DOI: https://doi.org/10.14573/altex.2603201
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41982059
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Thomas Härtung
الموضوع الرئيسي: طرق تحليلية في الأدوية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة استرجاعية على تطور اختبار المواد المحفزة للحمى على مدار الثلاثة عقود الماضية، مع تسليط الضوء بشكل خاص على الانتقال من اختبار المواد المحفزة للحمى التقليدي على الأرانب (RPT) إلى اختبارات تنشيط وحيدات الدم الحديثة (MATs). يشير المؤلف، هارتونغ، إلى التقدمات الكبيرة، بما في ذلك قرار الدستور الأوروبي للأدوية بالتخلي عن RPT اعتبارًا من 1 يناير 2026، والقبول المتزايد لـ MATs، التي أظهرت تعادلًا مع RPT في الكشف عن كل من المواد المحفزة للحمى الناتجة عن السموم وغير الناتجة عن السموم. توسع سوق MAT ليصل إلى أكثر من 600 مليون دولار، وقد أدت الدراسات الجديدة للتحقق إلى قبول التحقق من صحة MATs الخاصة بالمنتجات في الملفات التنظيمية في أوروبا والولايات المتحدة.
على الرغم من هذه التقدمات، يحدد المؤلف الفجوات المستمرة في التنفيذ، لا سيما في مجالات مثل نقل الدم، والعلاجات الخلوية، والمواد المحفزة للحمى المحمولة جواً، حيث لا تزال MATs غير مستخدمة بشكل كافٍ. تعكس المقالة الرحلة التراكمية للتحقق العلمي، والقبول التنظيمي، والتحديات التي تواجه سد الفجوة بين الإمكانات العلمية والممارسات التنظيمية. يؤكد هارتونغ على الحاجة إلى مواصلة جهود المناصرة والتنفيذ لتحقيق الفوائد الكاملة لـ MATs، مشيرًا إلى أنه على الرغم من تحقيق تقدم كبير، إلا أن الرحلة نحو الاعتماد الواسع لم تكتمل بعد.
مناقشة
تشير الحذف الأخير لاختبار المواد المحفزة للحمى على الأرانب (RPT) من الدستور الأوروبي للأدوية (Ph. Eur.) إلى تحول كبير في الممارسات التنظيمية، مدفوعًا بالأدلة على عدم موثوقية منهجية الاختبار وظهور طرق بديلة، لا سيما اختبار تنشيط وحيدات الدم (MAT). كشفت النمذجة الاحتمالية عن عدم اتساق في عتبات التحفيز للحمى عبر الخوارزميات الدوائية الرئيسية، مما أدى إلى احتمالات تصنيف متباينة لنفس تركيزات السموم. هذا التباين، جنبًا إلى جنب مع التباين البيولوجي العالي بين الأرانب وغياب الضوابط الإيجابية، أضعف موثوقية الاختبار. يقدم الفصل المنقح 5.1.13 إطار عمل قائم على المخاطر، مما يسمح باختيار استراتيجيات الاختبار المناسبة بناءً على تقييمات المخاطر، وبالتالي يضع العبء على المتقدمين لتبرير طرقهم المختارة.
لقد أدى الانتقال بعيدًا عن RPT بالفعل إلى تقليل كبير في استخدام الأرانب لاختبار المواد المحفزة للحمى في أوروبا، مع انخفاض يقارب 80% من 2008 إلى 2018. من المتوقع أن يؤدي الإزالة الرسمية لـ RPT، اعتبارًا من 1 يناير 2026، إلى تسريع اعتماد الطرق البديلة بشكل أكبر. لقد أظهر MAT تعادله مع RPT لكل من المواد المحفزة للحمى الناتجة عن السموم وغير الناتجة عن السموم، مع قبول التحقق الناجح من قبل الهيئات التنظيمية مثل EMA وFDA. لا يعزز هذا الانتقال فقط المشهد الأخلاقي لاختبار المواد المحفزة للحمى من خلال تقليل استخدام الحيوانات، ولكنه يتماشى أيضًا مع الإطار التنظيمي في المملكة المتحدة مع الاتحاد الأوروبي بعد خروج بريطانيا، مما يعالج مخاوف الصناعة بشأن التباين. إن قدرة MAT على الكشف عن مجموعة أوسع من المواد المحفزة للحمى، بما في ذلك تلك التي تفوتها الطرق التقليدية، تضعه كأداة حاسمة لضمان سلامة المنتجات في البيئة التنظيمية المتطورة.
DOI: https://doi.org/10.14573/altex.2603201
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41982059
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Thomas Härtung
Primary Topic: Analytical Methods in Pharmaceuticals
Overview
The section provides a retrospective on the evolution of pyrogen testing over the past three decades, particularly highlighting the transition from the traditional rabbit pyrogen test (RPT) to the more modern whole blood monocyte activation tests (MATs). The author, Hartung, notes significant advancements, including the European Pharmacopoeia’s decision to retire the RPT effective January 1, 2026, and the growing acceptance of MATs, which have demonstrated equivalence to the RPT in detecting both endotoxin and non-endotoxin pyrogens. The MAT market has expanded to over $600 million, and new validation studies have led to the acceptance of product-specific MAT validations in regulatory filings in Europe and the United States.
Despite these advancements, the author identifies ongoing implementation gaps, particularly in areas such as blood transfusions, cell therapies, and airborne pyrogens, where MATs remain underutilized. The article reflects on the cumulative journey of scientific validation, regulatory acceptance, and the challenges faced in bridging the gap between scientific potential and regulatory practice. Hartung emphasizes the need for continued advocacy and implementation efforts to fully realize the benefits of MATs, suggesting that while significant progress has been made, the journey towards widespread adoption is not yet complete.
Discussion
The recent deletion of the rabbit pyrogen test (RPT) from the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) marks a significant shift in regulatory practices, driven by evidence of the test’s methodological unreliability and the emergence of alternative methods, particularly the Monocyte Activation Test (MAT). Probabilistic modeling revealed inconsistencies in pyrogenicity thresholds across major pharmacopeial algorithms, leading to divergent classification probabilities for the same endotoxin concentrations. This inconsistency, combined with high biological variability among rabbits and the lack of positive controls, undermined the test’s reliability. The revised Chapter 5.1.13 introduces a risk-based decision framework, allowing for the selection of appropriate testing strategies based on risk assessments, thereby placing the onus on applicants to justify their chosen methods.
The transition away from the RPT has already resulted in a substantial reduction in rabbit use for pyrogen testing in Europe, with a nearly 80% decrease from 2008 to 2018. The official removal of the RPT, effective January 1, 2026, is expected to further accelerate the adoption of alternative methods. The MAT has demonstrated its equivalence to the RPT for both endotoxin and non-endotoxin pyrogens, with successful validations accepted by regulatory bodies such as the EMA and FDA. This transition not only enhances the ethical landscape of pyrogen testing by reducing animal use but also aligns the UK’s regulatory framework with the EU’s post-Brexit, addressing industry concerns about divergence. The MAT’s ability to detect a broader range of pyrogens, including those missed by traditional methods, positions it as a critical tool for ensuring product safety in the evolving regulatory environment.