DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1732718
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41459510
تاريخ النشر: 2025-12-12
المؤلف: Yanan Ji وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على استقطاب البلعميات، وهي عملية حاسمة في المناعة الفطرية تؤثر على توازن الأنسجة وتقدم الأمراض. تُصنف البلعميات إلى أنواع مقيمة في الأنسجة وأنواع مشتقة من وحيدات الدم، وتظهر حالات وظيفية على طول طيف يتجاوز التصنيف التقليدي M1 (المؤيد للالتهاب) و M2 (المضاد للالتهاب/الإصلاح). تتأثر هذه الحالات بإشارات بيئية دقيقة متنوعة وتُنظم من خلال شبكات جزيئية معقدة، بما في ذلك مسارات الإشارة الرئيسية وإعادة برمجة الأيض. يتم دفع استقطاب M1 بشكل أساسي بواسطة مسارات TLR/NF-kB و IFN-g/JAK-STAT1، بينما يتم الوساطة لاستقطاب M2 بواسطة محور IL-4/IL-13/STAT6، حيث تلعب العمليات الأيضية مثل التحلل السكري والفوسفوريل المؤكسد أدوارًا حاسمة في توفير الطاقة وتوليد المستقلبات التنظيمية.
توضح النصوص أيضًا التفاعل بين الإشارات، إعادة برمجة الأيض، والتعديلات الوراثية في استقرار أنماط البلعميات. على سبيل المثال، توفر الوسائط الأيضية مثل اللاكتات والسكسينات الطاقة فحسب، بل تشارك أيضًا في نقل الإشارات والتنظيم الوراثي، مما يشكل حلقات تغذية راجعة تعزز حالات الاستقطاب. تعد الآليات الوراثية، بما في ذلك ميثلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون، تعديلات معقدة تعزز التعبير عن الجينات المتعلقة بالاستقطاب. تبرز الطبيعة المترابطة لهذه الآليات التنظيمية طرقًا علاجية محتملة لمعالجة استقطاب البلعميات غير المنظم في مختلف الأمراض، مما يشير إلى أن التدخلات المستهدفة، مثل الأدوية النانوية أو تعديل المستقلبات، يمكن أن تقدم استراتيجيات مبتكرة لعلاج الحالات الالتهابية والسرطان.
مقدمة
تقدم مقدمة ورقة البحث نظرة شاملة على بيولوجيا البلعميات، مع التأكيد على أدوارها المحورية في نظام المناعة الفطرية، وتوازن الأنسجة، والاستجابات الالتهابية. تُميز البلعميات بتنوعها العالي ومرونتها الوظيفية، مما يسمح لها بالتكيف مع إشارات بيئية دقيقة متنوعة وإظهار أنماط ظاهرة متنوعة. تُصنف إلى بلعميات مقيمة في الأنسجة (TRMs)، التي تتطور من كيس المح، أو كبد الجنين وتحافظ على الإقامة طويلة الأمد من خلال التكاثر المحلي، وبلعميات مشتقة من وحيدات الدم (MDMs)، التي يتم استقطابها من نخاع العظام استجابةً للإصابة أو العدوى.
تسلط الورقة الضوء على الوظائف الحيوية للبلعميات في توازن الحديد، وإصلاح الأنسجة، والمراقبة المناعية، فضلاً عن حالات استقطابها المعقدة، التي تُعتبر تقليديًا طيفًا بين الأنماط المؤيدة للالتهاب M1 والمضادة للالتهاب M2. تكشف الدراسات الحديثة على مستوى الخلية الواحدة أن حالات تنشيط البلعميات تشكل طيفًا مستمرًا يتأثر بإشارات متنوعة، بما في ذلك السيتوكينات وأنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر (DAMPs). تتضمن تنظيم استقطاب البلعميات مسارات إشارة معقدة وتعديلات وراثية، مما يسمح لهذه الخلايا بأداء وظائف متنوعة في كل من السياقات الفسيولوجية والمرضية. تختتم المقدمة بالتأكيد على أهمية البلعميات في عمليات المرض، مثل أمراض الكبد والسرطان، وإمكاناتها كأهداف علاجية نظرًا لأدوارها المتعددة في الحفاظ على التوازن وتأثيرها على تقدم المرض.
نقاش
يسلط النقاش حول استقطاب البلعميات الضوء على دورها الحاسم في تنظيم المناعة، وتوازن الأنسجة، وتقدم الأمراض. تُصنف تقليديًا إلى أنماط M1 (المؤيدة للالتهاب) وM2 (المضادة للالتهاب)، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن تنشيط البلعميات موجود على طيف بدلاً من فئات منفصلة. يتأثر هذا الطيف بمسارات إشارة متنوعة، بما في ذلك TLRs وبروتينات STAT، ويُعدل بشكل أكبر من خلال إعادة برمجة الأيض والتعديلات الوراثية. على سبيل المثال، ترتبط البلعميات M1 بزيادة التحلل السكري وإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب، بينما تفضل البلعميات M2 الفوسفوريل المؤكسد وتعزز إصلاح الأنسجة من خلال إفراز وسطاء مضادين للالتهاب.
تؤكد الورقة على ظهور مجموعات فرعية متميزة من البلعميات، مثل Mox وMhem في تصلب الشرايين، التي تنحرف عن الإطار الكلاسيكي M1/M2. تظهر هذه المجموعات ملفات تعريف نسخ فريدة وخصائص وظيفية، مما يبرز تعقيد تنوع البلعميات. بالإضافة إلى ذلك، كشفت تسلسلات RNA على مستوى الخلية الواحدة عن بلعميات مرتبطة بالأورام (TAMs) المتخصصة التي تساهم في تقدم السرطان وكبت المناعة، مما يعقد فهم أدوار البلعميات في مختلف الأمراض. تشير النتائج إلى أن التوصيف الدقيق لحالات استقطاب البلعميات أمر ضروري لتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة عبر مجموعة من الحالات، بما في ذلك السرطان، والأمراض الالتهابية المزمنة، وإصلاح الأنسجة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1732718
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41459510
Publication Date: 2025-12-12
Author(s): Yanan Ji et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides a comprehensive overview of macrophage polarization, a critical process in innate immunity that affects tissue homeostasis and disease progression. Macrophages are classified into tissue-resident and monocyte-derived types, exhibiting functional states along a continuum that transcends the traditional M1 (pro-inflammatory) and M2 (anti-inflammatory/reparative) classification. These states are influenced by diverse microenvironmental signals and regulated through complex molecular networks, including key signaling pathways and metabolic reprogramming. M1 polarization is primarily driven by the TLR/NF-kB and IFN-g/JAK-STAT1 pathways, while M2 polarization is mediated by the IL-4/IL-13/STAT6 axis, with metabolic processes such as glycolysis and oxidative phosphorylation playing crucial roles in energy supply and regulatory metabolite generation.
The text further elucidates the interplay between signaling, metabolic reprogramming, and epigenetic modifications in stabilizing macrophage phenotypes. For instance, metabolic intermediates like lactate and succinate not only provide energy but also engage in signal transduction and epigenetic regulation, forming feedback loops that enhance polarization states. Epigenetic mechanisms, including DNA methylation and histone modifications, intricately modulate the expression of polarization-related genes. The interconnected nature of these regulatory mechanisms highlights potential therapeutic avenues for addressing dysregulated macrophage polarization in various diseases, suggesting that targeted interventions, such as nanomedicines or metabolite modulation, could offer innovative strategies for treating inflammatory conditions and cancer.
Introduction
The introduction of the research paper provides a comprehensive overview of macrophage biology, emphasizing their pivotal roles in the innate immune system, tissue homeostasis, and inflammatory responses. Macrophages are characterized by their high heterogeneity and functional plasticity, which allow them to adapt to various microenvironmental signals and exhibit diverse phenotypes. They are categorized into tissue-resident macrophages (TRMs), which develop from the yolk sac or fetal liver and maintain long-term residency through local proliferation, and monocyte-derived macrophages (MDMs), which are recruited from the bone marrow in response to injury or infection.
The paper highlights the critical functions of macrophages in iron homeostasis, tissue repair, and immune surveillance, as well as their complex polarization states, traditionally viewed as a spectrum between pro-inflammatory M1 and anti-inflammatory M2 phenotypes. Recent single-cell omics studies reveal that macrophage activation states form a continuous spectrum influenced by various signals, including cytokines and damage-associated molecular patterns (DAMPs). The regulation of macrophage polarization involves intricate signaling pathways and epigenetic modifications, allowing these cells to perform diverse functions in both physiological and pathological contexts. The introduction concludes by underscoring the importance of macrophages in disease processes, such as liver diseases and cancer, and their potential as therapeutic targets due to their multifaceted roles in maintaining homeostasis and influencing disease progression.
Discussion
The discussion on macrophage polarization highlights its critical role in immune regulation, tissue homeostasis, and disease progression. Traditionally categorized into M1 (pro-inflammatory) and M2 (anti-inflammatory) phenotypes, recent research indicates that macrophage activation exists along a spectrum rather than in discrete categories. This spectrum is influenced by various signaling pathways, including TLRs and STAT proteins, and is further modulated by metabolic reprogramming and epigenetic modifications. For instance, M1 macrophages are associated with enhanced glycolysis and pro-inflammatory cytokine production, while M2 macrophages favor oxidative phosphorylation and promote tissue repair through the secretion of anti-inflammatory mediators.
The paper emphasizes the emergence of distinct macrophage subsets, such as Mox and Mhem in atherosclerosis, which diverge from the classical M1/M2 framework. These subsets exhibit unique transcriptional profiles and functional characteristics, underscoring the complexity of macrophage heterogeneity. Additionally, single-cell RNA sequencing has revealed specialized tumor-associated macrophages (TAMs) that contribute to cancer progression and immunosuppression, further complicating the understanding of macrophage roles in various diseases. The findings suggest that precise characterization of macrophage polarization states is essential for developing targeted therapeutic strategies across a range of conditions, including cancer, chronic inflammatory diseases, and tissue repair.