DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1630310
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41000375
تاريخ النشر: 2025-09-10
المؤلف: Mingzhu Dai وآخرون
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
تسلط الزيادة العالمية في حالات مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) الضوء على الحاجة الملحة لفهم آلياته الأساسية. أظهرت الأبحاث الحديثة أن المستقلبات المشتقة من ميكروبيوتا الأمعاء، وخاصة حمض السكسينيك، تعد من المساهمين الرئيسيين في مسببات مرض الأمعاء الالتهابي. حمض السكسينيك، وهو وسيط مركزي في دورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA)، يؤثر على عمليات رئيسية مثل وظيفة حاجز الغشاء المخاطي المعوي، وإعادة برمجة المناعة الأيضية، وتوازن الطاقة الخلوية. كما ارتبطت الشذوذات في استقلاب السكسينات بمختلف الاضطرابات الأيضية، بما في ذلك التهاب الكبد، والتهاب المفاصل، وداء السكري، وأمراض القلب والأوعية الدموية، مما يبرز أهميته في مرض الأمعاء الالتهابي.
تتناول هذه المراجعة الآليات التي من خلالها يعزز السكسينات الاستجابات المناعية المسببة للالتهاب، مع التركيز على دوره في استقطاب البلعميات، وإعادة برمجة الأيض في خلايا T، والتفاعلات بين الخلايا الظهارية والمناعية، بشكل أساسي من خلال مسار إشارة SUCNR1. بالإضافة إلى ذلك، يناقش البحث الإمكانات العلاجية لاستهداف استقلاب السكسينات، موفرًا رؤى جديدة يمكن أن تُفيد استراتيجيات الوقاية والعلاج من مرض الأمعاء الالتهابي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث مرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، الذي يشمل التهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون (CD)، والذي يتميز بالتهاب مزمن في الجهاز الهضمي. لوحظ زيادة كبيرة في انتشار مرض الأمعاء الالتهابي عالميًا، حيث ارتفع من 3.32 مليون في عام 1990 إلى 4.9 مليون في عام 2019، مع اتجاه مقلق نحو بداية المرض في سن أصغر. إن مسببات مرض الأمعاء الالتهابي متعددة العوامل، حيث تشمل العوامل البيئية، والاستعداد الوراثي، والاضطرابات في الميكروبيوم ونظام المناعة. العلاجات الحالية، على الرغم من فعاليتها في إدارة الأعراض، لها قيود، مما يستدعي فهمًا أعمق لمسببات مرض الأمعاء الالتهابي واستكشاف أهداف علاجية جديدة.
تسلط الورقة الضوء على دور حمض السكسينيك، وهو مستقلب ينتجه ميكروبيوتا الأمعاء، في مسببات مرض الأمعاء الالتهابي. تم ملاحظة مستويات مرتفعة من السكسينات في براز مرضى CD، مما يشير إلى مشاركته في آليات المرض. يُعتبر مستقبل السكسينات المحدد SUCNR1 (GPR91) متورطًا في مسارات الإشارة المسببة للالتهاب، مما يربط تراكم السكسينات بمرض الأمعاء الالتهابي. بالإضافة إلى ذلك، يؤثر السكسينات على تنشيط المناعة والأيض الطاقي، حيث تساهم المستويات غير المنظمة في الالتهاب. تهدف المراجعة إلى توضيح الآليات البيولوجية التي يؤثر من خلالها السكسينات على مرض الأمعاء الالتهابي ومناقشة الاستراتيجيات العلاجية الناشئة التي تستهدف استقلاب السكسينات، موفرة رؤى للبحوث المستقبلية والتطبيقات السريرية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الأدوار المتعددة للسكسينات، وهو مستقلب مهم في دورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA)، في تنظيم عمليات فسيولوجية ومرضية مختلفة، لا سيما في سياق مرض الأمعاء الالتهابي (IBD). يتم إنتاج السكسينات من خلال مسارات أيضية تقليدية وبديلة، بما في ذلك تحويل GABA، وترتبط تراكماته في البيئات الدقيقة الالتهابية بالاستجابات المناعية المتغيرة والحالات الأيضية. في ظل ظروف مثل نقص الأكسجين أو الالتهاب، لا يعمل السكسينات فقط كركيزة طاقة ولكن أيضًا كجزيء إشارة من خلال تفاعله مع مستقبل SUCNR1، مما يؤثر على تكوين الجلوكوز في الأمعاء، وحساسية الأنسولين، واستقلاب الدهون. تؤكد الورقة على التأثيرات المعتمدة على الجرعة للسكسينات، حيث تعزز التركيزات الفسيولوجية إصلاح الظهارة، بينما تؤدي التركيزات الأعلى إلى تفاقم الالتهاب من خلال تنشيط المسارات المسببة للالتهاب.
علاوة على ذلك، فإن التفاعل بين السكسينات الذاتية والخارجية أمر حاسم لفهم مسببات مرض الأمعاء الالتهابي. يمكن أن يعزز السكسينات الخارجي من ميكروبيوتا الأمعاء وظيفة حاجز الأمعاء والاستجابات المناعية، بينما يمكن أن يثبت السكسينات الذاتي، لا سيما أثناء الالتهاب، HIF-1α ويعزز تمايز خلايا T المسببة للالتهاب. يناقش القسم أيضًا كيف يقوم السكسينات بتعديل استقطاب البلعميات، مما يؤثر على التوازن بين الأنماط الظاهرية M1 (المسببة للالتهاب) وM2 (المضادة للالتهاب)، وبالتالي يؤثر على المشهد الالتهابي في الأمعاء. تؤكد النتائج على أهمية السكسينات في الوساطة بين ميكروبيوتا الأمعاء واستقلاب المضيف، مما يشير إلى أن التدخلات المستهدفة في استقلاب السكسينات قد تقدم طرقًا علاجية لإدارة الأمراض الالتهابية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1630310
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41000375
Publication Date: 2025-09-10
Author(s): Mingzhu Dai et al.
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
The rising global incidence of inflammatory bowel disease (IBD) highlights a pressing need to understand its underlying mechanisms. Recent research has identified gut microbiota-derived metabolites, particularly succinic acid, as significant contributors to IBD pathogenesis. Succinic acid, a central intermediate in the tricarboxylic acid (TCA) cycle, influences key processes such as intestinal mucosal barrier function, immune-metabolic reprogramming, and cellular energy homeostasis. Abnormalities in succinate metabolism have also been associated with various metabolic disorders, including hepatitis, arthritis, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases, thereby underscoring its relevance in IBD.
This review delves into the mechanisms by which succinate fosters pro-inflammatory immune responses, emphasizing its role in macrophage polarization, T-cell metabolic reprogramming, and interactions between epithelial and immune cells, primarily through the SUCNR1 signaling pathway. Additionally, the paper discusses the therapeutic potential of targeting succinate metabolism, providing novel insights that could inform strategies for the prevention and treatment of IBD.
Introduction
The introduction of the research paper discusses inflammatory bowel disease (IBD), which includes ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), characterized by chronic inflammation of the gastrointestinal tract. A significant increase in global IBD prevalence was noted, rising from 3.32 million in 1990 to 4.9 million in 2019, with a concerning trend towards younger onset. The etiology of IBD is multifactorial, involving environmental factors, genetic predisposition, and disruptions in the microbiome and immune system. Current treatments, while effective in symptom management, have limitations, necessitating a deeper understanding of IBD pathogenesis and the exploration of novel therapeutic targets.
The paper highlights the role of succinic acid, a metabolite produced by gut microbiota, in IBD pathogenesis. Elevated levels of succinate have been observed in the stool of CD patients, suggesting its involvement in disease mechanisms. The succinate-specific receptor SUCNR1 (GPR91) is implicated in pro-inflammatory signaling pathways, linking succinate accumulation to IBD. Additionally, succinate influences immune activation and energy metabolism, with dysregulated levels contributing to inflammation. The review aims to elucidate the biological mechanisms by which succinate affects IBD and to discuss emerging therapeutic strategies targeting succinate metabolism, providing insights for future research and clinical applications.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted roles of succinate, an important metabolite in the tricarboxylic acid (TCA) cycle, in regulating various physiological and pathological processes, particularly in the context of inflammatory bowel disease (IBD). Succinate is produced through both canonical and alternative metabolic pathways, including the GABA shunt, and its accumulation in inflammatory microenvironments is linked to altered immune responses and metabolic states. Under conditions such as hypoxia or inflammation, succinate not only serves as an energy substrate but also acts as a signaling molecule through its interaction with the SUCNR1 receptor, influencing intestinal gluconeogenesis, insulin sensitivity, and lipid metabolism. The paper emphasizes the dose-dependent effects of succinate, where physiological concentrations promote epithelial repair, while higher concentrations exacerbate inflammation by activating pro-inflammatory pathways.
Furthermore, the interplay between endogenous and exogenous succinate is crucial in understanding IBD pathogenesis. Exogenous succinate from gut microbiota can enhance intestinal barrier function and immune responses, while endogenous succinate, particularly during inflammation, can stabilize HIF-1α and promote pro-inflammatory T-cell differentiation. The section also discusses how succinate modulates macrophage polarization, influencing the balance between M1 (pro-inflammatory) and M2 (anti-inflammatory) phenotypes, thereby affecting the inflammatory landscape in the gut. The findings underscore the importance of succinate in mediating interactions between gut microbiota and host metabolism, suggesting that targeted interventions in succinate metabolism could offer therapeutic avenues for managing inflammatory diseases.