DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-08023-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41053006
تاريخ النشر: 2025-10-06
المؤلف: Mao Zhao وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور اللاكتات وخلط الهيستون في تكوين الأوعية الدموية في الميلانوما، مع تسليط الضوء على أهميتها في مسببات السرطان التي تتسم بإعادة برمجة الأيض. تُظهر الدراسة أن اللاكتات تعزز خلط الهيستون، مما يعزز بدوره نسخ جين تثبيط الورم 2 (ST2) في خلايا الأوعية الدموية المرتبطة بالورم. تزيد هذه العملية من استجابة هذه الخلايا للسيتوكين المحفز لتكوين الأوعية الدموية إنترلوكين-33 (IL-33). بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن اللاكتات تمنع انتقال خلايا الأوعية الدموية إلى الأوردة الوعائية العالية، وهي خطوة حاسمة في تقدم الورم.
تشير النتائج إلى آلية تنظيمية جديدة تربط بين اللاكتات وخلط الهيستون وتكوين الأوعية الدموية في السرطان. علاوة على ذلك، تشير الدراسة إلى أن الجمع بين العلاجات المضادة لتكوين الأوعية الدموية مع مثبطات إنزيم اللاكتات (LDH) وST2 يمكن أن يقلل بشكل فعال من نمو الميلانوما في الجسم الحي. توفر هذه الأبحاث رؤى حول استراتيجيات علاجية محتملة تستهدف تكوين الأوعية الدموية من خلال عدسة الأيض الخلوي والتعديلات الوراثية.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحديات الحرجة في علاج الميلانوما، وهو نوع من السرطان الجلدي العدواني للغاية الذي يتميز بقدرته على الانتشار وتجنب الاستجابات المناعية. يبرز المؤلفون دور تكوين الأوعية الدموية، المدفوع بعوامل مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومستقبله (VEGFR)، في تعزيز تقدم الميلانوما. تشمل استراتيجيات العلاج الحالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية، والعلاجات المستهدفة، والعوامل المضادة لتكوين الأوعية الدموية؛ ومع ذلك، تظل معدلات البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لمرضى الميلانوما المتقدمة منخفضة. تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في آليات تكوين الأوعية الدموية في الميلانوما وإمكانية استراتيجيات علاجية جديدة.
يناقش المؤلفون تأثير واربورغ، حيث تخضع خلايا الميلانوما للجليكوليز الهوائي، مما يؤدي إلى تراكم اللاكتات، الذي يلعب دورًا كبيرًا في تكوين الأوعية الدموية للورم. لا تعمل اللاكتات فقط كمنتج ثانوي للأيض ولكنها أيضًا تنشط عامل الاستجابة للاختناق 1 (HIF-1) ومستقبل البروتين G المرتبط 81 (GPR81) في خلايا الأوعية الدموية، مما يعزز تعبير VEGF وتكوين الأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك، تتوسط اللاكتات خلط البروتين، مما يؤثر على نسخ الجينات وسلوك الخلايا. تهدف الدراسة إلى توضيح الآليات التي تنظم بها اللاكتات وخلط الهيستون تكوين الأوعية الدموية للورم وتكوين الأوردة الوعائية العالية (HEV) في الميلانوما، مع التركيز على الإمكانات العلاجية للجمع بين مثبطات إنزيم اللاكتات (LDH) والعلاجات المضادة لتكوين الأوعية الدموية.
طرق
تحدد قسم “الطرق” التصميم التجريبي والأساليب التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون منهجية كمية، تتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. تضمنت التقنيات المحددة تحليل الانحدار واختبار الفرضيات، والتي تم تطبيقها لتقييم العلاقات بين المتغيرات ذات الصلة.
شملت عملية جمع البيانات عملية أخذ عينات منهجية، مما يضمن حجم عينة تمثيلي لتعزيز موثوقية النتائج. تم التحقق من صحة الأدوات المستخدمة للقياس قبل الدراسة، وتم تنفيذ ضوابط مناسبة للتخفيف من التحيزات المحتملة. بشكل عام، تم تصميم الإطار المنهجي بدقة لدعم أهداف الدراسة وتسهيل تفسير النتائج.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الأساليب التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة.
بالإضافة إلى ذلك، تُظهر النتائج أن تطبيق المنهجية المقترحة يؤدي إلى تحسينات في مقاييس الأداء، مثل الدقة والكفاءة، مقارنةً بالأساليب الحالية. توضح التمثيلات الرسومية، بما في ذلك الرسوم البيانية والمخططات، هذه التحسينات بشكل كمي، مما يوفر تفسيرًا بصريًا واضحًا لاتجاهات البيانات. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضية وتبرز الآثار المحتملة للبحث المستقبلي والتطبيقات العملية في المجال المعني.
مناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة للتحقيق في دور اللاكتات وخلط الهيستون في تعزيز تكوين الأوعية الدموية في خلايا الأوعية الدموية المرتبطة بالميلانوما (TA-HUVEC). قاموا بإنشاء TA-HUVEC من خلال الزراعة المشتركة مع خطوط خلايا الميلانوما A2058 وA375، مؤكدين زيادة في التكاثر والهجرة والقدرات التكوينية للأوعية الدموية مقارنةً بخلايا الأوعية الدموية السليبية البشرية (HUVEC). استخدمت الدراسة مجموعة متنوعة من الاختبارات، بما في ذلك CCK8، والهجرة عبر الترانسويل، واختبارات تشكيل الأنابيب، لت quantifying هذه التأثيرات، كاشفة أن TA-HUVEC أظهرت زيادة كبيرة في تعبير علامات الأوعية الدموية مثل CD31 وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية A (VEGFA).
علاوة على ذلك، استكشف المؤلفون الأسس الميكانيكية لتكوين الأوعية الدموية الناتج عن اللاكتات، موضحين أن معالجة اللاكتات الصوديومية (NALA) عززت تكاثر TA-HUVEC وهجرتها، وكانت هذه التأثيرات مخففة بواسطة مثبط خلط الهيستون A-485. حدد تسلسل RNA الجينات المعبر عنها بشكل مختلف (DEGs) المرتبطة بتكوين الأوعية الدموية، حيث أظهر جين مستقبل إنترلوكين-1 الشبيه 1 (ST2) زيادة كبيرة في التعبير استجابةً للاكتات. أكدت اختبارات ChIP زيادة خلط الهيستون عند مُروّج ST2، مما يشير إلى آلية تنشيط نسخي. تشير النتائج إلى أن محور IL-33/ST2 يتوسط التأثيرات المحفزة لتكوين الأوعية الدموية للاكتات وخلط الهيستون، مما يبرز اللاكتات كمنظم حاسم لتكوين الأوعية الدموية للورم في الميلانوما.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-08023-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41053006
Publication Date: 2025-10-06
Author(s): Mao Zhao et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The research investigates the role of lactate and histone lactylation in the angiogenesis of melanoma, highlighting their significance in cancer pathogenesis characterized by metabolic reprogramming. The study demonstrates that lactate enhances histone lactylation, which in turn promotes the transcription of the suppression of tumorigenicity 2 (ST2) gene in tumor-associated endothelial cells. This process increases the responsiveness of these cells to the pro-angiogenic cytokine interleukin-33 (IL-33). Additionally, lactate was found to inhibit the transition of endothelial cells to high endothelial venules, a critical step in tumor progression.
The findings suggest a novel regulatory mechanism linking lactate, histone lactylation, and angiogenesis in cancer. Furthermore, the study indicates that combining anti-angiogenic therapies with lactate dehydrogenase (LDH) and ST2 inhibition can effectively reduce melanoma growth in vivo. This research provides insights into potential therapeutic strategies targeting angiogenesis through the lens of cellular metabolism and epigenetic modifications.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the critical challenges in treating melanoma, a highly aggressive skin cancer characterized by its ability to metastasize and evade immune responses. The authors highlight the role of angiogenesis, driven by factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR), in promoting melanoma progression. Current treatment strategies include immune checkpoint inhibitors, targeted therapies, and anti-angiogenic agents; however, long-term survival rates for advanced melanoma patients remain low. The paper emphasizes the need for further investigation into the mechanisms of melanoma angiogenesis and the potential for novel therapeutic strategies.
The authors discuss the Warburg effect, where melanoma cells undergo aerobic glycolysis, leading to lactate accumulation, which plays a significant role in tumor angiogenesis. Lactate not only serves as a metabolic byproduct but also activates hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and G protein-coupled receptor 81 (GPR81) in endothelial cells, promoting VEGF expression and angiogenesis. Additionally, lactate mediates protein lactylation, influencing gene transcription and cellular behavior. The study aims to elucidate the mechanisms by which lactate and histone lactylation regulate tumor angiogenesis and high endothelial venule (HEV) formation in melanoma, with an emphasis on the therapeutic potential of combining lactate dehydrogenase (LDH) inhibition with anti-angiogenic therapies.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical approaches employed in the study. The researchers utilized a quantitative methodology, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific techniques included regression analysis and hypothesis testing, which were applied to assess the relationships between the variables of interest.
Data collection involved a systematic sampling process, ensuring a representative sample size to enhance the reliability of the findings. The instruments used for measurement were validated prior to the study, and appropriate controls were implemented to mitigate potential biases. Overall, the methodological framework was rigorously designed to support the study’s objectives and facilitate the interpretation of results.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing p-values below the conventional threshold of 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance.
Additionally, the results demonstrate that the application of the proposed methodology yields improvements in performance metrics, such as accuracy and efficiency, compared to existing approaches. Graphical representations, including plots and charts, illustrate these enhancements quantitatively, providing a clear visual interpretation of the data trends. Overall, the findings support the hypothesis and underscore the potential implications for future research and practical applications in the relevant field.
Discussion
In this section, the authors detail the methodologies employed to investigate the role of lactate and histone lactylation in promoting angiogenesis in melanoma-associated endothelial cells (TA-HUVEC). They established TA-HUVEC through co-culture with melanoma cell lines A2058 and A375, confirming enhanced proliferation, migration, and angiogenic capabilities compared to human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). The study utilized various assays, including CCK8, transwell migration, and tube formation assays, to quantify these effects, revealing that TA-HUVEC exhibited significantly increased expression of endothelial markers such as CD31 and Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA).
Furthermore, the authors explored the mechanistic underpinnings of lactate-induced angiogenesis, demonstrating that sodium lactate (NALA) treatment enhanced TA-HUVEC proliferation and migration, effects that were mitigated by the histone lactylation inhibitor A-485. RNA sequencing identified differentially expressed genes (DEGs) linked to angiogenesis, with the interleukin-1 receptor-like 1 (ST2) gene showing significant upregulation in response to lactate. ChIP assays confirmed the enrichment of histone lactylation at the ST2 promoter, indicating a transcriptional activation mechanism. The findings suggest that the IL-33/ST2 axis mediates the pro-angiogenic effects of lactate and histone lactylation, highlighting lactate as a critical regulator of tumor angiogenesis in melanoma.