DOI: https://doi.org/10.1186/s43094-025-00918-z
تاريخ النشر: 2026-01-30
المؤلف: Nirmala Shinde وآخرون
الموضوع الرئيسي: التخليق متعدد المكونات للدورات غير المتجانسة
نظرة عامة
تسلط المراجعة الضوء على أهمية الهيدانتوين ومشتقاته في تطوير الأدوية، لا سيما في مجالات العلاجات المضادة للتشنجات، والمضادات الميكروبية، ومضادات الأورام، والعلاجات المضادة للالتهابات. منذ تخليقه في القرن التاسع عشر، أثبت الهيدانتوين أنه هيكل أساسي، حيث يعتبر الفينيتوين مشتقًا بارزًا يُستخدم في علاج الصرع بسبب قدرته على تعديل قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد. تؤكد المراجعة على الأنشطة البيولوجية المتنوعة لمشتقات الهيدانتوين، بما في ذلك التأثيرات المضادة للسرطان والمعدلة للمناعة، والتي تتأثر بتنوعها الهيكلي وأنماط الاستبدال.
يمكن تحقيق تخليق مشتقات الهيدانتوين من خلال طرق تقليدية بالإضافة إلى تقنيات متقدمة مثل التخليق بمساعدة الميكروويف، مما يعزز العائد والفعالية. تتضمن التقييمات البيولوجية لهذه المركبات عادةً نماذج في المختبر وفي الجسم الحي، مثل نماذج النوبات الكهربائية القصوى (MES) ونماذج نوبات البنتيلينيترازول تحت الجلد (scPTZ). تشير النتائج إلى أن التعديلات الطفيفة في هيكل الهيدانتوين يمكن أن تؤثر بشكل كبير على خصائصها الدوائية، مما يسهل تصميم أدوية أكثر فعالية. كما تم الإشارة إلى دمج الأدوات الحاسوبية ودراسات العلاقة بين الهيكل والنشاط كنهج واعد لتطوير مشتقات جديدة ذات فعالية وسلامة محسنتين، مما يعزز أهمية الهيدانتوين في جهود اكتشاف الأدوية المستقبلية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الهيدانتوين، وهي فئة من المركبات الحلقية غير المتجانسة ذات الخمسة أعضاء، والتي تتميز بنواة إيميدازوليدين-2،4-ديون، والتي يتم تخليقها من اليوريا والجلايكسال. تم تخليق الهيدانتوين لأول مرة في القرن التاسع عشر، وقد حظيت باهتمام كبير في الكيمياء الطبية بسبب بساطتها الهيكلية وإمكاناتها للتطبيقات البيولوجية المتنوعة. تبرز الورقة السياق التاريخي للهيدانتوين، بما في ذلك تقليل الألانطوين لتشكيل الهيدانتوين الأساسي واكتشاف الفينيتوين في عام 1938، الذي أحدث ثورة في علاج الصرع من خلال توفير بديل مضاد للتشنجات غير مهدئ.
يمتد الإمكان الدوائي للهيدانتوين إلى ما هو أبعد من الصرع، حيث تظهر المشتقات خصائص مضادة للفيروسات، ومضادة للسرطان، ومضادة للالتهابات. تؤكد المقدمة على أهمية فهم العلاقة بين الهيكل والنشاط لمشتقات الهيدانتوين، فضلاً عن استخدام تقنيات حاسوبية متقدمة مثل الربط الجزيئي ومحاكاة الديناميات لتوضيح تفاعلاتها مع الأهداف العلاجية. تهدف المراجعة إلى تلخيص التقدمات الأخيرة في استراتيجيات التخليق، والتقييمات البيولوجية، والإمكانات العلاجية لمشتقات الهيدانتوين، مع معالجة التحديات في تطوير عوامل علاجية عصبية فعالة يمكن أن تعبر الحاجز الدموي الدماغي وتقلل من الآثار الجانبية.
طرق
تحدد هذه القسم الطرق الكلاسيكية لتخليق الهيدانتوين، مع التركيز بشكل أساسي على تفاعل بوشر-بيرغ، وهو تقنية راسخة تتضمن تكثيف الكيتونات أو الألدهيدات، السيانوهيدرين، أو النيترايل الألفا-أمينو مع كربونات الأمونيوم. تسمح هذه الطريقة بتكوين الهيدانتوين في خطوة واحدة، باستخدام الربط المتسلسل والدورة لمشتقات الأحماض الأمينية الألفا مع الإيزوسيانات أو الإيزوثيوسيانات، جنبًا إلى جنب مع سيانيد البوتاسيوم وكربونات الأمونيوم كمواد كيميائية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تتكثف (ثيو) اليوريات والمركبات ذات الكربونيل الثنائي 1،2 لإنتاج (ثيو) الهيدانتوين.
تبدأ عملية التخليق بتكوين وسائط أولية، من المحتمل أن تكون سيانوهيدرين ونيترايل الألفا-أمينو، كما أشار بوشر. قد تشمل الوسائط النهائية كربامات أو كارباميدات مستبدلة بـ N. تتضمن خطوة إغلاق الحلقة إضافة مجموعة أمينية إلى النيترايل، مما يؤدي إلى تشكيل حلقة 4-إيمينو-2-أوكسي إيميدازوليدين، والتي عند التحلل المائي تؤدي إلى الهيدانتوين. كما تم وصف مسار تخليق كلاسيكي باستخدام الجلايسين، حيث يتم أولاً تحويل الجلايسين إلى استر، يليه تفاعل مع سيانات البوتاسيوم لتشكيل وسيط يتم دورته تحت الغليان لإنتاج الهيدانتوين. يُلاحظ أن تفاعل بوشر-بيرغ يتميز بتنوعه، مما يمكّن من تخليق مجموعة متنوعة من مشتقات الهيدانتوين، بما في ذلك تلك التي تحمل علامة الكربون-11.
نقاش
تحدد قسم النقاش في ورقة البحث طرق التخليق المختلفة للهيدانتوين، مع التأكيد على كل من الطرق التقليدية والحديثة. تشمل الطرق التقليدية تفاعلات بوشر-ليب وتفاعل بيلتس، التي تستخدم اليوريا والمركبات الكربونية، بينما يتم تسليط الضوء على تقنيات جديدة مثل التخليق بمساعدة الميكروويف والطرق الميكانيكية الكيميائية لكفاءتها وفوائدها البيئية. كما يتناول القسم تخليق الهيدانتوين المستبدلة بشكل متنوع، بما في ذلك الهيدانتوين ثنائي الحلقة وثيوهيدانتوين، وتطبيق التفاعلات المحفزة بالمعادن لإنشاء مشتقات معقدة.
علاوة على ذلك، تكشف دراسات العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) أن الاستبدالات في الموضع 5 من حلقة الهيدانتوين تؤثر بشكل كبير على النشاط المضاد للتشنجات، مع مجموعات معينة تعزز اختراق الجهاز العصبي المركزي وارتباط قنوات الصوديوم. تمتد التطبيقات الدوائية للهيدانتوين إلى ما هو أبعد من خصائص مضادة للتشنجات لتشمل الأنشطة المضادة للالتهابات، والمضادة للميكروبات، والمضادة للسرطان، مما يظهر تنوعها العلاجي. تؤكد اتجاهات البحث المستقبلية على الحاجة إلى طرق تخليق مبتكرة، ونمذجة حاسوبية، وفهم أعمق للدوائية لتحسين مشتقات الهيدانتوين للاستخدام السريري. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانات الهيدانتوين كهيكل لتطوير علاجات فعالة عبر مجالات طبية متنوعة.
DOI: https://doi.org/10.1186/s43094-025-00918-z
Publication Date: 2026-01-30
Author(s): Nirmala Shinde et al.
Primary Topic: Multicomponent Synthesis of Heterocycles
Overview
The review highlights the significance of hydantoin and its derivatives in drug development, particularly in the fields of anticonvulsant, antimicrobial, antitumor, and anti-inflammatory therapies. Since its synthesis in the nineteenth century, hydantoin has proven to be a crucial scaffold, with phenytoin being a prominent derivative used in epilepsy treatment due to its ability to modulate voltage-gated sodium channels. The review emphasizes the diverse biological activities of hydantoin derivatives, including anticancer and immunomodulatory effects, which are influenced by their structural diversity and substitution patterns.
The synthesis of hydantoin derivatives can be achieved through traditional methods as well as advanced techniques like microwave-assisted synthesis, which enhances yield and potency. Biological evaluations of these compounds typically involve in vitro and in vivo models, such as maximal electroshock (MES) and subcutaneous pentylenetetrazol (scPTZ) seizure models. The findings indicate that minor modifications in the hydantoin structure can significantly impact their pharmacological properties, thereby facilitating the design of more effective drugs. The integration of computational tools and structure-activity relationship studies is also noted as a promising approach for developing novel derivatives with improved efficacy and safety, reinforcing the relevance of hydantoin in future drug discovery efforts.
Introduction
The introduction of the research paper discusses hydantoins, a class of five-membered heterocyclic compounds characterized by an imidazolidine-2,4-dione core, which are synthesized from urea and glyoxal. First synthesized in the 19th century, hydantoins have garnered significant attention in medicinal chemistry due to their structural simplicity and potential for diverse biological applications. The paper highlights the historical context of hydantoins, including the reduction of allantoin to form basic hydantoin and the discovery of phenytoin in 1938, which revolutionized epilepsy treatment by providing a non-sedative anticonvulsant alternative.
The pharmacological potential of hydantoins extends beyond epilepsy, with derivatives exhibiting antiviral, anticancer, and anti-inflammatory properties. The introduction emphasizes the importance of understanding the structure-activity relationship of hydantoin derivatives, as well as the use of advanced computational techniques such as molecular docking and dynamics simulations to elucidate their interactions with therapeutic targets. The review aims to summarize recent advances in synthetic strategies, biological evaluations, and the therapeutic potential of hydantoin derivatives, while also addressing the challenges in developing effective neurotherapeutic agents that can cross the blood-brain barrier and minimize side effects.
Methods
The section outlines classical methods for synthesizing hydantoins, primarily focusing on the Bucherer-Bergs reaction, which is a well-established technique involving the condensation of ketones or aldehydes, cyanohydrins, or α-amino nitriles with ammonium carbonate. This method allows for the formation of hydantoins in a single step, utilizing sequential coupling and cyclization of α-amino acid derivatives with isocyanates or isothiocyanates, alongside potassium cyanide and ammonium carbonate as reagents. Additionally, (thio) ureas and 1,2-dicarbonyl compounds can condense to yield (thio) hydantoins.
The synthesis process begins with the formation of initial intermediates, likely cyanohydrins and α-amino nitriles, as indicated by Butcherer. The final intermediates may include N-substituted carbamates or similar carbamides. The ring closure step involves the addition of an amino group to the nitrile, leading to the formation of a 4-imino-2-oxoimidazolidine ring, which upon hydrolysis results in hydantoin. A classic synthesis route using glycine is also described, where glycine is first converted to an ester, followed by reaction with potassium cyanate to form an intermediate that is cyclized under reflux to yield hydantoin. The Bucherer-Bergs reaction is noted for its versatility, enabling the synthesis of various hydantoin derivatives, including those with carbon-11 labeling.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines various synthetic methods for hydantoins, emphasizing both classical and modern approaches. Traditional methods include the Bucherer-Lieb and Biltz reactions, which utilize urea and carbonyl compounds, while newer techniques such as microwave-assisted synthesis and mechanochemical methods are highlighted for their efficiency and environmental benefits. The section also details the synthesis of diversely substituted hydantoins, including bicyclic and thiohydantoins, and the application of metal-catalyzed reactions to create complex derivatives.
Furthermore, the structure-activity relationship (SAR) studies reveal that substitutions at the 5-position of the hydantoin ring significantly influence anticonvulsant activity, with specific groups enhancing central nervous system penetration and sodium channel binding. The pharmacological applications of hydantoins extend beyond anticonvulsant properties to include anti-inflammatory, antimicrobial, and anticancer activities, showcasing their therapeutic versatility. Future research directions emphasize the need for innovative synthesis methods, computational modeling, and a deeper understanding of pharmacokinetics to optimize hydantoin derivatives for clinical use. Overall, the findings underscore the potential of hydantoins as a scaffold for developing effective therapeutics across various medical fields.