DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1700382
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583449
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Hirofumi Hirao وآخرون
الموضوع الرئيسي: تقنيات زراعة الأعضاء ونتائجها
نظرة عامة
زراعة الكبد (LT) هي تدخل حاسم للمرضى الذين يعانون من مرض الكبد في مراحله النهائية والأورام، ومع ذلك، غالبًا ما تتعرض بقاء الطعوم للخطر بسبب الضغوط المختلفة المرتبطة بعملية الزراعة. تستكشف هذه المراجعة آليات موت الخلايا – الاستماتة، النخر، الالتهام الذاتي، وموت الخلايا الالتهابي غير الاستماتي – التي تؤثر بشكل كبير على نتائج طعم الكبد. يتم تحديد إصابة نقص التروية-إعادة التروية كعامل رئيسي يساهم في خلل الطعم، حيث تسهل الاستماتة إزالة الخلايا التالفة، بينما يمكن أن يؤدي النخر إلى استجابات التهابية ضارة بقدرة الطعم على البقاء. يُلاحظ أن الالتهام الذاتي له دور مزدوج في إصلاح الخلايا واحتمالية موت الخلايا تحت ضغط شديد. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة المسارات الناشئة مثل النخرية، الاستماتة الالتهابية، الحديدية، البانوبتوز، والشبكية لصلتها بنتائج الزراعة.
تؤكد الخاتمة على أن نجاح زراعة الكبد يعتمد على تقليل موت الخلايا وإدارة الاستجابة الالتهابية المرتبطة بإصابة نقص التروية-إعادة التروية. إن الفهم الدقيق لمختلف مسارات موت الخلايا أمر ضروري لتطوير علاجات مستهدفة تهدف إلى حماية طعوم الكبد. تدعو المراجعة إلى استراتيجيات علاجية مبتكرة وتقدم في حفظ الأعضاء لتعزيز بقاء الطعوم، مما يحسن في النهاية نتائج المرضى ويخفف من العبء الصحي المرتبط بزراعة الكبد.
مقدمة
في زراعة الكبد، يؤثر موت الخلايا بشكل كبير على بقاء الطعم ونتائج المرضى، بشكل أساسي بسبب الضغط الخلوي الذي يتم تجربته خلال عملية الزراعة. ينشأ هذا الضغط من نوعين رئيسيين من إصابة نقص التروية: نقص التروية البارد، الذي يحدث أثناء حفظ ونقل الكبد في درجات حرارة منخفضة، ونقص التروية الدافئ، الذي يحدث من زراعة كبد المتبرع حتى إعادة التروية في المتلقي. خاصة في الحالات التي تشمل التبرع بعد الموت الدوري (DCD)، يؤدي نقص التروية الدافئ المطول إلى تفاقم إصابة نقص التروية-إعادة التروية (IRI)، وهو عامل حاسم يؤدي إلى خلل الطعم المبكر (EAD). يتميز IRI بزيادة في أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) واستجابة التهابية قوية، مما يؤدي إلى استنفاد الجليكوجين الكبدي، ونقص الأكسجين، وفقدان ATP.
تناقش المراجعة مختلف مسارات موت الخلايا التي يتم تنشيطها خلال IRI، بما في ذلك النخر، الاستماتة، النخرية، الاستماتة الالتهابية، الحديدية، الالتهام الذاتي، البانوبتوز، والشبكية. بينما تتداخل هذه المسارات وتساهم في تلف الكبد، لا يزال الفهم غير كافٍ لأنواع الخلايا المحددة المعنية وآليات موتها، خاصة فيما يتعلق بنقص التروية الدافئ والبارد. يؤدي إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالتلف (DAMPs) من الخلايا الميتة إلى تحفيز التهاب معقم، مما يمكن أن يزيد من خطر رفض الزرع عن طريق تنشيط الاستجابات المناعية. وهذا يبرز ضرورة وجود استراتيجيات تهدف إلى تعديل الاستجابات الالتهابية بعد الزراعة. تهدف المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية حول آليات موت الخلايا في زراعة الكبد واستكشاف التدخلات المستهدفة المحتملة لتعزيز حماية الطعم.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على القابلية المختلفة لأنواع الخلايا الكبدية المختلفة لنقص التروية الدافئ والبارد، وهو أمر حاسم في سياق زراعة الكبد. تعتبر الخلايا الكبدية، على الرغم من أنها أكثر مقاومة لنقص التروية البارد، عرضة بشكل خاص لنقص التروية الدافئ بسبب متطلباتها الأيضية العالية، مما يؤدي إلى استنفاد ATP وضغط أكسيدي. على العكس من ذلك، فإن خلايا بطانة الجيب الكبدي (LSECs) حساسة للغاية لنقص التروية البارد، حيث تتعرض لأضرار كبيرة أثناء التخزين البارد، مما يمكن أن يؤدي إلى “ظاهرة عدم إعادة التدفق” عند إعادة التروية. كما تظهر خلايا كوبر (KCs) والخلايا النجمية الكبدية (HSCs) استجابات مميزة لظروف نقص التروية، حيث يتم تنشيط KCs وتساهم في الالتهاب، بينما قد تعزز HSCs الاستجابات الالتهابية خلال إصابة نقص التروية-إعادة التروية (IRI).
تتوسع هذه القسم في شرح أشكال مختلفة من موت الخلايا – الاستماتة، النخر، النخرية، الاستماتة الالتهابية، البانوبتوز، والحديدية – كل منها يلعب دورًا في IRI الكبدي. الاستماتة، على الرغم من أنها أقل التهابية، يمكن أن تضعف وظيفة الطعم إذا كانت مفرطة. يتميز النخر بموت الخلايا غير المنضبط ويعتبر محركًا مهمًا للالتهاب أثناء الزراعة. يتم تسليط الضوء على النخرية والاستماتة الالتهابية كمسارات حاسمة تزيد من إصابة الكبد، خاصة في الكبد الدهني. يُقترح المفهوم الناشئ للبانوبتوز، الذي يدمج آليات الاستماتة، الاستماتة الالتهابية، والنخرية، كهدف علاجي محتمل للتخفيف من تلف الكبد أثناء الزراعة. بالإضافة إلى ذلك، يُلاحظ أن الحديدية تساهم بشكل كبير في إصابة الكبد، خاصة في LSECs أثناء الحفظ البارد. إن فهم هذه الاستجابات الخلوية أمر ضروري لتطوير استراتيجيات مستهدفة لتقليل إصابة نقص التروية-إعادة التروية في زراعة الكبد.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1700382
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583449
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Hirofumi Hirao et al.
Primary Topic: Organ Transplantation Techniques and Outcomes
Overview
Liver transplantation (LT) is a critical intervention for patients with end-stage liver disease and malignancies, yet graft survival is often compromised due to various stresses associated with the transplantation process. This review explores the mechanisms of cell death—apoptosis, necrosis, autophagy, and non-apoptotic inflammatory cell death—that significantly impact liver graft outcomes. Ischemia-reperfusion injury is identified as a key factor contributing to graft dysfunction, with apoptosis facilitating the removal of damaged cells, while necrosis can incite inflammatory responses detrimental to graft viability. Autophagy is noted for its dual role in cellular repair and potential cell death under severe stress. Additionally, emerging pathways such as necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, panoptosis, and netosis are discussed for their relevance to transplant outcomes.
The conclusion emphasizes that successful liver transplantation hinges on minimizing cell death and managing the inflammatory response associated with ischemia-reperfusion injury. A nuanced understanding of the various cell death pathways is essential for developing targeted therapies aimed at protecting liver grafts. The review advocates for innovative therapeutic strategies and advancements in organ preservation to enhance graft survival, ultimately improving patient outcomes and alleviating the healthcare burden associated with liver transplantation.
Introduction
In liver transplantation, cell death significantly influences graft survival and patient outcomes, primarily due to the cellular stress experienced during the transplantation process. This stress arises from two main types of ischemic injury: cold ischemia, which occurs during preservation and transportation of the liver at low temperatures, and warm ischemia, which takes place from donor liver implantation until revascularization in the recipient. Particularly in cases involving donation after circulatory death (DCD), prolonged warm ischemia exacerbates ischemia-reperfusion injury (IRI), a critical factor leading to early allograft dysfunction (EAD). IRI is characterized by an increase in reactive oxygen species (ROS) and a robust inflammatory response, resulting in hepatic glycogen depletion, oxygen deprivation, and ATP loss.
The review discusses various cell death pathways activated during IRI, including necrosis, apoptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, autophagy, panoptosis, and netosis. While these pathways overlap and contribute to liver damage, the specific cell types involved and their respective death mechanisms, particularly in relation to warm and cold ischemia, remain inadequately understood. The release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) from dying cells triggers sterile inflammation, which can heighten the risk of transplant rejection by activating immune responses. This underscores the necessity for strategies aimed at modulating inflammatory responses post-transplantation. The review aims to consolidate current knowledge on cellular death mechanisms in liver transplantation and explore potential targeted interventions to enhance graft protection.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the differential susceptibility of various hepatic cell types to warm and cold ischemia, which is critical in the context of liver transplantation. Hepatocytes, while more resilient to cold ischemia, are particularly vulnerable to warm ischemia due to their high metabolic demands, leading to ATP depletion and oxidative stress. Conversely, liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) are highly sensitive to cold ischemia, suffering significant damage during cold storage, which can result in the “no-reflow phenomenon” upon reperfusion. Kupffer cells (KCs) and hepatic stellate cells (HSCs) also exhibit distinct responses to ischemic conditions, with KCs becoming activated and contributing to inflammation, while HSCs may amplify inflammatory responses during ischemia-reperfusion injury (IRI).
The section further elaborates on various forms of cell death—apoptosis, necrosis, necroptosis, pyroptosis, PANoptosis, and ferroptosis—each playing a role in liver IRI. Apoptosis, although less inflammatory, can impair graft function if excessive. Necrosis is characterized by uncontrolled cell death and is a significant driver of inflammation during transplantation. Necroptosis and pyroptosis are highlighted as critical pathways that exacerbate liver injury, particularly in steatotic livers. The emerging concept of PANoptosis, which integrates mechanisms of apoptosis, pyroptosis, and necroptosis, is suggested as a potential therapeutic target to mitigate liver damage during transplantation. Additionally, ferroptosis is noted as a significant contributor to hepatic injury, especially in LSECs during cold preservation. Understanding these cellular responses is essential for developing targeted strategies to minimize ischemia-reperfusion injury in liver transplantation.