DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2507227
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888739
تاريخ النشر: 2025-08-30
المؤلف: Brian A. Bergmark وآخرون
الموضوع الرئيسي: تمثيل الدهون والاضطرابات
نظرة عامة
تقدم ورقة البحث تجربة سريرية من المرحلة 3، دولية، مزدوجة التعمية، عشوائية، مضبوطة بالدواء الوهمي لتقييم فعالية أوليزارسين، وهو أوليغونوكليوتيد مضاد حساس مرتبط بـ N-acetylgalactosamine يستهدف mRNA للبروتين الدهني C-III، في تقليل مستويات الدهون الثلاثية بين المرضى الذين يعانون من ارتفاع الدهون الثلاثية المعتدل إلى الشديد. تم تسجيل ما مجموعه 1,349 مريضًا، بمتوسط عمر 64 عامًا ومستوى الدهون الثلاثية الأساسي 238.5 ملغ/ديسيلتر. تم تخصيص المشاركين لتلقي إما 50 ملغ أو 80 ملغ من أوليزارسين أو دواء وهمي مطابق.
أظهرت النتائج أنه بعد 6 أشهر، تم تقليل متوسط التغير في مستويات الدهون الثلاثية المعدلة بالدواء الوهمي بشكل كبير بمقدار -58.4 نقطة مئوية (95% CI، -65.1 إلى -51.7؛ P<0.001) في مجموعة 50 ملغ و -60.6 نقطة مئوية (95% CI، -67.1 إلى -54.0؛ P<0.001) في مجموعة 80 ملغ. كانت نسبة حدوث الأحداث السلبية الخطيرة متشابهة عبر جميع المجموعات. تشير هذه النتائج إلى أن أوليزارسين هو علاج فعال لخفض مستويات الدهون الثلاثية لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع الدهون الثلاثية المعتدل وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
نقاش
في هذه التجربة السريرية من المرحلة 3، مزدوجة التعمية، عشوائية، مضبوطة بالدواء الوهمي، تم تقييم فعالية وسلامة أوليزارسين، المطبق بجرعات 50 ملغ و80 ملغ، لخفض مستويات الدهون الثلاثية لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع الدهون الثلاثية المعتدل إلى الشديد. تم تسجيل المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا وما فوق، مع تعديل معايير الأهلية بناءً على ملاحظات تنظيمية لإثراء السكان لأولئك الذين لديهم خطر متزايد للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. كانت النتيجة الرئيسية هي متوسط التغير النسبي في مستويات الدهون الثلاثية من الأساس إلى 6 أشهر، مع نتائج ثانوية تشمل التغيرات في معلمات الدهون المختلفة ونسبة المرضى الذين حققوا مستويات دهون ثلاثية أقل من 150 ملغ/ديسيلتر.
أشارت النتائج إلى انخفاضات كبيرة في مستويات الدهون الثلاثية لكل من جرعات أوليزارسين مقارنة بالدواء الوهمي، مع تغييرات معدلة بالدواء الوهمي قدرها -58.4% لمجموعة 50 ملغ و -60.6% لمجموعة 80 ملغ بعد 6 أشهر (P < 0.001). بالإضافة إلى ذلك، حقق نسبة عالية من المرضى في مجموعات أوليزارسين مستويات دهون ثلاثية أقل من 150 ملغ/ديسيلتر في كل من 6 و12 شهرًا. كشفت تقييمات السلامة أن الأحداث السلبية كانت متوازنة عمومًا عبر المجموعات، على الرغم من أن ردود الفعل في موقع الحقن كانت أكثر شيوعًا مع أوليزارسين. من المهم أنه لم يتم الإبلاغ عن أي إصابة كبيرة في الكبد أو أحداث سلبية خطيرة، مما يدعم الملف العام للسلامة لأوليزارسين في هذه الفئة من المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2507227
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888739
Publication Date: 2025-08-30
Author(s): Brian A. Bergmark et al.
Primary Topic: Lipid metabolism and disorders
Overview
The research paper presents a phase 3, international, double-blind, randomized, placebo-controlled trial evaluating the efficacy of olezarsen, an N-acetylgalactosamine-conjugated antisense oligonucleotide targeting apolipoprotein C-III mRNA, in reducing triglyceride levels among patients with moderate to severe hypertriglyceridemia. A total of 1,349 patients were enrolled, with a median age of 64 years and a baseline triglyceride level of 238.5 mg/dL. Participants were assigned to receive either 50 mg or 80 mg of olezarsen or a matching placebo.
Results demonstrated that at 6 months, the placebo-adjusted least-squares mean change in triglyceride levels was significantly reduced by -58.4 percentage points (95% CI, -65.1 to -51.7; P<0.001) in the 50 mg group and -60.6 percentage points (95% CI, -67.1 to -54.0; P<0.001) in the 80 mg group. The incidence of serious adverse events was comparable across all groups. These findings indicate that olezarsen is an effective therapy for lowering triglyceride levels in patients with moderate hypertriglyceridemia and elevated cardiovascular risk.
Discussion
In this phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial, the efficacy and safety of olezarsen, administered at doses of 50 mg and 80 mg, were evaluated for lowering triglyceride levels in patients with moderate to severe hypertriglyceridemia. The trial enrolled patients aged 18 and older, with eligibility criteria adjusted based on regulatory feedback to enrich the population for those at increased cardiovascular risk. The primary outcome was the least-squares mean percent change in triglyceride levels from baseline to 6 months, with secondary outcomes including changes in various lipid parameters and the proportion of patients achieving triglyceride levels below 150 mg/dL.
Results indicated significant reductions in triglyceride levels for both olezarsen doses compared to placebo, with placebo-adjusted changes of -58.4% for the 50 mg group and -60.6% for the 80 mg group at 6 months (P < 0.001). Additionally, a high percentage of patients in the olezarsen groups achieved triglyceride levels below 150 mg/dL at both 6 and 12 months. Safety assessments revealed that adverse events were generally balanced across groups, although injection-site reactions were more common with olezarsen. Importantly, no significant liver injury or severe adverse events were reported, supporting the overall safety profile of olezarsen in this patient population.