبير في مجموعة الكريات الدقيقة من الدكستران/PLGA المحملة بـ IL-1، وتم تثبيط تأثير امتصاص العظام بشكل كبير. بالإضافة إلى ذلك، من خلال التصميم الدقيق، يمكن أن تظهر الكريات الدقيقة من PLGA حركة ذاتية الدفع في اتجاه معين عبر المحركات الدقيقة على طول تدرج تركيز بيروكسيد الهيدروجين الناتج عن البلعميات المنشطة بواسطة الفوبوتوكسين، مما يحمل الأدوية إلى عمق جيوب اللثة الضيقة وغير القابلة للوصول، مما يظهر إمكانات كبيرة في علاج التهاب اللثة. قام حسين وآخرون [152] بتقييم الجسيمات النانوية القائمة على الكيتوزان المعززة بالتحميل (CSnp) ومشتقات الكيتوزان القابلة للذوبان في الماء من الكيتوزان كربوكسي ميثيل (CMCS) في تعديل الالتهاب الناتج عن الأغشية الحيوية المتبقية بواسطة أغشية PGLA الليفية، وأظهروا أن أدوية CSnp/CMCS تشجع على ظهور نمط M2 في البلعميات وتعزز هجرة خلايا جذع الرباط اللثوي عبر الإشارات الباراكراينية.

الجسيمات النانوية، تعرف على أنها جزيئات بحجم تمتلك خصائص مختلفة عن نظيراتها الكلية، مثل نسبة السطح إلى الحجم الكبيرة، والاستقرار الكيميائي العالي، وانخفاض السمية الحيوية، ومعدل تحميل الدواء العالي، وسهولة اختراق الحواجز البيولوجية والهيكلية، ولها إمكانيات كبيرة كحاملات لتوصيل الأدوية. في الأمراض الالتهابية، تم التعرف على عدة جزيئات نانوية حيوية كعوامل قيمة لتعديل مرونة البلعميات. من بينها، تعمل الجزيئات النانوية غير العضوية كعوامل مناعية من خلال أنشطتها الحيوية الداخلية مثل الخصائص الكيميائية والشكل الفيزيائي، بينما عادةً ما تحمل الجزيئات النانوية العضوية المحتوى المغلف.
جزيئات حيوية نشطة لتعديل نشاط البلعميات. تشمل هذه المواد جزيئات نانوية معدنية، ليبوزومات، دندريمرات، بوليسكريات، كبسولات، إلخ.

تم استخدام جزيئات النانو المعدنية لتنظيم تكوين العظام المرتبط بالبلاعم. أظهر Ni وآخرون [106] أن جزيئات الذهب النانوية بحجم 45 نانومتر كانت قادرة على تنظيم التواصل بين البلاعم وخلايا الرباط السني المحيطة لتحسين البيئة الدقيقة اللثوية وتعزيز تجديد الأنسجة، وذلك بشكل خاص من خلال تنظيم استقطاب البلاعم لتحقيق تأثيرات مضادة للالتهابات ملحوظة وتعزيز التمايز العظمي لخلايا جذعية من الرباط السني البشري من خلال زيادة التعبير عن السيتوكينات مثل BMP-2 (الشكل 9). ومن الجدير بالذكر أن جزيئات الذهب النانوية منعت تغيير نسبة RANKL/OPG في البيئة الدقيقة الالتهابية من خلال تأثيرات مباشرة على خلايا الرباط السني البشري وتأثيرات غير مباشرة بواسطة البلاعم، مما أدى إلى انخفاض ملحوظ في مستوى التعبير عن RANKL وزيادة في التعبير عن OPG، وبالتالي تقليل نشاط الخلايا العظمية. يتضمن تنظيم قدرات البلاعم المضادة للميكروبات بشكل أساسي تعديل الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) وتعديل النشاط البلعومي. في دراسة، أنشأ Chen وآخرون [154] تجمعات نانوية من الذهب (AuNCs) كمواد مضادة للبكتيريا لعلاج التهاب اللثة. أظهرت النتائج أن AuNCs عززت التأثير المضاد للبكتيريا ضد Fusarium في المختبر من خلال تحفيز إنتاج مفرط من ROS، وأن AuNCs تعزز البلعمة من قبل البلاعم تجاه F. nuclearum. ومع ذلك، فإن الآلية وراء هذه النشاط البلعومي المعزز غير معروفة وتتطلب مزيدًا من البحث. بينما تكون ROS مضادة للميكروبات، فإن تأثيراتها الضارة على الخلايا تسبب فقدان الأنسجة اللثوية. المفتاح لعلاج التهاب اللثة هو العثور على مادة يمكن أن تقلل من الضرر الذي يلحق بالموطن بسبب ROS بينما تعزز الخصائص المضادة للبكتيريا.

تمت دراسة جزيئات الفضة النانوية (AgNPs) بشكل مكثف في طب الأسنان لخصائصها الممتازة المضادة للبكتيريا والمضادة للالتهابات [155]. وقد أظهرت الدراسات أن AgNPs تعزز من إصلاح الأنسجة الداعمة للأسنان من خلال تقليل التأثيرات الالتهابية وتحفيز تجديد الأنسجة الداعمة للأسنان [156]. قام ستكييفيتش وآخرون [107] بربط AgNPs مع دوائين (الكلورهكسيدين والميترونيدازول) وكانت الأزواج الناتجة تحتوي على جزيئات الكلورهكسيدين مرتبطة مباشرة بسطح الفضة (AgNPs-CHL)، بينما كانت جزيئات الميترونيدازول مرتبطة عبر بولي إيثيلين جلايكول (PEG) (AgNPs-PEG-MET) مرتبطة بسطح الفضة. تركيزات مختلفة من و PEG-MET قلل من السيتوكين IL-1 ومستويات IL-8 و IL-6 في خلايا RAW264.7 المنشطة بدرجات مختلفة.

بالإضافة إلى ذلك، فإن تفاعل جزيئات الفضة النانوية مع البوليمرات المستخدمة لتوجيه تجديد نسيج العظام بواسطة أغشية الكولاجين ضمّن خصائص مضادة للميكروبات جيدة وقلل من السمية الخلوية. أعد كراسيونيسكو وآخرون [108] مادة حيوية هجينة مسامية ثلاثية الأبعاد مُفَعَّلة بجزيئات الفضة النانوية ومكونة من بوليمرات طبيعية من الكولاجين (COL) وسلفات الكوندرويتين (CS) والفبرونكتين (FN). وقد تم اكتشاف أن COL-CS-FN كان له تأثير مثبط ضئيل على إنتاج السيتوكينات IL-6 وIL-1 و خفض في إفراز TNF-a، في حين أن COL-CS-FN-nAg قمع بشكل كبير إفراز IL-1 و TNF-a بنسبة 73 و على التوالي، بينما كان لديها فقط تأثير مثبط على إفراز IL-6. تُظهر هذه الظاهرة أن الأنيونات تلعب دورًا غير قابل للإغفال في التأثير المضاد للالتهابات للمادة.

تتكون جزيئات نانو بوليدوبامين (PDA NPs) من الأكسدة والتفاعل الذاتي لجزيء البيومولكول الدوبامين تحت ظروف قلوية ويمكن أن تعمل كعوامل خلب ذات قدرة عالية على خلب أيونات المعادن وذات توافق حيوي جيد. في حالات الالتهاب، يمكن لجزيئات PDA NPs تحقيق انتقال البلعميات إلى النوع m 2 من خلال التخلص من الجذور الحرة. اقترح لي وآخرون دعامة هلامية موصلة (AG) تحتوي على PDA، والتي تم تصميمها بذكاء لتظهر موصلية جيدة وتظهر تأثيرات تآزرية في إزالة الجذور الحرة، ومضادة للالتهابات، وتعديل المناعة، مما يحسن البيئة الدقيقة الالتهابية في اللثة ويحفز تجديد العظام الجيد في نموذج الفئران السكري مع عيوب في عظام اللثة. كما هو موضح في الصورة. يتم تعديل هيدروكسيباتيت (HA) وأكسيد الجرافين (PG) بواسطة PDA لتشكيل الدعائم. تسمح موصلية أكسيد الجرافين المعدل بالدوبامين (PGO) بحمل الإشارات الكهربائية التي تنشط. تساهم القنوات في تجديد العظام. يعزز PHA تطور خلايا BMSC إلى خلايا عظمية. بالإضافة إلى ذلك، تمتلك المواد النانوية من البوليدوبامين القدرة على تعديل الجهاز المناعي من خلال التوسط في RhoA/ROCK والتمثيل الغذائي للجلوكوز في البلعميات، مما يمنع استقطاب البلعميات من النوع M1، وينشط البلعميات من النوع M2 لإنتاج السيتوكينات المرتبطة بتكوين العظام. يمكن أن يكون PGO-PHA-AG منافسًا لتجديد العظام في اللثة بشكل عام.

الأورانوفين (ARN) هو دواء مثبت مضاد للروماتيزم يحفز تعبير الفوسفاتاز المعتمد على البروتين كيناز (MKP)-1 في المختبر وفي الجسم الحي. أظهرت الدراسات السابقة أن إشارة MKP-1 هي منظم سلبي لتكوين العظم الناجم عن LPS. استخدم م.س. وآخرون [86] استراتيجية تغليف لتغليف ARN في نظام توصيل نانو جزيئات بولي إيثيلين جلايكول (PEG)-بوليلكتيد (PLA) لتحسين التهاب اللثة وتقليل فقدان العظم السنخي. أظهرت النتائج أن ARN-NPs زادت من

نشاط MKP-1 downstream عن طريق تقليل pHSP27، وهو هدف مباشر لـ p-p38 MAPK. في التجارب الحية، قللت ARN-NPs من فقدان العظام الناتج عن LPS في التهاب اللثة التجريبي. من المهم أن النتائج التجريبية تشير إلى أن هذه الاستراتيجية الدوائية المغلفة بالمواد النانوية يمكن أن تستهدف البلعميات بشكل أفضل، وتنظم إفراز العوامل الالتهابية، وتقلل من تدمير العظام. بالإضافة إلى تنظيم إفراز العوامل الالتهابية في البلعميات، درس بعض الباحثين أيضًا تأثير عدد البلعميات على تدمير العظام.

مؤخراً، جذبت جزيئات أكسيد السيريوم النانوية (nano- ) الكثير من الانتباه بسبب خصائصها الممتازة في الأكسدة والاختزال وتطبيقاتها الواسعة في البيولوجيا، بما في ذلك تشخيص الأمراض، والعلاج، وتوصيل الأدوية [159]. وفقًا للدراسات السابقة، nano- منعت استقطاب البلعميات M1 عن طريق تقليل تعبير p65، ومع ذلك، لم يمكن تأكيد التأثير على استقطاب البلعميات M2 [160]. قام وانغ وآخرون [110] بتصنيع مركب نانوي ذكي مع جزيئات نانوية بهدف استقطاب M2 مع هيكل ثماني السطوح كحامل ومرتبط ومُسلم الكيرسيتين عبر الربط الكيميائي. الكيرسيتين، وهو فلافونويد غذائي مشتق من النباتات الطبيعية، أظهر وعدًا كدواء منشط لـ M2. وفقًا للنتائج، @ QU زاد من تعبير استقطاب M2 المضاد للالتهابات والسيتوكينات المضادة للالتهابات بينما قلل من تعبير استقطاب البلعميات M1 والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات. وقد أظهر أن الجمع الناجح بين الكيرسيتين و حقق دفع البلعميات من M1 إلى M2 عن طريق قمع الالتهاب وتجديد الأنسجة المحيطة. إطار زيولايت إيميدازولات 8 (ZIF-8)، وهو إطار معدني عضوي قائم على الزنك (MOF)، أظهر بانتظام نشاطًا مضادًا للبكتيريا في الدراسات السابقة [161]. قام لي وآخرون [162] بتطعيم ZIF-8 بتركيزات مختلفة من أيونات Ce لإنشاء الجزيئات النانوية ZIF-8: Ce NPs. كـ MOF، أظهر ZIF-8 نشاطًا مضادًا للبكتيريا؛ عرضت أيونات Ce نشاطًا مضادًا للأكسدة وشجعت بشكل يعتمد على الجرعة تحويل البلعميات M1 إلى البلعميات M2. بالإضافة إلى ذلك، حسنت ZIF-8: Ce بشكل كبير التأثيرات المضادة للالتهابات من خلال منع تعبير العوامل المؤيدة للالتهابات عن طريق تقييد انتقال وحدة NF-kB/p65.
العلاج الضوئي المضاد للميكروبات هو علاج كيميائي ضوئي يستخدم المواد الحساسة للضوء وتفعيل الضوء لإطلاق كميات كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية بسرعة، مما يؤدي إلى قتل البكتيريا وتعطيل عوامل الضراوة.

لقد تلقى اهتمامًا واسعًا في مكافحة العدوى البكتيرية، ولكن ROS المفرط بعد العلاج المضاد للميكروبات يمكن أن يسبب استجابات التهابية مفرطة، مما يتسبب في تلف الأنسجة، مما يؤدي إلى تناقض بين العلاج المضاد للبكتيريا والعلاج المضاد للالتهابات. أعد صن وآخرون [109] مركبًا نانويًا متعدد الوظائف عن طريق تغليف المادة الحساسة للضوء المثارة بالضوء الأحمر الكورين e6 (Ce 6) على جزيئات أكسيد السيريوم النانوية ( NPs). يمكن استخدام هذه المنصة القائمة على النانو لتحقيق الغرض المضاد للميكروبات من خلال aPDT في المرحلة الأولى لقتل مسببات الأمراض اللثوية بسرعة، وفي المرحلة الثانية لإزالة ROS المتبقية من خلال تأثير تحويل الشحنة لـ ، ولتنظيم مناعة المضيف عن طريق تقليل استقطاب M1 وزيادة استقطاب M2. تعالج هذه الاستراتيجية أوجه القصور في استخدام aPDT لعلاج التهاب اللثة وتوفر رؤى حول التطبيق المستقبلي لـ aPDT في العلاج السريري المضاد للعدوى. استجابةً لـ ROS المفرط الناتج عن aPDT، اقترح بعض العلماء استراتيجية مختلفة تمامًا لمعالجة هذه المشكلة. اقترحوا أن ROS الناتج أثناء aPDT يحفز نخر أو موت الخلايا المبرمج للخلايا الالتهابية (مثل البلعميات وخلايا الصارية)، وبالتالي يمنع الاستجابات الالتهابية المفرطة وينظم الاستجابات المناعية بينما يقتل مسببات الأمراض مباشرة لفترة قصيرة. استخدم لي وآخرون [163] الببتيد القائم على الكاتيون TAT المرتبط لتعديل المادة الحساسة للضوء Ce 6 بشكل مائي لتعزيز قدرتها على الارتباط بالبكتيريا. ثم استخدموا TAT-Ce6 لإنشاء NPs ذاتية التجميع لتحميل التينيدازول (TDZ). وقد أظهر أنه بعد التعرض لليزر، زادت NPs TAT-Ce6/TDZ بشكل كبير من إنتاج ROS. تحفز ROS الموت المبرمج عبر مسارات متعددة. في هذه التجربة، حدث موت مبرمج لعدد كبير من البلعميات بعد العلاج.

تعمل الجزيئات النانوية المشحونة إيجابيًا المعروفة باسم المواد النانوية الكاتيونية كجامعات للأحماض النووية الخالية من الخلايا لتقليل الالتهاب في الأنسجة [164]. في المرضى الذين يعانون من التهاب اللثة، يرتبط مستوى الحمض النووي الخالي من الخلايا (cfDNA) في سائل الشق اللثوي بدرجة التهاب اللثة [165]. لهذا السبب، صمم هوانغ وآخرون [111] جامع cfDNA. تم تغليف جزيئات أكسيد الهيدروكسيباتيت المدعمة بالسيلينيوم (SeHANs) مع دندريمر كاتيون PAMAM-G3 لتشكيل جزيئات نانوية كاتيونية G3@ SeHANs. يتمتع الهيدروكسيباتيت في SeHAN بتوافق جيد في أنسجة العظام، وللسيلينيوم خصائص تكوينية ومضادة للأكسدة. من الجدير بالذكر أن G3@SeHANs قللت من نمط M1 للبلعميات وأدت إلى زيادة مستويات TNF- و IL-6. بالإضافة إلى ذلك، زادت G3@SeHANs من مستويات IL-10 و TGF- و BMP-2.

تمتلك البوليفينولات تأثيرات علاجية كبيرة على التهاب اللثة من خلال أنشطتها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات [166]. تعطي الهياكل الكيميائية الفريدة للمواد البوليفينولية خصائص كيميائية غير مستقرة، وعمليات استقلاب سريعة، وامتصاص محدود، مما يعيق فعالية مكوناتها النشطة في أنسجة اللثة. طور تيان وآخرون [112] جزيئات نانوية قائمة على الإبيغالاتشين-3-غالات (EGCG، وهو بوليفينول مشابه للشاي الأخضر) لتحسين الاستقرار الكيميائي للمادة البوليفينولية الإبيغالاتشين غالات. أظهرت الدراسات في المختبر أن جزيئات EGCG النانوية يمكن أن تحسن البيئة الدقيقة اللثوية من خلال التخلص بفعالية من ROS لتعزيز انتقال قطبية M1/M2 للبلعميات وتقليل تعبير عوامل الالتهاب المتعلقة باللثة بما في ذلك iNOS و IL-1 و IL-6 و TNF- . أظهرت التجارب الحية أن جزيئات EGCG النانوية منعت تقدم امتصاص العظام السنخية بشكل أكثر وضوحًا من EGCG الحر، وتم التحقق من التثبيط الكبير لنشاط الخلايا العظمية بواسطة جزيئات EGCG النانوية من خلال الكيمياء المناعية. تم استخدام جزيئات السيليكا المسامية أيضًا للحفاظ على النشاط المستمر للأدوية البوليفينولية في منطقة اللثة. أعد تان وآخرون [167] نظام ناقل دوائي من جزيئات السيليكا المسامية المغروسة بالريسفيراترول (MSN-RSV) لتحقيق إطلاق مستدام للريسفيراترول وتحسين توافره البيولوجي. أكدت التحليلات الإضافية تأثيرًا علاجيًا أكثر ملاءمة لتنظيم استقطاب البلعميات المرتبطة بالتهاب اللثة.

تفاعل المواد الحيوية مع البلعميات هو موضوع بحث ساخن في العديد من المجالات الطبية. في السنوات الأخيرة، اكتسب تعديل استقطاب البلعميات بواسطة المواد الحيوية لعلاج التهاب اللثة أهمية وأظهر إمكانات كبيرة. من خلال تعديل البلعميات، يمكن للمواد الحيوية التأثير على النشاط المضاد للبكتيريا، وتدمير العظام وتجديدها في التهاب اللثة. تشمل المواد الحيوية الرئيسية التي يتم دراستها حاليًا في مجال تجديد اللثة السيراميك، والبوليمرات، والجزيئات النانوية، حيث تعتبر السيراميك مكونًا لتجديد العظام والعظام السنية بسبب تركيبها وخصائصها الميكانيكية المماثلة، والمواد الحيوية البوليمرية بشكل رئيسي لتجديد PDL، والمواد النانوية لتوصيل المواد النشطة بيولوجيًا [168]. تشارك الإشارات البيولوجية والفيزيائية والكيميائية للمواد الحيوية والمواد النشطة الموصلة في التعديل مع البلعميات. ومع ذلك، بالنسبة للعلاج المناعي اللثوي الذي يتضمن المواد الحيوية، هناك العديد من الفرص والتحديات:

تحقيق الإشارات البيوفيزيائية والبيوكيميائية للمواد الحيوية يمثل تحديًا من حيث التنظيم الدقيق والديناميكي والمناسب للماكروفاجات اللثوية في الوقت والمكان. ومع ذلك، فإن تعديل المناعة لـ
تجديد الأنسجة الداعمة للأسنان من خلال المواد الحيوية لا يزال مجالًا ناشئًا يحمل إمكانيات كبيرة.

قام JS بالإشراف وتنظيم المراجعة. صمم SP وكتب المخطوطة. قام HF وSW وHL بتحليل الأدبيات وكتابة المسودة. صمم RL وBL وأعدا الرسوم التوضيحية. قدم جميع المؤلفين اقتراحات للأفكار المفاهيمية وراجعوا المخطوطة. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على النسخة المنشورة من المخطوطة.

تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم المنحة 81901039)، كما تم تمويل المشروع من قبل خطة العلاقات العامة للعلوم الطبية والتكنولوجيا في مقاطعة هنان (رقم المنحة LHGJ20220362).

لا ينطبق مشاركة البيانات على هذه المقالة حيث لم يتم إنشاء أو تحليل أي مجموعات بيانات خلال الدراسة الحالية.

غير قابل للتطبيق.

وافق جميع المؤلفين على النسخة النهائية للمخطوطة وتقديمها إلى هذه المجلة.

غير قابل للتطبيق.

¹قسم طب الفم، المستشفى الأول التابع لجامعة تشنغتشو، تشنغتشو 45000، الصين. أكاديمية العلوم الطبية في جامعة تشنغتشو، تشنغتشو 45000، الصين. مستشفى شيديتان، جامعة بكين الطبية، بكين 100069، الصين.

تاريخ الاستلام: 25 ديسمبر 2023 تاريخ القبول: 28 مايو 2024
نُشر على الإنترنت: 21 يونيو 2024

تظل شركة سبرينجر ناتشر محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

Keywords Biomaterials, Periodontitis, Macrophage polarization, Regenerative medicine, Drug delivery systems

Periodontitis is a persistent inflammatory condition. Epidemiological studies have revealed that of people worldwide suffer from advanced forms of periodontitis, which cause severe loss of supporting tissues and significant tooth loss [1]. And periodontal tissue destruction is mainly caused by the microorganisms of the oral biofilm and an overactive immune system [2]. Macrophages are crucial in the immune system’s response.
Macrophages, the innate immune system’s effector cells. They are crucial for pathogen clearance, inflammatory resolution, tissue homeostasis, and regenerative repair. Numerous inflammatory illnesses of the body, such as pneumonia, intestinal inflammation, hepatitis, inflammation during wound healing, and periodontitis, are associated with macrophages [3]. It can polarize into two phenotypes, M1 and M2, and contribute to the promotion and reduction of inflammation: M1 macrophages have pro-inflammatory effects, and are primarily responsible for pathogen detection, phagocytosis
and destruction. They also secrete a high level of proinflammatory chemokines and cytokines, recruit and activate leukocytes, and contribute to the activation of the adaptive immune system by presenting antigens and producing cytokines. M2 macrophages are characterized as anti-inflammatory, support the maturation of blood vessels and the deposition of minerals on the bone matrix [4]. In addition, M2 is able to promote tissue regeneration and repair by secreting growth factors to activate stem cells, support vascular maturation, and remodeling of the extracellular matrix (ECM) [5]. In per-iodontitis-related studies, M1 promotes the progression of periodontitis, and M2 inhibits the progression of periodontitis and promotes periodontal restoration. Higher M1 levels have been discovered to be closely linked to the development of chronic periodontitis [6, 7]. Moreover, M1-related cytokines, including as MMP-9, IL-6, and IFN- , have been demonstrated to aggravate periodontitis by promoting alveolar bone loss [8]. M2 plays a role in increasing tissue healing, lowering tissue damage,
and reducing inflammation. Research has demonstrated that activation of M2 stops bone loss [9, 10]. M2 injections into periodontal tissue have the ability to suppress osteoclast activity and lessen periodontitis symptoms [11]. Therefore, a new approach to treating periodontitis may involve promoting M1/M2 conversion or limiting the pro-inflammatory effects of periodontal M1.
Although macrophages have been provided as a novel target in the therapy of periodontitis, most drugs still suffer from issues such as unstable effects, erratic activity, and a lack of targeting specificity [12]. Biomaterials that modulate the immune function of macrophages have gained increasing research interest because they can remedy the limitation of free drug alone through deliberate design. Periodontitis is treated with a stepwise approach, and after the non-surgical phase, intraosseous or bifurcation defects may be amenable to regenerative surgery. Biomaterials available in treatment include biologics (autologous platelet concentrates, hydrogels, nanoparticles), bone grafts (pure bone grafts or ceramics), and membranes (polymers) involved in periodontal adjuvant therapy, bone tissue regenerative restoration, and guided tissue regeneration [13]. Ceramic materials, polymers, and nanoparticles are the main types of biomaterials that regulate periodontitis macrophages. Through the material’s inherent physical and physiological characteristics or by adding active ingredients like medicines, metal ions, cytokines, exosomes, etc., biomaterials can control the state and activity of macrophages [14].
In this review, for the sake of establishing a theoretical foundation for macrophage immunotherapy for periodontitis, we first discuss the biological function of macrophages and their function as therapeutic targets in the destruction and recovery process of periodontitis. Then, we describe the biomaterials (including ceramics, polymers, and nanomaterials) that are utilized to control macrophage polarization during the present periodontitis treatment and provide an overview of the approaches taken by various materials to control macrophages. Finally, we summarize the difficulties and potential future directions of using biomaterials to control macrophages, which provide new impetus for immunotherapy of periodontitis.

Destructive and inflammatory, periodontitis affects the alveolar bone, cementum, and periodontal ligament, which are the tissues that support the tooth. Furthermore, there is a connection between systemic illnesses like diabetes, Alzheimer’s disease, respiratory tract
infections, gastrointestinal disorders, cardiovascular disease, and poor pregnancy outcomes and colorectal cancer [15]. During the occurrence of periodontitis, the interaction between the host immune inflammatory response and the dysregulated microbiota forms a positive feedback loop of periodontal disruption. Specifically, key pathogens initially disrupt host immunity, leading to overactivation of the inflammatory response and leading to tissue destruction. Inflammation, in turn, can exacerbate dysbiosis by providing nutrients to bacteria (from tissue breakdown products, such as collagen peptides and heme-containing compounds). This reinforcing relationship between dysbiosis and inflammation perpetuates the vicious circle, which drives the pathogenesis of periodontal disease.

The first systematic model of the chronological development of host response events in periodontitis can be traced back to the 70 s of the twentieth century, when Roy Page and Hubert Schroeder defined 4 histopathological lesions: initiated, early, established, and late [16]. Subsequent discoveries, including the characterization of specific subsets of congenital and adaptive leukocytes and the dissection of their crosstalk phase interactions, have provided a more nuanced and mechanistic understanding of the pathogenesis of periodontitis, with far-reaching implications for treatment [17, 18]. Specifically, the initial damage is the response of resident leukocytes and endothelial cells to bacterial biofilms. Bacterial metabolites trigger junctional epithelial cells to produce cytokines and stimulate neutrons to produce neuropeptides, causing local vasodilation. Neutrophils migrate in response to chemokines leaving blood vessels and toward sites of inflammation. This is followed by early lesions, an increase in the number of neutrophils in connective tissue, and the appearance of macrophages, lymphocytes, plasma cells, and mast cells. Complement proteins are activated. The next stage is the lesion that has formed. This can be considered a transition period from an innate immune response to an acquired immune response. Macrophages, plasma cells, T lymphocytes, and B lymphocytes predominate, and IgG1 and IgG3 subclasses of B lymphocytes are also present. In addition to tissueresident macrophages, such as dermal macrophages and Langerhans cells, circulating blood monocytes from the bone marrow also migrate to the wound site to mediate the immune response and play an important role [19].
In addition, macrophages are involved in the destruction and repair of periodontal tissues due to the plasticity and heterogeneity of macrophages and the various roles played by cytokines. Therefore, by understanding the description of macrophages in periodontal tissue, it is possible to help understand how macrophages are regulated and how they affect periodontitis [16, 20].

Macrophages are characterized by plasticity and heterogeneity. They are able to “tailor” their responses to different environmental stimuli. Stimulated by pathogens such as bacteria, macrophages can express pro-inflammatory cytokines, reactive oxygen species, and reactive nitrogen to kill and control pathogens and activate the bactericidal function of the immune system. Whereas, homeostatic signaling induces macrophages to transform into phenotypes that promote remodeling and repair. Because the signal stimuli received by macrophages are complex and diverse, and are dynamic in time and space, macrophages not only respond with the same variety of phenotypes, but can also switch from one functional phenotype to another [21].

The theory of macrophage polarization is based on the TH1/TH2 dichotomy. In the 1960s, Mackaness coined the phrase “macrophage activation” (also known as “classical activation”) to refer to the non-specific increased bactericidal activity of macrophages against Listeria monocytogenes and BCG (BCG) [22]. This activity was later linked to the Th1 response and the generation of IFN- . Furthermore, Th2-produced IL-4 and IL-13 preferentially increased mouse macrophages’ mannosan receptor, promoted a high endocytic clearance of mannosylated ligands, and reduced the release of pro-inflammatory cytokines [23]. Subsequently, Stein, Doyle, and other colleagues proposed that IL-4 and IL-13 elicited another unique macrophage activation, which came to be known as alternative macrophage activation [24]. The distinction between M1/M2 was first made when Mills et al., investigating the factors governing arginine metabolism in macrophages, noticed a qualitative difference in the capacity of macrophages activated in mouse strains with Th1 and Th2 backgrounds to respond to classical stimuli of IFN- or LPS. They also identified significant metabolic differences in this pathway: M1 macrophages produce toxic nitric oxide (NO), whereas M2 macrophages produce nutrient polyamines [25]. Subsequently, a general framework for macrophage activation was proposed, in which macrophages treated with LPS and IFN- were referred to as M1 macrophages, which were typically characterized by enhanced bactericidal activity by secretion of high levels of pro-inflammatory cytokines such as TNF and IL-6, production of reactive oxygen species intermediates (ROIs) and nitric oxide synthase-2 (NOS-2/ iNOS)-dependent reactive nitrogen intermediates, high antigen presentation activity, and increased IL-12 production [27]. Macrophages stimulated with anti-inflammatory cytokines such as IL-4, IL-13, or IL-10 are known as M2 macrophages and selectively express markers such as Arg1, chitinase-like proteins (e.g., Ym1), Fizz1 (found in inflammatory zone 1), CD36, and CD206, as well as
produce low levels of IL-12 and iNOS. These two groups of macrophages have different phenotypic and functional characteristics. However, depending on the in vitro antiinflammatory stimuli used to generate M2 macrophages, these cells may exhibit subtle phenotypic changes [28]. M2 macrophages were further classified into four alternately activated subphenotypes (M2a, M2b, M2c, and M2d) based on functional distinctions, all of which support tissue regeneration and wound repair. Under the induction of IL-4 or IL-13, M2a macrophages mainly secrete cytokines such as IL-1Ra, TGF- and IL-10 to promote tissue repair and ECM deposition [29]. M2b macrophages are induced by immune complexes (ICs), TLR/IL-1R ligands, secrete IL-10, IL-6, TNF- , etc., and are thought to be associated with immune response regulation and TH2 immune response [30]. M2c macrophages are induced by IL-10 and STAT3, and can secrete a large number of anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and TGF- , which are mainly involved in apoptotic cell phagocytosis, tissue remodeling and matrix deposition [31]. M2d macrophages are mainly involved in promoting angiogenesis and tumor invasion. Notably, whereas M1 and M2 are regarded as the two ends of the functional state continuum, macrophages can express both M1 and M2 markers, suggesting intermediate activation levels [14] (Fig. 1).

Numerous studies indicate that people with periodontitis have noticeably higher levels of macrophages in their periodontal tissue. In patients with periodontitis, the percentage of macrophages in total cells rose from 1.4 to when compared to healthy periodontal tissue, and there was a positive correlation found between the ratio of M1/M2 and chronic periodontitis. Additionally, there was a positive correlation found between the ratio of M1/M2 and chronic periodontitis [32]. Research has demonstrated that the use of clodronic acid liposomes for macrophage depletion leads to a notable decrease in both the amount of macrophage infiltration in the tissue of gingival and submandibular lymph nodes as well as in the amount of bone resorption caused by Porphyromonas gingivals (P. g.) which indicates that the resorption of alveolar bone could involve macrophages [33]. Notably, the advancement of periodontitis is linked to M1/M2 polarization. Research indicates that during the early inflammatory phase of ligation-induced periodontitis, there is a higher expression of M1-related genes such TGF- , CD80, and TNF- mRNA. Inversely, during tissue repair, there is a higher expression of CD206, an M2-related surface protein [33]. In periodontitis, there is a significant shift in the M1 macrophage gene

expression pattern. Fusobacterium nucleatum can promote the transformation of M0-like macrophages into the M1 phenotype to destroy periodontal tissue in mice [34]. By secreting and delivering IL-10 mRNA exosomes, M2 macrophages can upregulate the cytokine expression of IL-10 in BMSCs and BMDMs. This activation of the cellular IL-10/IL-10R pathway promotes the osteogenic differentiation of BMSCs, inhibits the differentiation of BMDM osteoclasts, and decreases alveolar bone resorption in periodontitis [9]. Zhuang et al. discovered that in a mouse model of periodontitis, eliciting M2 macrophages stopped bone loss [35]. Consequently, there may be a strong correlation between periodontitis and the rise of macrophages and their phenotype. M1 macrophages dominate the initial phase of periodontitis and are activated by exogenous pathogen-associated and endogenous damage-associated molecular patterns, exhibiting potent phagocytosis and enhanced production of proinflammatory cytokines, including IL-1 , TNF- , IL-6, IL-12 and IL-23, which clear pathogenic microorganisms while exerting pro-inflammatory effects, and remove debris and apoptotic cells [32, 36, 37]. During periodontitis repair and remodeling, M2 macrophages dominate and the expression of M2-associated factors, including vascular endothelial growth factor, transforming growth factor (TGF- ), arginase (Arg)-1 and IL-10, increases, preventing bone loss and promoting tissue repair and
remodeling of the extracellular matrix [38, 39]. M1 macrophages are the main phenotype observed in the early stages of inflammation, with a significant decrease in M1 and an increase in M2 macrophages as periodontitis progresses. If this shift does not occur, periodontitis can become chronically inflamed [40].

Periodontal pathogens are intimately associated with macrophage activation. Macrophages utilize surface receptors such as CD14, toll-like receptors, and NODlike receptors (NLRs) to identify periodontal pathogens and initiate bactericidal and inflammatory responses [41]. TLRs are the main pattern recognition receptors involved in identifying microbial ligands [42]. For neutrophils and macrophages to identify P.g., an Opportunist pathogen that causes periodontitis, TLR2 is essential [41]. Moreover, periodontal bone loss caused by P. g. is TLR2dependent and the two main inflammatory components of P. g. are primary fimbria ( 41 kDa ) and minor fimbria ( 67 kDa ) [43]. Through TLR2, these fimbria can drive macrophages to release TNF- , IL- , and IL-12 [44]. Moreover, macrophages participate in lysosome-mediated bactericidal actions and alveolar bone resorption through TLR2/MyD88 and TLR/P13K-mediated mechanisms [45]. TLR4, MHC-II, SR-A, and CD14, which are receptors for macrophage surface pattern recognition, were upregulated by P. g-LPS [46]. Furthermore, as previously mentioned, the activation of macrophages is also
mediated by cytokines generated by diverse immune cells inside the inflammatory microenvironment generated by periodontal pathogens.

Macrophages are essential for the development, progression and healing of periodontitis, coordinating the cellular response during the overlapping stages of healing: antimicrobial, tissue destruction and remodeling (Fig. 2).
Activated macrophages play a role in the release of inflammatory mediators, bacterial clearance, and the destruction and repair of periodontal tissue in periodontal tissues which release a range of effector molecules at different stages of periodontitis, including growth factors, various enzymes, pro-inflammatory cytokines (like prostaglandin E2, TNF , IL-1 , IL-6, etc.), anti-inflammatory cytokines (like IL-4, IL-10, IL-13, and TGF- ), chemokines (like CCL2, macrophage inflammatory protein , and macrophage migration inhibitory factor). These inflammatory mediators have the ability to influence osteoclast and periodontal stem cell function in addition to regulating the immunological milieu, as the table below illustrates (Table 1).
Macrophages not only release inflammatory mediators that contribute to the pathological process of
periodontitis, but they also play a role in eliminating periodontal infections (Fig. 3).

Macrophages exert powerful phagocytic activity and kill invaders in a timely manner. Macrophages recognize pathogen associated molecular patterns (PAMPs) on the surface of pathogens through pattern recognition receptors (PRRs), and when PRRs bind to PAMPs, the macrophage membrane is deformed mediated by the actin cytoskeleton to surround the pathogen and form phagosomes that fuse with lysosomes to digest the pathogen [65]. In addition, macrophages detect and respond to microbial products through Toll-like receptors (TLR), initiating a series of antimicrobial response programs in the late stages of persistent cellular infection, including autophagy, nutrient deprivation, metal ion toxicity, and antimicrobial peptides [66]. Meanwhile, M1 kills bacteria by secreting a series of pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-1 and TNF- ) and initiates an adaptive immune response by upregulating chemokines and presenting antigens to T and B cells [67]. P. g. can cause pyroptosis cell death, inflammasome signaling, and the generation of pro-inflammatory cytokines in macrophages [68]. Furthermore, in order aid in the clearance of pathogens, macrophages can produce additional macrophage extracellular traps (METs) [69]. Furthermore, research has demonstrated that M0/M1/M2 macrophages react to P.

g. differently in terms of antimicrobial response. When exposed to P. g., M1 and M2 macrophages phagocytosed more efficiently than primitive macrophages, M0; however, respiratory bursts were only produced by M0 and M1 macrophages in order to eliminate germs from the phagocytosis process [70].
One of the crucial macrophage bactericidal mechanisms is ROS. Exogenous and endogenous generation of periodontal ROS are distinguished. Bacteria, photodynamics, metal ions, and nanomedicines are illustrations for exogenous influences. Immune cell activation in inflammatory and aging circumstances is related to endogenous ROS generation in cells [71]. Many immune cells, including macrophages, engage in the antimicrobial process by producing a significant quantity of ROS via the mitochondrial respiratory chain and NADPH oxidase [72-74]. ROS participates in indirect antimicrobial activity by transferring immunological signals while directly killing bacteria by damaging their cell membranes, DNA, and proteins. Given the importance of reactive oxygen species in the antimicrobial activity of macrophages, increasing the antimicrobial properties of periodontal biomaterials by modulating the release of reactive oxygen species from macrophages has become a focus of interest for researchers (Fig. 4).

Macrophages are crucial to the destruction and restoration of periodontal disease. Alveolar bone destruction and collagen hydrolysis are two aspects of periodontal destruction caused by periodontitis; mineralized alveolar bone deposition and soft tissue rebuilding are two aspects of periodontal restoration. M1/M2 get involved in different stages of the periodontitis process. M2 peaks during the tissue growth phase, whereas M1 is mostly present in the early phases of periodontal repair and subsequently rapidly declines. Furthermore, by affecting the activity of PDLCs, M1/M2 influences the regeneration of periodontal tissue. The immune microenvironment created by M1 macrophages enhances the function of epithelial-mesenchymal transition, fibrolysis, osteoclast formation, and inflammation-associated PDLSCs by activating Wnt, IL-17, and TNF signaling pathways. Release of TNF- from M1 macrophages mediates LPS-induced apoptosis of osteoblasts and PDLSCs [75]. The immune microenvironment induced by M2 macrophages preferentially promotes the epithelial growth, fibrogenesis and mineralization of PDLSCs by increasing the activity of TGF and PI3K-Akt signaling pathways [76]. Zhu et al. found that M1 macrophage-mediated inhibition of osteoblast differentiation was achieved by inducing TLR4/AP1

signaling in osteoblasts. M2-exo enhanced the formation of mineralized nodules in PDLSCs and upregulated the expression of ALP and OCN [77].
Macrophages also indirectly cause the destruction of periodontal bone by regulating osteoclasts. Bone loss is one of the main symptoms of periodontitis. Bone loss brought on by inflammation is one of the main signs of periodontitis. The only cells in the body that can absorb bone are osteoclasts. Osteoclast precursors are stimulated by the macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) and the NF-kB ligand (RANKL) to develop into mature osteoclasts which lead to bone resorption. Exogenous PAMPs, such as bacterial cleavage-released LPS, cause macrophages to form M1 and release a significant number of pro-inflammatory cytokines, including IL-1, IL-8, IL-12, IL-23, TNF- , and MMP, which activates TH17. By boosting the expression of IGF2 and chemokines in non-osteoclasts, IL-1 stimulates osteoclastic production [78-81]. The regulatory potential of M2 macrophages on osteoclast differentiation should not be overlooked. M2 macrophages have been reported to inhibit osteoclast differentiation and maturation mainly by secreting the anti-inflammatory cytokines TGF- 、IL-10、IL-4 and IL-13 [82-84]. Nuclear factor of
activated T cells cytoplasmic 1 (NFATc1) can be downregulated by TGF- , which prevents osteoclast differentiation [84]. Through the MEG3/IRF8 pathway, IL-10 prevents osteoclast development and osteolysis [85]. Overall, macrophages have a dual role in periodontal tissue destruction and restoration. In the inflammatory phase, macrophages are involved in the inflammatory response and tissue destruction; In the repair phase, macrophages promote tissue repair and regeneration. Owing to the diverse functions that macrophages play in periodontitis, research has expanded to a new area of focus: the use of different medications and materials to control the M1/M2 phenotypic transition, prevent the formation of osteoclasts, and lessen the loss of alveolar bone.

Auranofin (ARN) is a proven anti-rheumatic drug that induces mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in vitro and in vivo. Previous studies have shown that MKP-1 signaling is a negative regulator of LPS-induced osteoclastogenesis. M.S. et al. [86] used an encapsulation strategy to encapsulate ARN into a Polyethylene glycol (PEG)-polylactide (PLA) NP delivery system for improving periodontitis and reducing alveolar bone loss. The results showed that ARN-NPs upregulated MKP-1 downstream activity by decreasing pHSP27,

a direct downstream target of p-p38 MAPK. In in vivo experiments, ARN-NPs reduced LPS-induced bone loss in experimental periodontitis. Importantly, the experimental results suggest that this nanomaterial-encapsulated drug strategy can better target macrophages, regulate the release of inflammatory factors, and reduce bone destruction. In addition to the regulation of the release of inflammatory factors in macrophages, some researchers have also studied the effect of the number of macrophages on bone destruction.

The treatment of periodontitis involves a range of bioactive materials. Gels are used in the delivery of bioactive substances, fiber polymers are involved in periodontal guided tissue regeneration, ceramics are primarily involved in the reconstruction of periodontal tissue engineering, and nanomaterials are involved in the regulation of periodontal antibacterial and microenvironment. Yet, the immune system’s recognition of implanted synthetic materials results in a variety of inflammatory and
immunological reactions, and periodontal tissue itself exhibits a spectrum of inflammatory reactions as periodontitis develops. A mild immune response encourages tissue regeneration and wound healing, whereas a dysregulated immune system can prevent implant tissue resorption, fibrous capsule creation, and repair [113]. Traditional tissue engineering techniques are a passive response that aim to lessen the immune system’s response. As tissue engineering advances, more and more researchers are assuming the initiative and using well-designed biomaterials to control various critical immune system components and produce an immunological environment supportive of tissue regeneration. The design of biomaterials that regulate the polarization state of macrophages has become a new way to treat periodontitis (Table 2 Fig. 5).

Ceramic materials have been extensively studied in periodontal tissue engineering due to their similarity to

natural bone in terms of mineral composition and struc-ture-function, classified as calcium-based ceramics, bioactive glass and silica [114]. Recently, the regulation of ceramic materials on macrophages has been widely explored, occupying an important position in immunomodulatory strategies [115]. Immunomodulation of ceramic materials can be manipulated by tuning physical, mechanical and biological cues such as structural and textural characteristics (surface roughness, porosity and material stiffness), surface functionalization (surface
charge, functionalized groups and wettability) and the incorporation of bioactive substances (cytokines, growth factors and metal ions) [116].

Hydrophilic materials have the ability to activate macrophages to the M2 phenotype, which in turn stimulates the immune system during tissue repair [117]. The traditional ceramic composite scaffold biomaterial,

polycaprolactone (PCL)/hydroxyapatite (HA), has poor hydrophilicity [118]. Li et al. [87] used alkali treatment (AT) to improve the surface hydrophilicity of PCL/HA composite scaffolds, and the hydrophilicity of PCL/HA composite scaffolds treated with different concentrations of NaOH ( 2 and ) and their effect on macrophage polarity. Comparing the PCL/HA and PCL/

HA-AT-2.5 scaffolds to the PCL/HA-AT-2 composite scaffold, the results indicate that the latter increases new bone production and promotes macrophage polarization towards the M2 phenotype in the mandibular defect model. Cha et al. [119] confirmed that the hydrophilic surface induces macrophage phenotypic polarization towards the M2 phenotype through the interaction of

integrin with adsorbed fibronectin, which is consistent with the above experimental results, but compared with the PCL/HA-AT-2.5 scaffold, the less hydrophilic PCL/ HA-AT-2 composite scaffold is more effective in promoting M2 polarization, which may be due to the excessive corrosion of the PCL/HA-AT-2.5 scaffold by NaOH , resulting in the dissociation of HA particles after the scaffold is implanted in vivo, and these free particles promote macrophage polarization towards M1. Therefore, it is important to take into account how hydrophilic treatment affects the mechanical properties of the materials
while researching how hydrophilicity of ceramic materials affects macrophage polarization (Tables 1, 2).

In addition to hydrophilicity, the pore size, grain size and shape of ceramic materials also affect macrophage polarization, and nanoscale topologies can easily affect cell fate because they are similar in size to cellular receptors, whereas micron-scale topologies usually introduce contact guidance attributed to the corresponding scale of the cell [120]. In order to investigate the impact of micromorphological changes on macrophage polarization, Yang et al. [88] combined photolithography

with hydrothermal technology to manufacture micro/ nanoscale ceramic materials. Three ceramic materials with distinct nanomorphologies and three circular materials with varying micron diameters were created. In comparison to ceramic materials with circular protrusion structures of 4 -Nano hierarchical structure, the results demonstrated that materials with 12-Nano hierarchical structure or 36-Nano hierarchical structure structures were better able to control macrophage polarization and encourage bone repair. It demonstrates how developing ceramic micro-nanostructures is a promising method for immunomodulation. In a further study, Wang et al. [121] fabricated three dense HA ceramics with the same chemical composition but different topographies in the nanometer to submicron range to study their effects on macrophage polarization and functional status. The results showed that the reduction of grain size significantly inhibited the secretion of pro-inflammatory cytokines and increased the proportion of M2 macrophages in vitro. Moreover, Li et al. [89] investigated the immune modulation of porous hydroxy apatite versus the microgrooved (HAS-G) surface pattern of HAS as a bone matrix mimic on macrophages. It was shown that HAS-G significantly reduced the expression of inflammatory factors TNF- , IL- and IL- 6 and the accumulation
of ROS compared to HAS. In addition, the reduction of IL-6 contributed to the downregulation of miR-214 and subsequent upregulation of the p38/JNK pathway, which may contribute to the osteogenesis promotion of HAS-G.

Macrophages are key modulators and effector cells in the immune system [27]. Bioactive ceramics undergo a natural degradation process in vivo in a time-dependent manner and can release bioactive molecules (metal ions, plant-derived drugs and cytokines) incorporated in them to modulate the immune response of macrophages, and the composition of the ceramic material also modulates the polarity of macrophages.

Among the bioactive ceramics, -tricalcium phosphate ( -TCP), biogalsses, hydroxyapatite (HA), -calcium silicate, and -calcium silicate have achieved significant accomplishments through a great number of dental and orthopedic applications [122]. Macrophage polarization is influenced by the chemical makeups of ceramic materials. Three ceramics were created by Chen et al. [91] to explore the impact of various ceramic types on macrophage polarization: , and -TCP. BCP is a bioceramic made of various ratios of HA and -TCP.

Although the three ceramics’ chemical makeups are different, they all exhibit similar porosity and porous topologies. According to the study, BCP increased the expression of M2 markers and encouraged macrophage polarization to M2. M1 proportion rises in the presence of -TCP. The aforementioned findings indicate that, while choosing raw materials for ceramic materials under same conditions, we should take the influence on macrophage polarization into account as much as possible. In addition, the incorporation of bioactive factors into
it also affects macrophage polarization in periodontal tissue.

In recent years, scholars have incorporated several inorganic ions into biomaterials to improve the inflammatory microenvironment and promote angiogenesis, paving the way for strategies to influence the polarization state of macrophages, such as calcium ( Ca ), zirconium ( Zr ), lithium ( Li ), cobalt ( Co ), copper ( Cu ), and strontium (Sr) [123-126]. He et al. [92] produced a molybdenum-containing bioglass-activated ceramic scaffold (Mo-BGC) as animmune-regulating substance

(Fig. 6). BGC is an orthopedic material that is used as a substrate to construct strut-filled scaffolds with hollow tubular structures using 3D printing technology, and molybdenum is uniformly mixed in a sol-gel filled into the BCG scaffold. The powerful immunomodulatory activity of the Mo-BGC scaffold material was demonstrated in a periodontal defect model, enabling longterm stable regulation of macrophages and promoting the regeneration of canine periodontal tissue. In vivo tests in macrophage-depleted canines confirmed that this periodontal regeneration-promoting function is macrophage-dependent. In vivo research, Mo-BGC was found to significantly increase the expression of M2-related genes. Further studies revealed that Mo accumulated in macrophage mitochondria and significantly increased the production of MMP and ATP, and reduced the production of ROS in macrophages, and demonstrated that inhibition of mitochondrial OXPHOS eliminated the immunomodulatory effect of Mo-BGC. In conclusion, the above studies suggest that Mo-BGC can promote the metabolic shift by enhancing OXPHOS and TCA cycling, thereby regulating macrophage polarization. The immunomodulatory effect of Mo was demonstrated for the first time. In earlier studies, strontium was frequently utilized in dental and orthopedic biomaterials to encourage stem cell osteogenesis and prevent the production of osteoclasts [127, 128]. The immunological response to strontium in
the bones, however, has received comparatively little research. Zhang et al. [93] produced a strontium-doped submicron bioactive glass (Sr-SBG) to examine the interaction between strontium and the host immune response from the standpoint of macrophage polarization in order to more thoroughly investigate the role of strontium in biomaterial-mediated osteogenesis. According to the findings, Sr-SBG was able to boost CD206 M2 macrophage proportions while decreasing CD11c M1 macrophage proportions. The release of the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1 was considerably enhanced in the Sr-SBG group compared to the SBG group, and the genes BMP2 and osteo-genesis-related genes in macrophages were relatively elevated. Sr-SBG macrophage conditioned medium significantly increased the osteogenic activity compared to the group lacking Sr. Ceramics that include Sr are promising options for modifying the immunological environment of the periodontal tissue to encourage regeneration. In addition to metallic substances, plantderived drugs can also affect macrophage polarization.

The main plant-derived drugs currently used for macrophage polarity regulation include polyphenols, flavonoids, quinones, alkaloids, coumarins, lignans, and citrullinated bitters [129, 130]. Polyphenols are phytogenic drugs found in the leaves and fruits of many plants, which have antioxidant, antibacterial activity and bone-enhancing properties and have

been widely used in a variety of biological materials [131]. Iviglia et al. [94] physically adsorbed a mixture of polyphenols extracted from the pomace of Croatina grape variety by immersion method into ceramic granular bioscaffolds prepared by mixing tricalcium phosphate ( -TCP) and HA. The identified phenolic molecules contained in the ceramic scaffolds were shown to down-regulate the expression of pro-inflammatory genes in macrophages, stimulate the expression of genes involved in early bone matrix deposition in osteoblast-like cells, and attenuate bone remodeling by decreasing the RANKL/OPG ratio, and the polyphenols were stably physisorbed onto the ceramic bioscaffolds over time and maintained stable release. In addition, in situ tissue engineering strategies using biomaterials to deliver multiple cytokines to modulate host immune response potential and promote periodontal regeneration processes have been considered as a promising technique for the treatment of periodontal bone defects [132, 133].

Polymers, including natural polymers (including hyaluronan, chitosan or alginate) and synthetic polymers (including poly-L-lactic acid, polyglycolic acid and polyethylene glycol (PEG)), are widely used for tissue engineering and pharmaceutical applications due to their biocompatibility, biodegradability and mucosal adhesion and, most importantly, have significant advantages as drug delivery systems, capable of delivering exosomes, cytokines, plant-derived drugs and retaining their biological activity [134]. Scaffolds of synthetic origin are available as multifunctional hydrogel networks as well as fibrillar scaffolds, and polymer microspheres, depending on the synthesis and production scheme [135-137].

Hydrogel is a three-dimensional (3D) network polymer substance that contains a large number of hydrophilic groups. It can absorb water, swell, and is insoluble in water [138]. And because of their hydrophilic and biocompatible qualities, they are frequently used in the field of tissue regeneration [139]. Also, hydrogels are suitable as drug delivery systems for periodontal defects with irregular shapes in addition to their ability to maintain drug activity and enhance drug retention [140]. The stiffness of the hydrogel was correlated with cell differentiation. High stiffness hydrogels (yield strength Kpa) mimicking a premineralized bone matrix have been shown to stimulate osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs), unfortunately, macrophages tend to polarize to the pro-inflammatory phenotype M1 in a high stiffness matrix [141]. Transglutaminase cross-linked gelatin (TG-gel) is an enzyme cross-linked hydrogel that can be used to deliver growth factors and biological agents such as BMP-2 and 5-Azacytidine, without affecting their biological activity. He et al. [97] incorporated the immunomodulatory molecule IL-4 and SDF-1 , which promotes stem cell homing, into a 3D matrix of high stiffness TG-gel and found that it could shift macrophages from M1 to M2 polarization and positively affect the osteogenic differentiation of BMSCs. In addition, biomaterials that induce macrophages toward a pro-healing type could also promote cell homing, tissue formation, and possibly promote the overall regenerative process. DNA hydrogels consist of a polymeric network of cross-linked hydrophilic DNA biomolecules that exhibit minimal cytotoxicity and satisfactory biocompatibility [142]. Li et al. [96] designed a long-term sustained release of IL-10 soft scaffold (ILGel) using physically cross-linked DNA hydrogels to
accelerate diabetic alveolar bone reconstruction. It was shown that the synthetic ILGel prolonged the retention time of IL-10 and retained the biological activity of IL-10 for at least 7 days and promoted macrophage M2 polarization. Based on the above studies, Peng et al. [141] found that the doping of DNA hydrogels with silver nanoclusters ( AgNC ) and M2 macrophage-derived extracellular vesicles can also regulate macrophage polarization and accelerate alveolar bone healing. These studies imply that the coupling of DNA hydrogels with other bioactive components has tremendous promise in treating diabetic alveolar bone injury, periodontitis, and macrophage regulation.

Chitosan (CS) has intrinsic antimicrobial properties against periodontal pathogens such as Porphyromonas gingivalis and Actinobacillus aggregates, as well as altering the status of macrophages in inflammation, and can be used in drug delivery systems for the treatment of periodontal lesions [143]. CS and sodium -glycerophosphate ( -GP) can form hydrogels at body temperature, and their mechanical properties can be adjusted by varying the concentration of chitosan. Shen et al. [144] developed a chitosan hydrogel loaded with exosomes of dental pulp stem cells (DPSCs-Exo/CS) for modulating immune response and improving periodontal inflammation. DPSCs are a group of dentin-derived mesenchymal stem cells with immunomodulatory and anti-inflammatory properties, and this therapeutic effect is mainly attributed to the paracrine factors they release. Exosomes are one of the most important paracrine mediators. It has been shown that DPSC-Exo/CS can increase the expression of the anti-inflammatory marker CD206 and decrease the expression of the pro-inflammatory marker CD86 in periodontal tissue macrophages. The mechanism may be related to miR-1246 in DPSC-Exo in exosomes. miR-1246 inhibitors inhibited the regulatory effect of DPSC-Exo on macrophages and eliminated the role of DPSC-Exo in rescuing epithelial lesions and alveolar bone loss in mice. In another study, Huang et al. [99] found that lipopolysaccharide pretreated extracellular vesicles were more able to inhibit intracellular ROS and promote macrophage polarization toward the M2 phenotype via ROS/ERK signaling than unpretreated dental capsule stem cells. In an in vivo study, an injectable system containing hyaluronic acid (HA) gel sustained the release of LPS pretreated DFC-sEV and enhanced the therapeutic effect of canine periodontitis. In addition, small extracellular vesicles loaded with bone marrow mesenchymal stem cells also had a therapeutic effect on periodontitis rats by inducing polarization of macrophages [145].

Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) is a polyphenolic natural substance with anti-inflammatory, antioxidant
and bone defect repair effects. Pen et al. [100] synthesized a thermosensitive hydrogel matrix of acetylated carboxymethyl chitosan (A-CS) and applied it for the first time for topical periodontal administration. Compared with conventional systemic drug delivery, the CAPEloaded A-CS hydrogel (CAPE-A-CS) has the superiority of in situ drug reservoir formation, slow release and precise enhancement of drug concentration at the lesion site. In addition, CAPE-A-CS downregulated the expression of TNF- , IL- , IL- 6 and IL-17 in macrophages and upregulated the generation of ALP. The development of this novel thermosensitive hydrogel delivery system enables precise in situ modulation of periodontitis. Although CS are very promising biopolymers for drug delivery applications, their drug release rate is poorly controlled, especially for water-soluble substances. To address this issue, Gjoseva et al. [146] prepared CS/sodium tripolyphosphate particles (CS/TPP MPs) loaded with low to medium molecular weight (LMw and MMw) doxycycline hydrochloride (DOXY) and further coated with ethylcellulose (EC) using a spray drying process. The results showed that EC coating successfully maintained the drug release rate control of CS/TPP MPs. Furthermore, LMw and MMw CS/TPP MPs as well as EC-coated CS/ TPP MPs induced slow and RAW 264.7 apoptosis during the 24 h test period, which may modulate the host immune response through macrophage depletion and reduce alveolar bone resorption. Fibrous polymer materials, which are also frequently utilized in the treatment of periodontitis, have the ability to modify the polarization of macrophages in the disease.

Biodegradable polymeric electrospun nanofibers are extremely promising drug delivery systems because they can mimic extracellular matrix (ECM) structures while still maintaining controlled drug release properties. They also offer the right level of mechanical strength and a great microenvironment for cell attachment and proliferation [147]. Fibrous polymers are mostly used to guide periodontal tissue regeneration, and researchers have modulated macrophage polarization by tweaking their physical properties and incorporating bioactive factors. Molten electrowriting is a 3D printing technology with higher fiber resolution that is able to manipulate the physical properties of materials and influence cellular responses by controlling fiber diameter, strand spacing, and orientation [148]. By using MEW, Daghrery et al. [101] created specially shaped fibrous scaffolds to control macrophage polarization at predetermined fiber orientations (randomly-oriented or in line scaffolds) and strand spacings (i.e., a crosshatch pattern of fibers with strand spacings of (small and large ); hereafter
referred to as highly-ordered scaffolds) (Fig. 7). The findings show that macrophage M1 marker expression is upregulated on scaffolds made of fibers that are randomly oriented. It has been hypothesized that the orientation of melt electro-written fiber scaffolds affects how macrophages polarize.
Incorporation of drugs and cytokines can enhance the immunomodulatory capacity of existing polymers. The widely used non-toxic polymer known as poly(L-lactic acid) (PLLA) and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), has good biocompatibility and drug transport properties. Chachlioutaki et al. [102] developed a composite nanofibrous scaffold consisting of silk glue protein, PLGA, and the anti-inflammatory agent ketoprofen. It was shown that the composite scaffold had increased hydrophilicity and significantly enhanced mechanical properties compared to the regular PLGA scaffold, and that it could provide sustained anti-inflammatory effects in periodontal disease treatment with a drug release time of up to 15 days. In addition, gingival fibroblasts showed good attachment and proliferation on the scaffold. Further study revealed that MMP-9 and MMP-3 were significantly down-regulated and the expression of IL-10 was up-regulated in macrophages after culture on the scaffolds. Liu et al. [103] developed another PLGA-based electrospun fiber membrane for loading dimethyl oxalyl glycine (DMOG) and nanosilicate ( nSi ). It was demonstrated that by controlling macrophage M2 phenotypic switching, DMOG and nSi might reduce inflammation or enhance tissue regeneration. Notably, the combination of polymer fibers with different degradation rates can regulate the sequential delivery of cytokines incorporated into them, enabling staged regulation of macrophages. Ding et al. [104] created a core/shell fiber-based superassembly framework capable of sequential release of basic fibroblast growth factor (bFGF) and BMP-2 Notably, AuNPs inhibited the change (Fig. 8). While PLLA degrades rather slowly, PLGA does so quickly. The sequential release of bFGF and BMP-2 included into them is made possible by this differential in degradation rate. In vitro tests showed that the in situ tissue engineering scaffold (iTE scaffold) may considerably upregulate the expression of CD206 and downregulate the production of iNOS, supporting macrophages in undergoing M1/M2 conversion. Additionally, M2 polarization of macrophages brought on by the iTE scaffold can boost the expression of osteogenic genes in PDLSCs. Furthermore, iTE scaffold accelerate the growing of periodontal blood vessels. Overall, iTE scaffold are suitable tissue engineering scaffolds for bone regeneration in advanced periodontitis. In conclusion, the regulatory strategy of fiber polymers on macrophages can start from the arrangement of fibers and the incorporation of active factors. In addition, the sequential release
of different functional active factors through the combination of different materials can better meet the needs of complex periodontitis lesions, which has innovative and great potential.

In addition to scaffold structures, PLGA-based polymeric microspheres are also the most proven drug delivery systems for periodontitis treatment due to their biocompatibility, degradability, drug encapsulation ability, and sustained drug release properties [150]. Ren et al. [105] prepared a novel IL-1ra-loaded dextran/PLGA microspheres by modified oil-in-water solids ( ) to enhance the slow-release effect and anti-inflammatory capabilities of the protein. The dextran/PLGA microspheres with IL-1ra loading effectively blocked the production of cytokines that cause inflammation in macrophages exposed to LPS, and this anti-inflammatory effect might be exerted by inhibiting the translocation of the p65 subunit of NF-кB to the nucleus. In in vivo experiments, the expression of inflammatory factors IL- , IL-6 and TNF-a was significantly reduced in IL-1raloaded dextran/PLGA microspheres group, and the bone resorption effect was significantly inhibited. In addition, by careful design, PLGA microspheres could show selfpropelled directional movement via micromotors along a gradient of hydrogen peroxide concentration produced by fobotoxin-stimulated macrophages, carrying drugs deep into inaccessible and narrow periodontal pockets, showing great potential in periodontitis treatment [151]. Hussein et al. [152] evaluated load-engineered bioactive chitosan-based nanoparticles (CSnp) and water-soluble chitosan derivatives of carboxymethyl chitosan (CMCS) on the modulation of residual biofilm-mediated inflammation by PGLA fibrous membranes, and showed that CSnp/CMCS drugs encourage the emergence of M2 phenotype in macrophages and promote the migration of periodontal ligament stem cells via paracrine signaling.

NPs, defined as particles with a size of , have properties different from their macroscopic equivalents, such as large surface-to-volume ratio, high chemical stability, low biotoxicity, high drug loading rate, and easy penetration of biological and structural barriers, and have great potential as carriers for drug delivery. In inflammatory diseases, several bioactive nanoparticles have been recognized as valuable modulators of macrophage plasticity. Among them, inorganic nanoparticles act as immunomodulators through their intrinsic bioactivities such as chemical properties and physical morphology, while organic nanoparticles usually carry encapsulated
bioactive molecules to modulate macrophage activity. These materials include metal nanoparticles, liposomes, dendrimers, polysaccharides, capsules, etc. [153].

Metal nanoparticles have been used to regulate bone formation associated with macrophages. Ni et al. [106] showed that 45 nm AuNPs were able to regulate the crosstalk between macrophages and PDLC to improve the periodontal microenvironment and promote tissue regeneration, specifically by regulating macrophage polarization to exert significant anti-inflammatory effects and promoting osteogenic differentiation of human periodontal ligament stem cells through upregulation of cytokines such as BMP-2 (Fig. 9). Notably, AuNPs inhibited the change of RANKL/OPG ratio in the inflammatory microenvironment through direct effects on human periodontal ligament stem cells and indirect macrophage-mediated effects, resulting in a significant decrease in the expression level of RANKL and an increase in the expression of OPG, thereby downregulating osteoclast activity. The regulation of macrophage antimicrobial capabilities primarily involves the modulation of reactive oxygen species (ROS) and the modulation of phagocytic activity. In a study, Chen et al. [154] created gold nanoclusters (AuNCs) as antibacterial materials for the treatment of periodontitis. The findings demonstrated that AuNCs boosted the antibacterial impact against Fusarium in vitro by inducing excessive ROS generation, and that AuNCs promote the phagocytosis of macrophages to F. nuclearum. However, the mechanism behind this enhanced phagocytic activity is unknown and requires additional research. While being antimicrobial, ROS’s damaging effects on cells cause the loss of periodontal tissues. The key to treating periodontitis is to find a substance that can lessen the host damage caused by ROS while improving the antibacterial properties.

Silver nanoparticles (AgNPs) have been extensively studied in dentistry for their excellent antibacterial and anti-inflammatory properties [155]. It has been shown that AgNPs promote periodontal repair by reducing inflammatory effects and stimulating periodontal tissue regeneration [156]. Steckiewicz et al. [107] coupled AgNPs with two drugs (chlorhexidine and metronidazole) and the resulting couples had chlorhexidine molecules directly attached to the silver surface (AgNPs-CHL), while the metronidazole molecules were coupled via polyethylene glycol (PEG) (AgNPs-PEG-MET) was attached to the silver surface. Different concentrations of and PEG-MET reduced cytokine IL-1 and IL-8, IL-6 levels in stimulated RAW264.7 cells to different degrees.

In addition, the interaction of AgNPs with polymers used to guide the regeneration of bone tissue by collagen membranes ensured good antimicrobial properties and reduced cytotoxicity. Craciunescu et al. [108] prepared a 3D porous hybrid biomaterial functionalized with AgNPs and composed of natural polymers of collagen (COL), chondroitin sulfate (CS), and fibronectin (FN). It was discovered that COL-CS-FN had a negligible inhibitory effect on IL-6 and IL-1 cytokine production and a reduction in TNF-a secretion, whereas COL-CS-FN-nAg significantly suppressed IL-1 and TNF-a secretion by 73 and , respectively, while only having a inhibitory effect on IL-6 secretion. This phenomenon shows that anions play a non-negligible role in the anti-inflammatory of the material.

Polydopamine nanoparticles (PDA NPs) are formed by the oxidation and autopolymerization of the biomolecule dopamine under alkaline conditions and can act as chelating agents with high chelating ability for metal ions and good biocompatibility [158]. In inflammatory states, PDA NPs can achieve macrophage to m 2 transition by scavenging ROS. Li et al. [109] proposed a conductive gelatin (AG) scaffold containing PDA, which was cleverly designed to exhibit good conductivity and show synergistic effects of ROS clearance, anti-inflammatory, and immunomodulation, improving the periodontal inflammatory microenvironment and inducing good bone regeneration in a diabetic rat model with periodontal bone defects. As depicted in the picture. Hydroxyapatite (HA) and graphene oxide (PG) are modified by PDA to form scaffolds (Fig. 10). The conductivity of dopaminemodified graphene oxide (PGO) allows it to carry electrical signals that activate channels and contribute to the regeneration of bones. PHA promotes BMSC development into osteoblasts. Additionally, polydopamine nanomaterials have the ability to modulate the immune system by mediating the RhoA/ROCK and glycolysis in macrophages, preventing the polarization of M1 macrophages, and activating M2 macrophages to produce cytokines associated with osteogenesis. PGO-PHA-AG could be a contender for periodontal bone regeneration overall.

Auranofin (ARN) is a proven anti-rheumatic drug that induces mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in vitro and in vivo. Previous studies have shown that MKP-1 signaling is a negative regulator of LPS-induced osteoclastogenesis. M.S. et al. [86] used an encapsulation strategy to encapsulate ARN into a Polyethylene glycol (PEG)-polylactide (PLA) NP delivery system for improving periodontitis and reducing alveolar bone loss. The results showed that ARN-NPs upregulated

MKP-1 downstream activity by decreasing pHSP27, a direct downstream target of p-p38 MAPK. In in vivo experiments, ARN-NPs reduced LPS-induced bone loss in experimental periodontitis. Importantly, the experimental results suggest that this nanomaterial-encapsulated drug strategy can better target macrophages, regulate the release of inflammatory factors, and reduce bone destruction. In addition to the regulation of the release of inflammatory factors in macrophages, some researchers have also studied the effect of the number of macrophages on bone destruction.

Recently, cerium oxide nanoparticles (nano- ) have attracted much attention due to their excellent redox properties and wide applications in biology, including disease diagnosis, therapy, and drug delivery [159]. According to previous studies, nano- inhibited M1 macrophage polarization by decreasing p65 expression, however, the effect on macrophage M2 polarization could not be confirmed [160]. Wang et al. [110] fabricated a smart nanocomposite with nanoparticles with the aim of M2 polarization having an octahedral structure as a carrier and bound and delivered quercetin via chemical bonding. Quercetin, a dietary flavonoid derived from natural plants, has shown promise as an M2 activating drug. According to the findings, @ QU increased the expression of anti-inflammatory M2 polarization and anti-inflammatory cytokines while decreasing the expression of M1 macrophage polarization and pro-inflammatory cytokines. It was shown that the successful combination of quercetin and achieved driving macrophages from M1 to M2 by suppressing inflammation and regenerating surrounding tissues. Zeolite imidazolate frame-8 (ZIF-8), a Zn-based Metal-organic frameworks (MOF), has regularly demonstrated antibacterial activity in studies past [161]. Li et al. [162] doped ZIF-8 with various Ce ion concentrations to create the nanoparticles ZIF-8: Ce NPs. As a MOF, ZIF-8 exhibited antibacterial activity; Ce ions displayed antioxidant activity and dose-dependently encouraged the transformation of M1 macrophages into M2 macrophages. Additionally, ZIF-8: Ce significantly improved anti-inflammatory effects by preventing the expression of pro-inflammatory factors by restricting the NF-kB/p65 subunit translocation.
Antimicrobial photodynamic therapy is a photochemotherapy that uses photosensitizers and light activation to rapidly release large amounts of reactive oxygen species, killing bacteria and inactivating virulence factors.

It has received widespread attention in the fight against bacterial infections, but excessive ROS after antimicrobial treatment can cause excessive inflammatory responses, causing tissue damage, resulting in a paradox between antibacterial and anti-inflammatory treatment. Sun et al. [109] prepared a multifunctional nanocomposite by coating the red light-excited photosensitizer chorin e6 ( Ce 6 ) on cerium dioxide nanoparticles ( NPs). This nano-based platform can be used to achieve antimicrobial purpose by aPDT in the first phase to rapidly kill periodontal pathogens, and in the second phase to remove residual ROS by the charge conversion effect of , and to modulate host immunity by down-regulating M1 polarization and up-regulating M2 polarization. This strategy addresses the shortcomings of using aPDT for periodontal therapy and provides insight into the future application of aPDT in clinical anti-infective therapy. In response to the excessive ROS produced by aPDT, some scholars have proposed a distinct-different strategy to address this problem. They proposed that ROS generated during aPDT induces necrosis or apoptosis of inflammatory cells (e.g., macrophages and mast cells), thus preventing overactive inflammatory responses and modulating immune responses while directly killing pathogens briefly. Li et al. [163] used the cationic cell-penetrating peptide TAT peptide coupling to hydrophilically modify the hydrophobic photosensitizer Ce 6 in order to enhance its ability to bind to bacteria. They then used TAT-Ce6 to create self-assembled NPs for loading tinidazole (TDZ). It was demonstrated that after laser irradiation, TAT-Ce6/TDZ NPs greatly increased the production of ROS. ROS induces apoptosis through multiple pathways. In this experiment, a large number of macrophages apoptosis after treatment.

Positively charged nanoparticles known as cationic nanomaterials function as cell-free nucleic acid scavengers to reduce inflammation in tissues [164]. In patients with periodontitis, the level of cell-free DNA (cfDNA) in the gingival sulcus fluid correlates with the degree of periodontitis [165]. For this reason, Huang et al. [111] designed a cfDNA scavenger. Selenium-doped hydroxyapatite nanoparticles (SeHANs) were coated with cationic dendrimer PAMAM-G3 to form cationic nanoparticles G3@ SeHANs. The hydroxyapatite in SeHAN has good compatibility in bone tissue, and selenium has osteogenic and antioxidant properties. Notably, G3@SeHANs reduced the M1 phenotype of macrophages and led to increased levels of TNF- and IL-6. In addition, G3@SeHANs increased IL-10, TGF- and BMP-2 levels.

Polyphenols have significant therapeutic effects on periodontitis through their antioxidant and anti-inflammatory activities [166]. The unique chemical structures of polyphenolic substances give them unstable chemical characteristics, a quick metabolism, and limited absorption, which hinders the effectiveness of their active constituents in periodontal tissues. Tian et al. [112] developed an epigallocatechin-3-gallate (EGCG, a green tea-like polyphenol) based nanoparticles (NPs) to improve the chemical stability of the polyphenolic substance epigallocatechin gallate. In vitro studies showed that EGCG NPs could improve the periodontal microenvironment by effectively scavenging ROS to promote the M1/M2 polarity transition of macrophages and down-regulating the expression of periodontal inflammation-related factors including iNOS, IL-1 , IL-6 and TNF- . In vivo experiments showed that EGCG NPs inhibited the progression of alveolar bone resorption more significantly than free EGCG, and the significant inhibition of osteoclast activity by EGCG NPs was verified by immunohistochemistry. Mesoporous silica nanoparticles were also used to maintain the persistent activity of polyphenolic drugs in the periodontal area. Tan et al. [167] prepared a resvera-trol-grafted mesoporous silica nanoparticle (MSN-RSV) drug carrier system to achieve sustainable release of RSV and improve its bioavailability. Further analysis verified a more favorable therapeutic effect of modulating macrophage polarization associated with periodontitis.

The interaction of biomaterials with macrophages is a hot topic of research in many medical fields. In recent years, modulation of macrophage polarization by biomaterials for the treatment of periodontitis has gained prominence and shown great potential. By modulating macrophages, biomaterials are able to influence antibacterial, bone destruction and regeneration in periodontitis. The main biomaterials currently studied for the field of periodontal regeneration include ceramics, polymers and nanoparticles, with ceramics being a component of bone and dental bone regeneration due to their similar composition and mechanical properties, polymeric biomaterials mainly for PDL regeneration, and nanomaterials for bioactive substance delivery [168]. The physical biological and chemical cues of biomaterials and the delivered active substances are involved in the modulation with macrophages. However, for periodontal immunotherapy involving biomaterials there are many opportunities and challenges:

Achieving the biophysical and biochemical cues of biomaterials is challenging in terms of fine, dynamic, and appropriate regulation of periodontal macrophages in time and space. Nevertheless, immunomodulation of
periodontal regeneration through biomaterials remains an emerging field with great potential.

JS supervised and organized the review. SP designed and wrote the manuscript. HF, SW, and HL analyzed literature and wrote the draft. RL and BL designed and prepared illustrations. All authors gave suggestions of conceptual ideas and revised the manuscript. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant number 81901039), the project was also funded by Henan Province Medical Science and Technology Public Relations Plan Province Department joint construction project (Grant number LHGJ20220362).

Data sharing is not applicable to this article as no datasets were generated or analysed during the current study.

Not applicable.

All authors approved the final manuscript and the submission to this journal.

Not applicable.

¹Department of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 45000, China. Academy of Medical Sciences at Zhengzhou University, Zhengzhou 45000, China. Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China.

Received: 25 December 2023 Accepted: 28 May 2024
Published online: 21 June 2024

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.