DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-024-00945-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38491170
تاريخ النشر: 2024-03-15
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية
نظرة عامة
تصلب الشرايين (AS) هو مساهم رئيسي في الأمراض القلبية والدماغية الوعائية، يتميز بتراكم الدهون والالتهاب المزمن. كانت العلاجات التقليدية تهدف بشكل أساسي إلى تقليل الدهون، وغالبًا ما تتجاهل المكون الالتهابي، الذي لا يزال يشكل مخاطر للأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACEs). على الرغم من أن العلاجات المضادة للالتهابات التي تستهدف المناعة الفطرية أظهرت بعض الفعالية، إلا أن العديد من المرضى لا يزالون معرضين للخطر. تستكشف هذه الدراسة دور المناعة التكيفية في تصلب الشرايين، وخاصة من خلال استخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لبروتين الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-1).
في دراسة جماعية استعادية شملت مرضى الأورام الذين لديهم لويحات تصلب الشرايين، وجد الباحثون أن الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ PD-1 قلل بشكل كبير من حجم لويحات تصلب الشرايين. من خلال تحليلات الخلايا الفردية متعددة الأوميات، حددوا خلايا T نشطة ومؤيدة للالتهاب PD-1+ داخل لويحات تصلب الشرايين. كشفت الدراسة أن الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ PD-1، عند ارتباطه بمستقبلات Fc غاما المعبر عنها بواسطة الخلايا النخاعية (FcγRs)، يعمل كليغاند بديل لـ PD-1، مما يثبط وظائف خلايا T في سياق نقص لليغاند PD-1 في لويحات تصلب الشرايين. أظهرت دراسة جماعية مستقبلية لاحقة أن الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ PD-1 الذي لديه قدرة على الارتباط بـ FcγR قلل بشكل فعال من حجم لويحات تصلب الشرايين، مما يشير إلى أن العلاج المناعي المستهدف لخلايا T قد يكون استراتيجية واعدة لإدارة تصلب الشرايين لدى البشر.
مقدمة
تصلب الشرايين (AS) هو حالة مزمنة تؤدي إلى أحداث قلبية وعائية سلبية كبرى (MACEs) وهو السبب الرئيسي للوفاة على مستوى العالم. يتميز بتراكم الدهون في جدران الشرايين والالتهاب اللاحق، وقد تم إدارة تصلب الشرايين تقليديًا باستخدام عوامل خافضة للدهون مثل الستاتينات، التي يمكن أن تقلل من MACEs بنحو 30%. ومع ذلك، فإن ما يقرب من 40% من المرضى الذين يعانون من MACEs لديهم مستويات كوليسترول طبيعية، مما يشير إلى أن تقليل الدهون وحده غير كافٍ. تسلط الدراسات الحديثة الضوء على أهمية معالجة المخاطر الالتهابية المتبقية، وخاصة دور مستويات بروتين C التفاعلي العالي (CRP)، مما يشير إلى أن نهجًا مشتركًا يستهدف كل من الالتهاب والدهون قد يعزز النتائج السريرية.
أظهرت التجارب السريرية الحديثة، بما في ذلك دراسة نتائج التخثر المضاد للالتهابات كاناكنوماب (CANTOS) وغيرها، فعالية العلاجات المضادة للالتهابات جنبًا إلى جنب مع الستاتينات في تقليل MACEs. علاوة على ذلك، ظهرت المناعة التكيفية، وخاصة خلايا T، كعامل مهم في تقدم تصلب الشرايين. كشفت تحليلات الخلايا الفردية عن أنماط متنوعة من خلايا T داخل لويحات تصلب الشرايين، حيث تساهم خلايا T CD4+ ذات النشاط الذاتي في الالتهاب. ومن الجدير بالذكر أن مجموعة فرعية من هذه الخلايا T تظهر نمط “الإرهاق المبكر”، مما يشير إلى إمكانية التعديل العلاجي. في هذه الدراسة، استكشفنا آثار علاج PD-1 المضاد على لويحات تصلب الشرايين في مجموعة من مرضى الأورام. كشفت نتائجنا أن علاج PD-1 المضاد قلل بشكل كبير من مناطق لويحات تصلب الشرايين ونشطت خلايا T PD-1+ المؤيدة للالتهاب. حددنا آلية حيث يمكن أن تثبط الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ PD-1 المرتبطة بـ FcγR تنشيط خلايا T من خلال العمل كـ “ليغاند بديل لـ PD-1.” تم دعم هذه الآلية بشكل أكبر من خلال البيانات التي تظهر أن الأجسام المضادة المضادة لـ PD-1 التي لديها قدرة على الارتباط بـ FcγR فقط هي التي قللت بشكل فعال من حجم اللويحات، مما يبرز إمكانية استهداف الالتهاب الذي تسببه خلايا T في تصلب الشرايين.
الطرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح اختيار وتحضير المواد، بما في ذلك أي مواد كيميائية محددة، والمعدات، والبروتوكولات المستخدمة لضمان إمكانية التكرار. تشمل المنهجية تقنيات أخذ العينات، وعمليات جمع البيانات، والأساليب التحليلية المطبقة لتقييم النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات، بما في ذلك أي برامج تم استخدامها للحسابات. تعتبر دقة الطرق أمرًا حاسمًا للتحقق من صحة النتائج، مما يضمن أن تكون النتائج موثوقة وقابلة للتطبيق في سياق البحث الأوسع. بشكل عام، يعمل هذا القسم كأساس لفهم الإطار التجريبي والأساس للاستنتاجات المستخلصة في الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح النتائج. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات الأولية أو المعايير لتقييم أهميتها وملاءمتها.
في هذا القسم، قد يبرز المؤلفون اتجاهات معينة، أو علاقات، أو شذوذات تم ملاحظتها في البيانات، مما يوفر رؤى حول الظواهر الأساسية التي يتم دراستها. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي أنماط أو علاقات ملحوظة بين المتغيرات، جنبًا إلى جنب مع آثارها على سياق البحث الأوسع. بشكل عام، تشكل النتائج أساسًا للمناقشات والاستنتاجات اللاحقة المستخلصة في الورقة.
المناقشة
أظهرت الدراسة الجماعية الاستعادية التي أجريت في المستشفى الثاني التابع لجامعة تشجيانغ (SAHZU) فوائد سريرية كبيرة لعلاج PD-1 المضاد في تقليل لويحات تصلب الشرايين (AS) بين مرضى الأورام. من بين 168 مريضًا تم تسجيلهم، أظهر أولئك الذين تلقوا علاج PD-1 المضاد جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي انخفاضًا ملحوظًا في مناطق لويحات الشريان السباتي (P = 8.2e-05)، حيث أظهر 60.5% منهم انخفاضات، مقارنةً بـ 29.3% فقط في مجموعة العلاج الكيميائي فقط (P = 0.002). كانت التغيرات المتوسطة في مساحة اللويحات سلبية بشكل كبير لمجموعة PD-1 المضادة (ΔA = -3.0 mm²) مقابل تغير إيجابي في مجموعة التحكم (ΔA = 1.0 mm²). أكدت التحليلات الأحادية والمتعددة المتغيرات أن علاج PD-1 المضاد هو عامل وقائي مستقل لتقليل اللويحات (نسبة نسبية (RR) = 0.56، P = 0.007).
بالإضافة إلى ذلك، كشفت تسلسل RNA للخلايا الفردية (scRNA-seq) عن مشهد متنوع من خلايا T داخل لويحات تصلب الشرايين البشرية، حيث تم تحديد مجموعات مختلفة من خلايا T ذات أنماط وظيفية متميزة. ومن الجدير بالذكر أن خلايا T الخاصة باللويحات، وخاصة خلايا الذاكرة الفعالة LMNA+ و PDCD1+، كانت غنية في مسارات الإشارة المؤيدة للالتهاب، مما يشير إلى دورها في الحفاظ على الالتهاب المزمن في لويحات تصلب الشرايين. أشارت التحليلات الإضافية إلى أن خلايا T PD-1+ في لويحات تصلب الشرايين تحافظ على حالة نشطة، متميزة عن خلايا T المستنفدة التي تُلاحظ عادة في الأورام. أظهرت التحفيز الخارجي لهذه الخلايا PD-1+ قدرتها على إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب، مما يعزز دورها المحتمل في البيئة الالتهابية للويحات. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج الآثار العلاجية لعلاج PD-1 المضاد في إدارة تصلب الشرايين وتبرز الخصائص الفريدة لخلايا T داخل لويحات تصلب الشرايين.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-024-00945-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38491170
Publication Date: 2024-03-15
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases
Overview
Atherosclerosis (AS) is a major contributor to cardio-cerebrovascular diseases, characterized by lipid accumulation and chronic inflammation. Traditional treatments have primarily aimed at lipid reduction, often neglecting the inflammatory component, which continues to pose risks for major adverse cardiovascular events (MACEs). Although anti-inflammatory therapies targeting innate immunity have shown some efficacy, many patients remain at risk. This study explores the role of adaptive immunity in AS, particularly through the use of anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) monoclonal antibodies (mAbs).
In a retrospective cohort study involving tumor patients with AS plaques, the researchers found that anti-PD-1 mAb significantly reduced AS plaque size. Through multi-omics single-cell analyses, they identified activated, pro-inflammatory PD-1+ T cells within AS plaques. The study revealed that anti-PD-1 mAb, when bound to myeloid-expressed Fc gamma receptors (FcγRs), acts as a substitute PD-1 ligand, inhibiting T-cell functions in the context of PD-1 ligand deficiency in AS plaques. A subsequent prospective cohort study demonstrated that only anti-PD-1 mAb with FcγR-binding capability effectively reduced AS plaque size, suggesting that T cell-targeting immunotherapy could be a promising strategy for managing AS in humans.
Introduction
Atherosclerosis (AS) is a chronic condition leading to major adverse cardiovascular events (MACEs) and is the leading global cause of death. Characterized by lipid accumulation in arterial walls and subsequent inflammation, AS has traditionally been managed with lipid-lowering agents like statins, which can reduce MACEs by approximately 30%. However, nearly 40% of patients who experience MACEs have normal cholesterol levels, indicating that lipid reduction alone is insufficient. Recent studies highlight the importance of addressing residual inflammatory risk, particularly the role of high C-reactive protein (CRP) levels, suggesting that a combined approach targeting both inflammation and lipids may enhance clinical outcomes.
Recent clinical trials, including the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) and others, have demonstrated the efficacy of anti-inflammatory treatments alongside statins in reducing MACEs. Furthermore, adaptive immunity, particularly T cells, has emerged as a significant factor in AS progression. Single-cell analyses have revealed diverse T cell phenotypes within AS plaques, with autoreactive CD4+ T cells contributing to inflammation. Notably, a subset of these T cells exhibits an “early-exhaustion” phenotype, indicating potential for therapeutic modulation. In this study, we explored the effects of anti-PD-1 treatment on AS plaques in a cohort of tumor patients. Our findings revealed that anti-PD-1 treatment significantly reduced AS plaque areas and activated pro-inflammatory PD-1+ T cells. We identified a mechanism whereby FcγR-binding anti-PD-1 monoclonal antibodies can inhibit T cell activation by acting as a “proxy PD-1 ligand.” This mechanism was further supported by data showing that only anti-PD-1 antibodies with FcγR-binding capability effectively reduced plaque size, underscoring the potential of targeting T cell-mediated inflammation in AS.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection and preparation of materials, including any specific reagents, equipment, and protocols used to ensure reproducibility. The methodology encompasses the sampling techniques, data collection processes, and analytical methods applied to evaluate the results.
Additionally, the section may describe statistical analyses performed to interpret the data, including any software utilized for calculations. The rigor of the methods is critical for validating the findings, ensuring that the results are both reliable and applicable to the broader research context. Overall, this section serves as a foundation for understanding the experimental framework and the basis for the conclusions drawn in the study.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes. The results are often compared against the initial hypotheses or benchmarks to assess their significance and relevance.
In this section, the authors may highlight specific trends, correlations, or anomalies observed in the data, providing insights into the underlying phenomena being studied. Additionally, any notable patterns or relationships between variables are discussed, along with their implications for the broader research context. Overall, the results serve as a foundation for subsequent discussions and conclusions drawn in the paper.
Discussion
The retrospective cohort study conducted at The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University (SAHZU) demonstrated significant clinical benefits of anti-PD-1 treatment in reducing atherosclerotic (AS) plaques among tumor patients. Out of 168 enrolled patients, those receiving anti-PD-1 therapy alongside chemotherapy exhibited a notable decrease in carotid plaque areas (P = 8.2e-05), with 60.5% showing reductions, compared to only 29.3% in the chemotherapy-only group (P = 0.002). The median change in plaque area was significantly negative for the anti-PD-1 group (ΔA = -3.0 mm²) versus a positive change in the control group (ΔA = 1.0 mm²). Univariate and multivariate analyses confirmed that anti-PD-1 treatment is an independent protective factor for plaque reduction (relative ratio (RR) = 0.56, P = 0.007).
Additionally, single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) revealed a diverse T-cell landscape within human AS plaques, identifying various T cell clusters with distinct functional phenotypes. Notably, plaque-specific T cells, particularly LMNA+ and PDCD1+ effector memory T cells, were enriched in pro-inflammatory signaling pathways, suggesting their role in sustaining chronic inflammation in AS plaques. Further analyses indicated that PD-1+ T cells in AS plaques maintain an activated state, distinct from exhausted T cells typically observed in tumors. Ex vivo stimulation of these PD-1+ T cells demonstrated their capability to secrete pro-inflammatory cytokines, reinforcing their potential role in the inflammatory milieu of AS plaques. Overall, these findings underscore the therapeutic implications of anti-PD-1 treatment in managing atherosclerosis and highlight the unique characteristics of T cells within AS plaques.