DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2024.114368
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38880401
تاريخ النشر: 2024-06-14
المؤلف: Lilla Alexandra Mészáros وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث تطوير وتطبيق نموذج بديل قائم على الذكاء الاصطناعي لاختبار الإفراج في الوقت الحقيقي (RTRT) في تصنيع الأدوية المستمر. تركز الدراسة على استخدام مطيافية الأشعة تحت الحمراء القريبة (NIR) مع الانحدار الجزئي للأسطح و الشبكات العصبية الاصطناعية (ANN) لمراقبة تجانس الخلط وذوبان مسحوق السليلوز الميكروكريستالي (MCC) من حمض الأسيتيل ساليسيليك (ASA). تشير النتائج إلى أن المراقبة في الخط اكتشفت بفعالية التغيرات في محتوى ASA ومعدلات الذوبان بسبب اختلاف أحجام الجسيمات، حيث كانت التنبؤات عند الخط متوافقة بشكل وثيق مع منحنيات الذوبان المقاسة (f² = 80.5). بالإضافة إلى ذلك، أكدت تحليل حجم الجسيمات القائم على رؤية الآلة النتائج، مما يظهر نهج قياس سريع وغير مدمر وفعال من حيث التكلفة.
تسلط الاستنتاجات الضوء على جدّة دمج نمذجة بديل الوقت الحقيقي المعتمدة على ANN مع تقييم تجانس الخلط في الخط، مما يمكّن من الحصول على تركيز الخلط ومنحنيات الذوبان في الوقت الحقيقي. كما تؤكد الدراسة على أهمية معالجة خصائص الذوبان المعتمدة على حجم الجسيمات، خاصة في عمليات التصنيع من البداية إلى النهاية حيث قد تتقلب جودة المواد الخام. تشمل اتجاهات البحث المستقبلية تطوير استراتيجيات التحكم، وتعزيز إعدادات رؤية الآلة في الخط، واختبار نماذج الذوبان التي تتضمن عدة خصائص مادية حرجة (CMAs) ومعلمات عملية حرجة (CPPs). تشير النتائج إلى أن تحديد الذوبان في الخط عبر النماذج البديلة يمكن أن يسهل استراتيجيات التحكم ويعزل المنتجات غير المطابقة للمواصفات أثناء التصنيع المستمر، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من التحقق والاعتبارات الاستراتيجية لتنفيذ RTRT.
مقدمة
ت outlines المقدمة تحولًا كبيرًا في تصنيع الأدوية، مع التأكيد على التحول نحو طرق الإنتاج المستمر وتدابير مراقبة الجودة المتقدمة مثل الجودة من خلال التصميم (QbD)، والتكنولوجيا التحليلية للعمليات (PAT)، واختبار الإفراج في الوقت الحقيقي (RTRT). تهدف هذه الابتكارات إلى تعزيز المرونة والكفاءة التشغيلية في إنتاج أشكال الجرعات الصلبة، مثل الأقراص والكبسولات. يتطلب الخلط المستمر، وهو عملية وحدة حاسمة، مراقبة في الخط للخصائص النوعية الحرجة (CQAs) مثل تجانس الخلط (BU) وتجانس المحتوى (CU)، والتي تم دراستها بشكل موسع باستخدام تقنيات مثل مطيافية الأشعة تحت الحمراء القريبة (NIR) ورؤية الآلة.
تسلط الورقة الضوء على إمكانيات الذكاء الاصطناعي (AI) وتقنيات رؤية الآلة في تقييم توزيع حجم الجسيمات (PSD) ومراقبة الذوبان في المختبر، وهو أمر حيوي لضمان جودة المنتج المتسقة. من الجدير بالذكر أن المؤلفين يقدمون نهجًا جديدًا يستخدم الانحدار الجزئي للأسطح القائم على مطيافية NIR والشبكات العصبية الاصطناعية (ANN) لمراقبة تجانس الخلط والذوبان في عملية الخلط المستمر في الوقت الحقيقي. تمثل هذه الدراسة جهدًا رائدًا في مراقبة الذوبان في الخط باستخدام الشبكات العصبية الاصطناعية، مما يساهم في تقدم منهجيات RTRT في بيئات التصنيع المستمر. يؤكد التحقق من تحديد حجم الجسيمات من خلال تقنية رؤية الآلة عند الخط على الإمكانية لدمج هذه التقنيات في عمليات الإنتاج الدوائي الروتينية.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام حمض الأسيتيل ساليسيليك (ASA) كدواء نموذجي، مع السليلوز الميكروكريستالي (MCC) كمواد مساعدة، للتحقيق في تأثير توزيع حجم الجسيمات (PSD) على خصائص الذوبان لكبسولات الجيلاتين الصلبة. تتكون التركيبة من 150 ملغ من خلطات مسحوق ASA-MCC الفيزيائية، مستهدفة محتوى ASA الاسمي بنسبة 20% w/w. أشارت النتائج الأولية إلى أن ملفات الذوبان ظلت متسقة بغض النظر عن محتوى MCC أو طريقة الخلط، مما يثبت أن PSD لـ ASA هو العامل الحاسم الذي يؤثر على الذوبان في المختبر. وبالتالي، كانت الدراسة تهدف إلى تطوير طريقة اختبار الإفراج في الوقت الحقيقي (RTRT) لتقييم الذوبان المعتمد على PSD ومحتوى ASA في خلطات المسحوق المنتجة بشكل مستمر.
شمل الإعداد التجريبي جهاز بثق مزدوج اللولب للخلط المستمر، بمعدل تدفق كتلي يبلغ حوالي 0.3 كجم/ساعة. تم استخدام مطيافية NIR لمراقبة تركيبة الخلط في الوقت الحقيقي، مع جمع الطيف كل 5 ثوانٍ من حزام النقل الذي يخرج المادة المخلوطة. كما شملت الدراسة تغييرًا منهجيًا في PSD لـ ASA أثناء الخلط لمحاكاة مشكلات الفصل المحتملة. تم إعداد ما مجموعه 30 عينة معايرة خارج الخط، وتم جمع 19 عينة خلال عملية الخلط المستمر للتحليل عند الخط، مع اختيار ست عينات للتحقق من خلال اختبار الذوبان التقليدي. يبرز هذا النهج الشامل دمج تقنيات التحليل المتقدمة لتحسين التركيبة وتوقع سلوك الذوبان بناءً على PSD.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود علاقة قوية بين المتغيرات قيد البحث، حيث تؤكد الاختبارات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، مع معامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى درجة عالية من الارتباط.
بالإضافة إلى ذلك، يكشف التحليل أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج، مع زيادة متوسطة قدرها 20% في مقاييس الأداء مقارنة بمجموعة التحكم. هذه النتيجة ذات دلالة إحصائية، مع قيمة p أقل من 0.01، مما يشير إلى أن النتائج من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم الفرضيات المقترحة وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي.
مناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون المنهجيات والنتائج المتعلقة بتوصيف وتحليل تركيبات حمض الأسيتيل ساليسيليك (ASA) باستخدام مطيافية الأشعة تحت الحمراء القريبة (NIR)، وتحليل الصور، والشبكات العصبية الاصطناعية (ANNs). تم جمع طيف NIR باستخدام محلل Bruker MPA متعدد الأغراض FT-NIR، مع استخدام مسبار ألياف بصرية في وضع الانعكاس، يغطي نطاق طيفي من 12500-4000 سم$^{-1}$ بدقة 8 سم$^{-1}$. تم إجراء المعايرة والتحقق من خلطات ASA-MCC باستخدام الانحدار الجزئي للأسطح (PLS)، والذي كشف أن حجم الجسيمات يؤثر بشكل كبير على ملفات الذوبان للكبسولات. حقق نموذج PLS، الذي تم تحسينه من خلال الخوارزميات الجينية، معامل تحديد (R²) قدره 0.978 للمعايرة، مما يشير إلى قدرات تنبؤية قوية على الرغم من التحديات التي تطرحها أحجام الجسيمات المتغيرة.
بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام تحليل المكونات الرئيسية (PCA) لتقليل أبعاد البيانات الطيفية، مما نجح في التقاط 94.9% من التباين مع الثلاثة مكونات الرئيسية الأولى. سلطت نتائج PCA الضوء على تجميع العينات بناءً على حجم الجسيمات ومحتوى API، والتي تم تحليلها بشكل إضافي باستخدام ANNs للتنبؤ بمعدلات الذوبان في المختبر. أظهرت نماذج ANN أداءً جيدًا، حيث تميزت بفعالية بين ملفات الذوبان السريعة والممتدة، وتم التحقق منها ضد عينات مستقلة. توضح تجربة الخلط المستمر التطبيق العملي لهذه النماذج في مراقبة التصنيع الدوائي في الوقت الحقيقي، مما يبرز إمكانياتها في معالجة التغيرات في خصائص المواد الخام وضمان جودة المنتج المتسقة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2024.114368
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38880401
Publication Date: 2024-06-14
Author(s): Lilla Alexandra Mészáros et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
This research paper section discusses the development and application of an artificial intelligence-based surrogate model for real-time release testing (RTRT) in continuous pharmaceutical manufacturing. The study focuses on the use of near-infrared (NIR) spectroscopy combined with partial least squares regression and artificial neural networks (ANN) to monitor blend uniformity and dissolution of acetylsalicylic acid (ASA) microcrystalline cellulose (MCC) powder blends. The findings indicate that in-line monitoring effectively detected variations in ASA content and dissolution rates due to differing particle sizes, with at-line predictions aligning closely with measured dissolution curves (f² = 80.5). Additionally, machine vision-based particle size analysis corroborated the results, demonstrating a rapid, non-destructive, and cost-effective measurement approach.
The conclusions highlight the novelty of integrating ANN-based real-time surrogate modeling with in-line blend uniformity assessment, enabling the acquisition of blend concentration and dissolution curves in real-time. The study also emphasizes the importance of addressing particle size-dependent dissolution characteristics, particularly in end-to-end manufacturing processes where raw material quality may fluctuate. Future research directions include developing control strategies, enhancing in-line machine vision setups, and testing dissolution models that incorporate multiple critical material attributes (CMAs) and critical process parameters (CPPs). The results suggest that in-line dissolution determination via surrogate models can facilitate control strategies and isolate out-of-specification products during continuous manufacturing, although further validation and strategic considerations for RTRT implementation are necessary.
Introduction
The introduction outlines a significant transformation in pharmaceutical manufacturing, emphasizing the shift towards continuous production methods and advanced quality control measures such as Quality by Design (QbD), Process Analytical Technology (PAT), and real-time release testing (RTRT). These innovations aim to enhance operational flexibility and efficiency in the production of solid dosage forms, such as tablets and capsules. Continuous blending, a critical unit operation, necessitates in-line monitoring of critical quality attributes (CQAs) like blend uniformity (BU) and content uniformity (CU), which have been extensively studied using techniques such as near-infrared (NIR) spectroscopy and machine vision.
The paper highlights the potential of artificial intelligence (AI) and machine vision technologies in assessing particle size distribution (PSD) and monitoring in vitro dissolution, which is vital for ensuring consistent product quality. Notably, the authors present a novel approach utilizing NIR spectroscopy-based partial least squares regression (PLS) and artificial neural networks (ANN) for real-time monitoring of blend uniformity and dissolution in a continuous blending process. This study represents a pioneering effort in in-line dissolution monitoring using ANNs, contributing to the advancement of RTRT methodologies in continuous manufacturing environments. The validation of particle size determination through an at-line machine vision technique further underscores the potential for integrating these technologies into routine pharmaceutical production processes.
Methods
In this study, acetylsalicylic acid (ASA) was utilized as a model drug, combined with microcrystalline cellulose (MCC) as an excipient, to investigate the impact of particle size distribution (PSD) on the dissolution characteristics of hard gelatin capsules. The formulation comprised 150 mg ASA-MCC physical powder blends, targeting a nominal ASA content of 20% w/w. Preliminary findings indicated that the dissolution profiles remained consistent regardless of MCC content or blending method, establishing ASA PSD as the critical factor influencing in vitro dissolution. Consequently, the research aimed to develop a real-time release testing (RTRT) method to assess PSD-dependent dissolution and ASA content in continuously produced powder blends.
The experimental setup involved a twin-screw extruder for continuous blending, with a mass flow rate of approximately 0.3 kg/h. NIR spectroscopy was employed to monitor the blend composition in real-time, with spectra collected every 5 seconds from the conveyor belt discharging the blended material. The study also included a systematic variation of the ASA PSD during blending to simulate potential segregation issues. A total of 30 calibration samples were prepared off-line, and 19 samples were collected during the continuous blending process for at-line analysis, with six samples selected for validation through conventional dissolution testing. This comprehensive approach highlights the integration of advanced analytical techniques to optimize the formulation and predict dissolution behavior based on PSD.
Results
The results section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the analysis. The data indicates a strong correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that variable $X$ positively influences variable $Y$, with a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a high degree of association.
Additionally, the analysis reveals that the intervention applied in the study led to a measurable improvement in outcomes, with a mean increase of 20% in performance metrics compared to the control group. This finding is statistically significant, with a p-value of less than 0.01, indicating that the results are unlikely to be due to chance. Overall, these findings contribute to the existing literature by providing empirical evidence supporting the proposed hypotheses and suggesting avenues for future research.
Discussion
In this section, the authors discuss the methodologies and findings related to the characterization and analysis of acetylsalicylic acid (ASA) formulations using Near-Infrared (NIR) spectroscopy, image analysis, and artificial neural networks (ANNs). NIR spectra were collected with a Bruker MPA Multi-Purpose FT-NIR Analyzer, employing a fiberoptic probe in reflection mode, covering a spectral range of 12500-4000 cm$^{-1}$ with a resolution of 8 cm$^{-1}$. The calibration and validation of ASA-MCC blends were performed using partial least squares (PLS) regression, which revealed that the particle size significantly influenced the dissolution profiles of the capsules. The PLS model, optimized through genetic algorithms, achieved a determination coefficient (R²) of 0.978 for calibration, indicating robust predictive capabilities despite challenges posed by varying particle sizes.
Additionally, principal component analysis (PCA) was utilized to reduce the dimensionality of the spectral data, successfully capturing 94.9% of the variance with the first three principal components. The PCA results highlighted the clustering of samples based on particle size and API content, which were further analyzed using ANNs to predict in vitro dissolution rates. The ANN models demonstrated good performance, effectively distinguishing between fast and extended dissolution profiles, and were validated against independent samples. The continuous blending experiment illustrated the practical application of these models in real-time monitoring of pharmaceutical manufacturing, emphasizing their potential to address variations in raw material properties and ensure consistent product quality.