DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1703943
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41789093
تاريخ النشر: 2026-02-18
المؤلف: Fangsu Xue وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
يظل سرطان الرئة، وخاصة سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، ويرجع ذلك أساسًا إلى تباينه العالي، ومقاومته للعقاقير، وبيئة الورم المثبطة للمناعة. تستعرض هذه المراجعة بشكل منهجي ثمانية مسارات رئيسية للموت الخلوي المنظم (RCD): الاستماتة، الالتهام الذاتي، النخر المبرمج، الموت الحديدي، الموت النحاسي، الموت الالتهابي، الموت الخلوي المناعي (ICD)، والموت الخلوي المعتمد على الليسوزوم (LDCD). تسلط التحليلات الضوء على التفاعل المعقد والتوازن الديناميكي بين هذه المسارات، مشيرة إلى أن آليات مثل مسار الإشارات EGFR/PI3K/Akt/mTOR يمكن أن تسهل الهروب من الاستماتة، بينما يلعب الالتهام الذاتي دورًا مزدوجًا يعتمد على السياق يتأثر بعوامل تنظيمية محددة.
تؤكد المراجعة على الأدوار المناعية لعدة مسارات RCD، حيث يعزز النخر المبرمج تنشيط خلايا T من خلال إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs) ويعزز الموت الحديدي السمية الخلوية لخلايا القاتل الطبيعي (NK) عبر تعطيل GPX4. تظهر الاستراتيجيات العلاجية التي تجمع بين عوامل مثل البربرين مع مثبطات EGFR-TKIs أو (-)-Guaiol مع مثبطات PD-1/PD-L1 وعدًا في تحفيز الاستماتة وإثارة ICD، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، تظهر المحفزات الجديدة مثل Auranofin وعوامل TMEM100 إمكانيات قبل السريرية. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في الترجمة السريرية، بما في ذلك التفاعلات المعقدة بين المسارات، والحاجة إلى مؤشرات حيوية موحدة، وتحسين أنظمة التوصيل. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على استهداف منسق لعدة مسارات RCD واستغلال أدوات حسابية متقدمة لتعزيز توقعات العلاج، بهدف الوصول إلى نهج علاج دقيق في إدارة سرطان الرئة.
مقدمة
يظل سرطان الرئة السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، حيث يمثل سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) حوالي 85% من الحالات. تتمتع العلاجات التقليدية مثل الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي بحدود ملحوظة، مما يدفع لاستكشاف العلاجات المستهدفة والعلاج المناعي، الذي، على الرغم من تحسين معدلات البقاء، لا يزال يواجه تحديات مثل مقاومة الأدوية وتفاوت الفعالية. جانب حاسم من تعقيد سرطان الرئة هو عدم تنظيم مسارات الموت الخلوي المنظم (RCD)، التي تلعب أدوارًا مزدوجة في تقدم الورم وآليات المقاومة. تشير النتائج الأخيرة إلى أن استهداف هذه المسارات يمكن أن يحفز موت خلايا الورم بشكل انتقائي ويعدل البيئة الدقيقة المناعية، مما يقدم استراتيجية واعدة للتغلب على مقاومة العلاج.
تناقش الورقة مسارات RCD المختلفة، بما في ذلك الاستماتة، الالتهام الذاتي، النخر المبرمج، الموت الحديدي، الموت النحاسي، الموت الالتهابي، والموت الخلوي المناعي (ICD)، مع التأكيد على أدوارها المعقدة في NSCLC. على سبيل المثال، يعد الهروب من الاستماتة عاملاً رئيسيًا في المقاومة بين سرطانات الرئة المتحورة EGFR، حيث ينشط إشارات EGFR مسار PI3K/Akt/mTOR، مما يعزز بقاء الخلايا. تسلط المراجعة الضوء على استراتيجيات علاجية جديدة تستفيد من هذه المسارات، مثل استخدام مركبات مثل (-)-Guaiol وAuranofin، التي تحفز الموت الخلوي المناعي والموت الحديدي، على التوالي. علاوة على ذلك، تؤكد على أهمية دمج المؤشرات الحيوية التنبؤية مع توقيعات RCD لتعزيز تصنيف المرضى ونتائج العلاج. يدعو المؤلفون إلى نهج استهداف متعدد المسارات وتطبيق الذكاء الاصطناعي لتحسين توقعات العلاج، بهدف تعزيز علم الأورام الدقيق في علاج سرطان الرئة.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة الآليات المعقدة لمسارات الموت الخلوي المنظم (RCD) في سرطان الرئة، مع التأكيد على أدوارها المزدوجة في تكوين الورم ومقاومة العلاج. يتم استكشاف ثمانية مسارات رئيسية لـ RCD—الاستماتة، الالتهام الذاتي، النخر المبرمج، الموت الحديدي، الموت النحاسي، الموت الالتهابي، الموت الخلوي المناعي (ICD)، والموت الخلوي المعتمد على الليسوزوم (LDCD)—لآلياتها الجزيئية والشبكات التنظيمية. من الجدير بالذكر أن الاستماتة غالبًا ما تتجنبها خلايا السرطان من خلال الطفرات وتغيرات مسار الإشارات، مثل تنشيط محور PI3K/Akt/mTOR، الذي يعزز البقاء عن طريق تثبيط العوامل المؤيدة للاستسقاء. بالمقابل، يظهر استهداف هذه المسارات، خاصة من خلال المركبات الطبيعية، وعدًا في التغلب على مقاومة الأدوية وتعزيز الفعالية العلاجية.
تسلط المناقشة الضوء على الأدوار المعتمدة على السياق للالتهام الذاتي، الذي يمكن أن يدعم بقاء الخلايا أو يؤدي إلى موت الخلايا، اعتمادًا على البيئة التنظيمية. وبالمثل، يتم تقديم النخر المبرمج والموت الحديدي كمسارات موت بديلة يمكن استغلالها لتحقيق مكاسب علاجية، خاصة في سياق المناعية. تختتم الفقرة بالتأكيد على أهمية فهم التفاعلات بين هذه المسارات، وخاصة دور الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) كوسيط مركزي، لتطوير علاجات مركبة فعالة مصممة خصيصًا لخصائص أنواع سرطان الرئة الفريدة. يهدف هذا النهج المتكامل إلى تحسين نتائج العلاج من خلال استهداف استراتيجي لعدة مسارات RCD بناءً على السياق الجيني والتمثيلي للورم.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1703943
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41789093
Publication Date: 2026-02-18
Author(s): Fangsu Xue et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
Lung cancer, particularly non-small cell lung cancer (NSCLC), remains the leading cause of cancer-related deaths globally, primarily due to its high heterogeneity, drug resistance, and an immunosuppressive tumor microenvironment. This review systematically examines eight key regulated cell death (RCD) pathways: apoptosis, autophagy, necroptosis, ferroptosis, cuproptosis, pyroptosis, immunogenic cell death (ICD), and lysosome-dependent cell death (LDCD). The analysis highlights the intricate crosstalk and dynamic equilibrium among these pathways, noting that mechanisms such as the EGFR/PI3K/Akt/mTOR signaling pathway can facilitate apoptosis escape, while autophagy plays a context-dependent dual role influenced by specific regulatory factors.
The review emphasizes the immunomodulatory roles of several RCD pathways, with necroptosis promoting T cell activation through the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) and ferroptosis enhancing natural killer (NK) cell cytotoxicity via GPX4 inactivation. Therapeutic strategies combining agents like berberine with EGFR-TKIs or (-)-Guaiol with PD-1/PD-L1 inhibitors show promise in inducing apoptosis and triggering ICD, respectively. Additionally, novel inducers such as Auranofin and TMEM100 agonists demonstrate preclinical potential. However, challenges remain in clinical translation, including complex pathway interactions, the need for standardized biomarkers, and optimizing delivery systems. Future research should focus on coordinated targeting of multiple RCD pathways and leveraging advanced computational tools to enhance treatment prediction, ultimately aiming for a precision therapy approach in lung cancer management.
Introduction
Lung cancer remains the leading cause of cancer-related mortality globally, with non-small cell lung cancer (NSCLC) representing about 85% of cases. Traditional treatments such as surgery, chemotherapy, and radiotherapy have notable limitations, prompting the exploration of targeted therapies and immunotherapy, which, despite improving survival rates, still encounter challenges like drug resistance and variable efficacy. A critical aspect of lung cancer’s complexity is the dysregulation of regulated cell death (RCD) pathways, which play dual roles in tumor progression and resistance mechanisms. Recent findings suggest that targeting these pathways can selectively induce tumor cell death and modify the immune microenvironment, offering a promising strategy to overcome therapeutic resistance.
The paper discusses various RCD pathways, including apoptosis, autophagy, necroptosis, ferroptosis, cuproptosis, pyroptosis, and immunogenic cell death (ICD), emphasizing their intricate roles in NSCLC. For instance, the evasion of apoptosis is a key factor in resistance among EGFR-mutant lung cancers, where EGFR signaling activates the PI3K/Akt/mTOR pathway, promoting cell survival. The review highlights novel therapeutic strategies that leverage these pathways, such as the use of compounds like (-)-Guaiol and Auranofin, which induce immunogenic cell death and ferroptosis, respectively. Furthermore, it underscores the importance of integrating predictive biomarkers with RCD-based signatures to enhance patient stratification and treatment outcomes. The authors advocate for a multi-pathway targeting approach and the application of artificial intelligence to optimize treatment predictions, aiming to advance precision oncology in lung cancer therapy.
Discussion
The section discusses the complex mechanisms of regulated cell death (RCD) pathways in lung cancer, emphasizing their dual roles in tumorigenesis and therapeutic resistance. Eight key RCD pathways—apoptosis, autophagy, necroptosis, ferroptosis, cuproptosis, pyroptosis, immunogenic cell death (ICD), and lysosome-dependent cell death (LDCD)—are explored for their molecular mechanisms and regulatory networks. Notably, apoptosis is frequently evaded by cancer cells through mutations and signaling pathway alterations, such as the activation of the PI3K/Akt/mTOR axis, which promotes survival by inhibiting pro-apoptotic factors. Conversely, targeting these pathways, particularly through natural compounds, shows promise in overcoming drug resistance and enhancing therapeutic efficacy.
The discussion highlights the context-dependent roles of autophagy, which can either support cell survival or lead to cell death, depending on the regulatory environment. Similarly, necroptosis and ferroptosis are presented as alternative death pathways that can be exploited for therapeutic gain, particularly in the context of immunogenicity. The section concludes by emphasizing the importance of understanding the interactions among these pathways, particularly the role of reactive oxygen species (ROS) as a central mediator, to develop effective combination therapies tailored to the unique characteristics of lung cancer subtypes. This integrated approach aims to enhance treatment outcomes by strategically targeting multiple RCD pathways based on the tumor’s genetic and metabolic context.