DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1815835
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41994414
تاريخ النشر: 2026-04-01
المؤلف: Aenne-Dorothea Liebing وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على السكسينات (SUC) كوسيط حاسم في دورة حمض ثلاثي الكربوكسيليك (TCA) في الميتوكوندريا، مع تسليط الضوء على دوره المزدوج كركيزة أيضية وكمستقبل داخلي للسكسينات 1 (SUCNR1)، وهو مستقبل مرتبط ببروتين G. تزداد مستويات SUC في ظل ظروف الطلب على الطاقة التي تتجاوز إمدادات الأكسجين، مثل نقص الأكسجين، وممارسة التمارين الرياضية، والالتهابات، وتقدم الأورام. يسمح هذا التراكم لـ SUC بتنشيط SUCNR1، الذي يتم التعبير عنه في أنسجة مختلفة، بما في ذلك الكلى، والكبد، والأنسجة الدهنية، وخلايا المناعة. يعمل المستقبل كمنظم لإشارات الأيض، مؤثرًا على الاستجابات الالتهابية في البلعميات بناءً على الحالة الأيضية ومنسقًا للاستجابات التكيفية لضغوط المغذيات والأكسجين في الأنسجة الأيضية والسرطان.
تؤكد الخاتمة على أنه على الرغم من التقدم الكبير الذي تم إحرازه في فهم إشارات SUCNR1، إلا أن المنطق التكامل الأساسي لا يزال غير محدد جزئيًا. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على كيفية تفاعل موضع المستقبل، وتفضيلات اقتران بروتين G، وتدرجات SUC لتشكيل الاستجابات اللاحقة. سيتطلب ذلك منهجيات متقدمة، بما في ذلك تحليلات الإشارات الزمانية المكانية عالية الدقة ونماذج وراثية محددة لنوع الخلية. تشير الأدلة إلى أن تصور SUCNR1 كنقطة تفتيش أيضية ديناميكية، بدلاً من مجرد مفتاح التهابي، يمكن أن يوضح الجدل القائم ويسهل استراتيجيات علاجية مستهدفة ضمن هذا المحور بين المستقلب والمستقبل.
مقدمة
تناقش المقدمة دور السكسينات (SUC) كوسيط حاسم في الأيض الخلوي، لا سيما ضمن دورة حمض ثلاثي الكربوكسيليك (TCA) واتصاله بسلسلة نقل الإلكترون عبر السكسينات ديهيدروجيناز (SDH). يتم إنتاج SUC من خلال مسارات أيضية مختلفة ويمكن أن تتأثر مستوياته بشكل كبير بظروف مثل الالتهاب، نقص الأكسجين، والتمارين البدنية، مما يؤدي إلى تقلبات في التركيزات داخل الخلايا وخارجها. من الجدير بالذكر أن SUC يعمل أيضًا كجزيء إشارة من خلال مستقبله، SUCNR1 (GPR91)، الذي يشارك في عمليات فسيولوجية مختلفة عبر أنسجة مختلفة، بما في ذلك أيض الجلوكوز والدهون في الكبد، وتنظيم ضغط الدم في الكلى، وتعديل الالتهاب في خلايا المناعة.
تؤكد هذه القسم على تعقيد ديناميات SUC، بما في ذلك آليات نقله وإشاراته، والتي تعتبر حاسمة لفهم أدواره الفسيولوجية. على الرغم من القدرات الإشارية المعروفة لـ SUCNR1، لا تزال الظروف الدقيقة التي يتم تنشيطه فيها غير واضحة، لا سيما فيما يتعلق بتأثير تدرجات SUC عبر الأقسام الخلوية. قدمت الدراسات الهيكلية الأخيرة لـ SUCNR1 رؤى حول ارتباطه بالليغاند وحالات تنشيطه، ومع ذلك لا تزال الأسئلة قائمة حول محددات مسارات إشاراته، لا سيما الاقتران الانتقائي ببروتينات G_i مقابل G_q. تهدف الورقة إلى معالجة هذه الجدل واستكشاف كيفية تأثير استشعار SUC المكاني على الاستجابات المناعية والأيضية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور المتعدد الأوجه لمستقبل السكسينات 1 (SUCNR1) كمنظم حاسم للأيض الخلوي والإشارات. تتأثر إشارات SUCNR1 بعوامل مختلفة، بما في ذلك توفر السكسينات (SUC)، موضع المستقبل، والحالة الأيضية للخلية. من الجدير بالذكر أن SUCNR1 يظهر تفضيلًا لإشارات G_i، وهو ما يُلاحظ بقوة، بينما يظهر اقتران G_q تباينًا عبر سياقات تجريبية مختلفة. قد ينشأ هذا التباين من البيئة الأيضية، لا سيما وجود الجلوتامين، الذي يعزز تدفق دورة TCA ويغير مستويات SUC، مما يعدل نشاط المستقبل ومسارات الإشارات اللاحقة.
تؤكد الورقة على أن SUCNR1 ليس مجرد منظم ثنائي للالتهاب، بل هو نقطة تفتيش أيضية معقدة تعدل الاستجابات المناعية بناءً على السياق الخلوي. على سبيل المثال، في البلعميات M1 المسببة للالتهاب، يعزز SUC الإشارات الالتهابية، بينما في البلعميات M2 المضادة للالتهاب، يدعم الحل والتوازن الأيضي. يقترح المؤلفون أن فهم الديناميات المكانية لإشارات SUC وSUCNR1 أمر بالغ الأهمية لتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة، لا سيما في الأمراض الالتهابية والسرطان. يدعون إلى نهج دقيق يعدل نشاط SUCNR1 بشكل انتقائي، مع الأخذ في الاعتبار أدواره المتنوعة في أنواع الخلايا المختلفة والحالات الأيضية. بشكل عام، تؤكد النتائج على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآليات التي تحكم إشارات SUCNR1 لاستغلال إمكاناته للتدخلات العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1815835
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41994414
Publication Date: 2026-04-01
Author(s): Aenne-Dorothea Liebing et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The section provides an overview of succinate (SUC) as a crucial intermediate in the mitochondrial tricarboxylic acid (TCA) cycle, highlighting its dual role as a metabolic substrate and an endogenous ligand for the succinate receptor 1 (SUCNR1), a G protein-coupled receptor. SUC levels increase under conditions of energy demand exceeding oxygen supply, such as hypoxia, endurance exercise, inflammation, and tumor progression. This accumulation allows SUC to activate SUCNR1, which is expressed in various tissues, including the kidney, liver, adipose tissue, and immune cells. The receptor functions as a metabolic signal integrator, influencing inflammatory responses in macrophages based on the metabolic state and coordinating adaptive responses to nutrient and oxygen stress in metabolic tissues and cancer.
The conclusion emphasizes that while significant progress has been made in understanding SUCNR1 signaling, the underlying integrative logic remains partially undefined. Future research must focus on how receptor localization, G protein-coupling preferences, and SUC gradients interact to shape downstream responses. This will necessitate advanced methodologies, including high-resolution spatiotemporal signaling analyses and cell-type-specific genetic models. The evidence suggests that conceptualizing SUCNR1 as a dynamic metabolic checkpoint, rather than merely an inflammatory switch, could clarify existing controversies and facilitate targeted therapeutic strategies within this metabolite-receptor axis.
Introduction
The introduction discusses the role of succinate (SUC) as a crucial intermediate in cellular metabolism, particularly within the mitochondrial tricarboxylic acid (TCA) cycle and its connection to the electron transport chain via succinate dehydrogenase (SDH). SUC is produced through various metabolic pathways and its levels can be significantly influenced by conditions such as inflammation, hypoxia, and physical exercise, leading to fluctuations in both intra- and extracellular concentrations. Notably, SUC also functions as a signaling molecule through its receptor, SUCNR1 (GPR91), which is involved in various physiological processes across different tissues, including glucose and lipid metabolism in the liver, blood pressure regulation in the kidneys, and modulation of inflammation in immune cells.
The section emphasizes the complexity of SUC dynamics, including its transport and signaling mechanisms, which are critical for understanding its physiological roles. Despite the known signaling capabilities of SUCNR1, the precise conditions under which it is activated remain unclear, particularly regarding the influence of SUC gradients across cellular compartments. Recent structural studies of SUCNR1 have provided insights into its ligand binding and activation states, yet questions persist about the determinants of its signaling pathways, particularly the selective coupling to G_i versus G_q proteins. The paper aims to address these controversies and explore how spatially encoded SUC sensing influences immune and metabolic responses.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted role of Succinate Receptor 1 (SUCNR1) as a critical integrator of cellular metabolism and signaling. SUCNR1’s signaling is influenced by various factors, including the availability of succinate (SUC), receptor localization, and the metabolic state of the cell. Notably, SUCNR1 exhibits a preference for G_i signaling, which is robustly observed, while G_q coupling shows variability across different experimental contexts. This variability may stem from the metabolic environment, particularly the presence of glutamine, which enhances TCA cycle flux and alters SUC levels, thereby modulating receptor activity and downstream signaling pathways.
The paper emphasizes that SUCNR1 is not merely a binary regulator of inflammation but rather a sophisticated metabolic checkpoint that adjusts immune responses based on the cellular context. For instance, in pro-inflammatory M1 macrophages, SUC promotes inflammatory signaling, while in anti-inflammatory M2 macrophages, it supports resolution and metabolic homeostasis. The authors suggest that understanding the spatial dynamics of SUC and SUCNR1 signaling is crucial for developing targeted therapeutic strategies, particularly in inflammatory diseases and cancer. They advocate for precision approaches that selectively modulate SUCNR1 activity, taking into account its diverse roles in different cell types and metabolic states. Overall, the findings underscore the need for further investigation into the mechanisms governing SUCNR1 signaling to harness its potential for therapeutic interventions.