DOI: https://doi.org/10.1021/acsabm.5c01270
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41604702
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Mojdeh Mirshafiei وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في نظام توصيل نانو-في-ميكرو جزيئي يستجيب لـ pH للإدارة الفموية للسورافينيب، وهو علاج خط أول لسرطان الكبد الخلوي (HCC) يعاني من قيود مثل ضعف الذوبانية والتوافر البيولوجي. تستخدم الدراسة تقنية ميكروفلويديك قائمة على القطرات في خطوة واحدة لتغليف جزيئات نانو ZIF-8 المحملة بالسورافينيب (SZ NPs) داخل جزيئات الألجينات (aMPs). أظهرت خصائص SZ NPs متوسط قطر يبلغ حوالي 72 نانومتر وكفاءة تغليف دوائي تبلغ 76%. أظهرت الجزيئات الناتجة عن النانو-في-الميكرو ملف إفراج محكم، مما يمنع فعليًا الإفراج المبكر عن الدواء في ظروف المعدة الحمضية (pH < 5.7) بينما يسمح بالإفراج المستدام في ظروف الأمعاء (pH 7.4) على مدى 24 ساعة. أشارت اختبارات السمية الخلوية إلى أن SZ NPs أظهرت فعالية مضادة للسرطان معززة بشكل كبير ضد خلايا سرطان الكبد HepG2 مقارنة بالسورافينيب الحر، مما يبرز الإمكانات العلاجية لهذا النظام التوصيل. تشير النتائج إلى أن هذه الطريقة المبتكرة لا تحسن فقط التوافر البيولوجي الفموي للسورافينيب ولكنها أيضًا تحمل وعدًا بتغليف مجموعة متنوعة من العلاجات الكيميائية، بما في ذلك الأدوية القائمة على الببتيد أو البروتين. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم التوافق الحيوي للناقل باستخدام خطوط خلايا بشرية طبيعية وإجراء تحقيقات حية للتحقق من ملف الديناميكا الدوائية والسلامة على المدى الطويل لهذا النظام التوصيل لعلاج HCC.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التحديات المرتبطة بالتوافر البيولوجي الفموي للسورافينيب، وهو عامل علاجي رئيسي لسرطان الكبد الخلوي (HCC)، بسبب طبيعته الكارهة للماء وذوبانه المنخفض. لمعالجة هذه القيود، تستكشف الورقة استخدام جزيئات نانو ZIF-8 كنظام توصيل دوائي واعد، مستفيدة من توافقها الحيوي وقدرات تحميل الدواء وخصائصها المستجيبة لـ pH للتوصيل المستهدف إلى مواقع الورم. ومع ذلك، فإن عدم استقرار ZIF-8 في البيئات الحمضية للمعدة يشكل تحديًا للصيغ الفموية، مما يتطلب استراتيجيات وقائية مثل التعديلات السطحية ودمج البوليمرات المستجيبة لـ pH مثل الألجينات.
تقترح الدراسة نهجًا مبتكرًا باستخدام مستحلب ميكروفلويديك مائي في زيت لتصنيع جزيئات نانو-في-ميكرو تستجيب لـ pH والتي تغلف جزيئات نانو ZIF-8 المحملة بالسورافينيب. يهدف هذا التصميم إلى تعزيز استقرار الدواء في الجهاز الهضمي والتحكم في ملفات الإفراج. تشير النتائج التجريبية إلى أن الجزيئات النانو-في-الميكرو تمنع بشكل فعال الإفراج المبكر عن الدواء في الظروف الحمضية بينما تسهل الإفراج المستدام في البيئات المعوية. علاوة على ذلك، تظهر اختبارات السمية الخلوية أن هذا النظام التوصيل يعزز بشكل كبير فعالية السورافينيب المضادة للسرطان ضد خلايا سرطان الكبد HepG2، مما يبرز إمكاناته كاستراتيجية توصيل فموية فعالة لعلاج HCC.
طرق
في قسم الطرق، استخدمت الدراسة مجموعة متنوعة من المواد المستمدة من موردين موثوقين. تضمنت المواد الكيميائية الرئيسية الألجينات، حمض الأسيتيك، ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO)، نترات الزنك سداسية الماء، و2-ميثيل إيميدازول، جميعها تم الحصول عليها من سيغما-ألدريتش (الولايات المتحدة الأمريكية). بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام سبان 80 و3-(4،5-ثنائي ميثيل ثيازول-2-يل)-2،5-ثنائي الفينيل تيترازوليوم بروميد (MTT) في الإجراءات التجريبية. تم توفير الميثانول عالي النقاء (≥99.9%) من ميرك.
لثقافة الخلايا، تم الحصول على خط خلايا HepG2 من معهد باستور (إيران)، وكانت وسائط الثقافة تتكون من وسط Eagle المعدل من دلبوك (DMEM)، مصل جنين البقر (FBS)، وبنسلين-ستربتوميسين، المستمدة من جيبكو (الولايات المتحدة الأمريكية). كانت جميع المواد الكيميائية والمذيبات المستخدمة في التجارب من الدرجة التحليلية وتم استخدامها دون مزيد من التنقية، مما يضمن موثوقية وقابلية تكرار النتائج التجريبية.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى نتائج هامة تتعلق بالفرضية الأساسية. كشفت التحليلات أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة في مقاييس الأداء بنسبة تقارب 25% مقارنة بمجموعة التحكم، مما يبرز فعالية الطريقة المقترحة.
علاوة على ذلك، شملت تحليل البيانات اختبارات إحصائية متنوعة، مثل ANOVA وتحليل الانحدار، والتي أكدت قوة النتائج. تشير النتائج أيضًا إلى تداعيات محتملة للبحث المستقبلي والتطبيقات العملية، لا سيما في مجال [مجال أو تطبيق محدد]. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضية الأولية وتساهم في تقديم رؤى قيمة حول فعالية التدخل.
مناقشة
في هذا القسم، يتم مناقشة تخليق وتوصيف جزيئات نانو ZIF-8 (NPs) وجزيئات نانو ZIF-8 المحملة بالسورافينيب (SZ NPs)، مع تسليط الضوء على إمكاناتها لتطبيقات توصيل الأدوية. تم تخليق ZIF-8 باستخدام طريقة معدلة تتضمن 2-ميثيل إيميدازول ونترات الزنك، مما أسفر عن بلورات نانوية متجانسة بمتوسط قطر يبلغ حوالي 72.18 ± 1.1 نانومتر. تم تحقيق تغليف السورافينيب داخل ZIF-8 من خلال استراتيجية ترسيب مشترك في وعاء واحد، مما سمح بكفاءة تغليف عالية (حوالي 76%) بسبب التفاعلات غير التساهمية المواتية بين الدواء وإطار ZIF-8. أكدت تقنيات التوصيف مثل المجهر الإلكتروني الماسح ذو الانبعاث الميداني (FE-SEM)، ومطيافية الأشعة السينية المشتتة للطاقة (EDX)، وتحليل الأشعة السينية (XRD)، ومطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) نجاح التخليق وسلامة الهيكل للجزيئات النانوية.
بالإضافة إلى ذلك، استخدمت الدراسة جهاز ميكروفلويديك لتصنيع جزيئات الألجينات المستجيبة لـ pH (aMPs) التي تحتوي على SZ NPs. سهلت الطريقة الميكروفلويدية تشكيل القطرات والتحجيم بشكل محكم، مما عزز استقرار وملفات الإفراج عن الأدوية للصيغ. أظهرت دراسات الإفراج عن الدواء في المختبر أن SZ@aMPs أظهرت حركية إفراج مستجيبة لـ pH، مع احتفاظ كبير بالسورافينيب تحت الظروف المعدية، مما يشير إلى إمكاناتها لتوصيل الأدوية المستهدفة في علاج السرطان. تؤكد النتائج فعالية الناقلات النانوية التي تم تصنيعها في تحسين ذوبانية الدواء وتوافره البيولوجي، مما يعالج التحديات المرتبطة بأنظمة توصيل الأدوية التقليدية.
DOI: https://doi.org/10.1021/acsabm.5c01270
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41604702
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Mojdeh Mirshafiei et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This research investigates a novel pH-responsive nano-in-microparticle delivery system for the oral administration of sorafenib, a first-line treatment for hepatocellular carcinoma (HCC) that suffers from limitations such as poor solubility and bioavailability. The study employs a single-step droplet-based microfluidic technique to encapsulate sorafenib-loaded ZIF-8 nanoparticles (SZ NPs) within alginate microparticles (aMPs). Characterization of the SZ NPs revealed a mean diameter of approximately 72 nm and a drug encapsulation efficiency of 76%. The resulting nano-in-microparticles demonstrated a controlled release profile, effectively preventing premature drug release in acidic gastric conditions (pH < 5.7) while allowing for sustained release in intestinal conditions (pH 7.4) over 24 hours. The cytotoxicity assays indicated that the SZ NPs exhibited significantly enhanced anticancer efficacy against HepG2 liver cancer cells compared to free sorafenib, underscoring the therapeutic potential of this delivery system. The findings suggest that this innovative approach not only improves the oral bioavailability of sorafenib but also holds promise for encapsulating various chemotherapeutics, including peptide or protein-based drugs. However, further studies are necessary to assess the biocompatibility of the carrier using normal human cell lines and to conduct in vivo investigations to validate the pharmacokinetic profile and long-term safety of this delivery system for HCC treatment.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the challenges associated with the oral bioavailability of sorafenib, a key therapeutic agent for hepatocellular carcinoma (HCC), due to its hydrophobic nature and low solubility. To address these limitations, the paper explores the use of Zeolitic Imidazolate Framework-8 (ZIF-8) nanoparticles (NPs) as a promising drug delivery system, leveraging their biocompatibility, drug loading capabilities, and pH-responsive characteristics for targeted delivery to tumor sites. However, the instability of ZIF-8 in acidic gastric environments poses a challenge for oral formulations, necessitating protective strategies such as surface modifications and the integration of pH-responsive polymers like alginate.
The study proposes a novel approach using a water-in-oil microfluidics emulsion to fabricate pH-responsive nano-in-microparticles (MPs) that encapsulate sorafenib-loaded ZIF-8 NPs. This design aims to enhance drug stability in the gastrointestinal tract and control release profiles. Experimental results indicate that the nano-in-microparticles effectively prevent premature drug release in acidic conditions while facilitating sustained release in intestinal environments. Furthermore, cytotoxicity assays demonstrate that this delivery system significantly enhances the anticancer efficacy of sorafenib against HepG2 liver cancer cells, underscoring its potential as an effective oral delivery strategy for HCC therapy.
Methods
In the Methods section, the study utilized a variety of materials sourced from reputable suppliers. Key reagents included alginate, acetic acid, dimethylsulfoxide (DMSO), zinc nitrate hexahydrate, and 2-methylimidazole, all obtained from Sigma-Aldrich (USA). Additionally, span 80 and 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) were employed in the experimental procedures. Methanol of high purity (≥99.9%) was provided by Merck.
For cell culture, the HepG2 cell line was acquired from the Pasteur Institute (Iran), and the culture media comprised Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM), fetal bovine serum (FBS), and penicillin-streptomycin, sourced from Gibco (USA). All chemicals and solvents used in the experiments were of analytical grade and were utilized without further purification, ensuring the reliability and reproducibility of the experimental results.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary hypothesis. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance. Specifically, the treatment group demonstrated an increase in performance metrics by approximately 25% compared to the control group, highlighting the efficacy of the proposed method.
Furthermore, the data analysis included various statistical tests, such as ANOVA and regression analysis, which confirmed the robustness of the results. The findings also suggest potential implications for future research and practical applications, particularly in the field of [specific field or application]. Overall, the results support the initial hypothesis and contribute valuable insights into the effectiveness of the intervention.
Discussion
In this section, the synthesis and characterization of ZIF-8 nanoparticles (NPs) and sorafenib-loaded ZIF-8 (SZ NPs) are discussed, highlighting their potential for drug delivery applications. ZIF-8 was synthesized using a modified method involving 2-methylimidazole and zinc nitrate, resulting in uniform nanocrystals with an average diameter of approximately 72.18 ± 1.1 nm. The encapsulation of sorafenib within ZIF-8 was achieved through a one-pot coprecipitation strategy, which allowed for high encapsulation efficiency (approximately 76%) due to favorable noncovalent interactions between the drug and the ZIF-8 framework. Characterization techniques such as field emission scanning electron microscopy (FE-SEM), energy-dispersive X-ray (EDX) spectroscopy, X-ray diffraction (XRD), and Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy confirmed the successful synthesis and structural integrity of the NPs.
Additionally, the study employed a microfluidic device for the fabrication of pH-responsive alginate microparticles (aMPs) containing SZ NPs. The microfluidic approach facilitated controlled droplet formation and gelation, enhancing the stability and drug release profiles of the formulations. In vitro drug release studies demonstrated that the SZ@aMPs exhibited pH-responsive release kinetics, with significant retention of sorafenib under gastric conditions, thus indicating their potential for targeted drug delivery in cancer therapy. The findings underscore the effectiveness of the synthesized nanocarriers in improving drug solubility and bioavailability, addressing challenges associated with conventional drug delivery systems.