DOI: https://doi.org/10.1017/erm.2026.10033
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41582866
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Zhongliang Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الإشارة الأدينوسينية والإشارة البورينية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور الحاسم لـ CD39 في مسار الإشارة من ATP إلى الأدينوزين، مع تسليط الضوء على وظيفته كوسيط رئيسي في كبح المناعة داخل بيئة الورم الدقيقة. لقد أظهرت مثبطات CD39 وعدًا في الدراسات قبل السريرية لاستعادة المناعة المضادة للأورام وتعزيز فعالية العلاجات الحالية للسرطان. تستعرض المراجعة الآليات البيولوجية لـ CD39، وتأثيره على كبح المناعة، والاستراتيجيات العلاجية الجارية التي تهدف إلى استهداف هذا الإنزيم. كما تتناول التقدمات السريرية المبكرة، واعتبارات السلامة، والتحديات التي تنتظرنا.
في الختام، تم تحديد CD39 كهدف مهم لعلاجات المناعة ضد السرطان من الجيل التالي بسبب دوره في تسهيل التهرب المناعي من خلال تحلل ATP خارج الخلية. أظهرت التجارب في المراحل المبكرة التي تشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومثبطات الجزيئات الصغيرة إمكانيات من حيث السلامة والفعالية، خاصة عند دمجها مع العلاج الكيميائي أو مثبطات نقاط التفتيش المناعية. ومع ذلك، تطرح التحديات مثل تكرار مسار الأدينوزين ووجود CD39 الفسيولوجي على الخلايا البطانية والصفائح الدموية مخاوف بشأن الفعالية السريرية والسلامة. يجب أن تركز الجهود المستقبلية على تحسين انتقائية المثبطات، وتطوير علامات حيوية لتصنيف المرضى، وتحسين تركيبات العلاج لترجمة استراتيجيات استهداف CD39 بشكل فعال إلى علاجات سرطان قابلة للتطبيق.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على التأثير التحويلي لعلاج السرطان المناعي، خاصة من خلال مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) التي تستهدف محور PD-1/PD-L1 و CTLA-4، والتي حسنت النتائج السريرية عبر مختلف الأورام الخبيثة. ومع ذلك، فإن استمرار عدم الاستجابة والمقاومة بين المرضى يبرز ضرورة وجود استراتيجيات مبتكرة لمواجهة التهرب المناعي. من بين الأهداف الناشئة، اكتسب CD39 (ENTPD1) شهرة بسبب دوره المهم في تعزيز بيئة ورم مثبطة للمناعة (TME)، حيث ترتبط مستويات CD39 المرتفعة بتوقعات سيئة في عدة أنواع من السرطان، بما في ذلك سرطان المبيض، والكلى، والثدي، والمعدة.
تشير الأدلة قبل السريرية إلى أن تثبيط CD39 يمكن أن يعزز تنشيط خلايا T ويخفف من كبح خلايا T التنظيمية (Treg)، مما قد يزيد من فعالية العلاجات المناعية الحالية. ومع ذلك، تثير التحديات مثل التعبير الفسيولوجي الواسع لـ CD39، خاصة على الخلايا البطانية والصفائح الدموية، مخاوف تتعلق بالسلامة، بينما تعقيد مسار الأدينوزين وتنوع التعبير عن CD39 يعقد اختيار المرضى للتطبيقات السريرية. على الرغم من هذه العقبات، فإن العديد من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD39 تتقدم عبر التجارب السريرية في المراحل المبكرة، مما يظهر سلامة أولية وتفاعل مع الهدف. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع الرؤى الآلية والترجمة المتعلقة بـ CD39، مع التأكيد على دوره المزدوج في تنظيم المناعة وعلم الأحياء الوعائي، ومعالجة تداعيات تباين موقعه كعلامة حيوية في سياق تقدم علاج السرطان المناعي.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة الأدوار البيولوجية والآلية لـ CD39، وهو إكتونيوكليوتيداز يقوم بتحلل ATP و ADP خارج الخلية إلى AMP، مما ينظم إنتاج الأدينوزين ويساهم في كبح المناعة داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). تشمل بنية CD39 منطقتين عبر الغشاء وخمس مناطق محفوظة من الأبيراز (ACRs)، حيث تعتبر ACR1 و ACR4 حاسمة لوظيفته الإنزيمية. يلعب مسار الإشارة الأدينوزيني، الذي يتم توجيهه بشكل أساسي بواسطة CD39 و CD73، دورًا كبيرًا في خلق بيئة مثبطة للمناعة تسهل نمو الورم ومقاومته للعلاجات. يتم التعبير عن CD39 في خلايا المناعة المتسللة إلى الورم، بما في ذلك خلايا T التنظيمية (Tregs) وخلايا كابحة مشتقة من النخاع (MDSCs)، وترتبط تعبيره العالي بتوقعات سيئة عبر أنواع متعددة من السرطان.
لقد اكتسبت الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف CD39 زخمًا، بما في ذلك مثبطات الجزيئات الصغيرة، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة، وطرق تحرير الجينات. تهدف هذه الاستراتيجيات إلى مواجهة التأثيرات المثبطة للمناعة للأدينوزين في TME، حيث أظهرت الدراسات قبل السريرية وعدًا في تعزيز تنشيط خلايا T وتحسين الاستجابات للعلاجات الحالية. تعتبر العلاجات المركبة، وخاصة تلك التي تجمع بين تثبيط CD39 ومثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) أو العلاج الكيميائي، تتجه لتكون الأكثر فعالية لاستعادة المناعة المضادة للأورام. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك تعقيد مسار الأدينوزين، والآثار الجانبية المحتملة، والحاجة إلى علامات حيوية موثوقة لتحديد مجموعات المرضى المستجيبة. بشكل عام، بينما يمثل CD39 هدفًا مثيرًا لعلاج السرطان المناعي، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحسين تطبيقه العلاجي ومعالجة مخاوف السلامة.
DOI: https://doi.org/10.1017/erm.2026.10033
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41582866
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Zhongliang Li et al.
Primary Topic: Adenosine and Purinergic Signaling
Overview
The section discusses the critical role of CD39 in the ATP-to-adenosine signaling pathway, highlighting its function as a key mediator of immune suppression within the tumor microenvironment. Inhibition of CD39 has shown promise in preclinical studies for restoring antitumor immunity and enhancing the effectiveness of existing cancer treatments. The review outlines the biological mechanisms of CD39, its impact on immunosuppression, and ongoing therapeutic strategies aimed at targeting this enzyme. It also addresses early clinical advancements, safety considerations, and the challenges that lie ahead.
In conclusion, CD39 is identified as a significant target for next-generation cancer immunotherapies due to its role in facilitating immune evasion by hydrolyzing extracellular ATP. Early-phase trials involving monoclonal antibodies and small-molecule inhibitors have indicated potential safety and efficacy, particularly in combination with chemotherapy or immune checkpoint inhibitors. However, challenges such as the redundancy of the adenosinergic pathway and the physiological presence of CD39 on endothelial cells and platelets pose concerns regarding clinical efficacy and safety. Future efforts should focus on improving inhibitor selectivity, developing biomarkers for patient stratification, and optimizing treatment combinations to effectively translate CD39-targeted strategies into viable cancer therapies.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the transformative impact of cancer immunotherapy, particularly through immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 axis and CTLA-4, which have improved clinical outcomes across various malignancies. However, the persistence of non-responsiveness and resistance among patients underscores the necessity for innovative strategies to counteract immune evasion. Among the emerging targets, CD39 (ENTPD1) has gained prominence due to its significant role in fostering an immunosuppressive tumor microenvironment (TME), with elevated CD39 levels linked to poor prognoses in several cancers, including ovarian, renal, breast, and gastric cancers.
Preclinical evidence suggests that CD39 inhibition can enhance T cell activation and mitigate regulatory T cell (Treg) suppression, potentially augmenting the efficacy of existing immunotherapies. Nonetheless, challenges such as CD39’s widespread physiological expression, particularly on endothelial cells and platelets, raise safety concerns, while redundancy in the adenosinergic pathway and variability in CD39 expression complicate patient selection for clinical applications. Despite these hurdles, several anti-CD39 monoclonal antibodies are progressing through early-phase clinical trials, demonstrating initial safety and target engagement. This review aims to synthesize mechanistic and translational insights regarding CD39, emphasizing its dual role in immune regulation and vascular biology, and to address the implications of its spatial heterogeneity as a biomarker in the context of advancing cancer immunotherapy.
Discussion
The section discusses the biological and mechanistic roles of CD39, an ectonucleotidase that hydrolyzes extracellular ATP and ADP into AMP, thereby regulating adenosine production and contributing to immune suppression within the tumor microenvironment (TME). CD39’s structure includes two transmembrane domains and five apyrase-conserved regions (ACRs), with ACR1 and ACR4 being crucial for its enzymatic function. The adenosinergic signaling pathway, primarily mediated by CD39 and CD73, plays a significant role in creating an immunosuppressive environment that facilitates tumor growth and resistance to therapies. CD39 is expressed in various tumor-infiltrating immune cells, including regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and its high expression correlates with poor prognosis across multiple cancer types.
Therapeutic strategies targeting CD39 have gained traction, including small-molecule inhibitors, monoclonal antibodies, and gene editing approaches. These strategies aim to counteract the immunosuppressive effects of adenosine in the TME, with preclinical studies showing promise in enhancing T cell activation and improving responses to existing therapies. Combination therapies, particularly those that pair CD39 inhibition with immune checkpoint inhibitors (ICIs) or chemotherapy, are emerging as the most effective approach to restore antitumor immunity. However, challenges remain, including the complexity of the adenosinergic pathway, potential off-target effects, and the need for reliable biomarkers to identify responsive patient populations. Overall, while CD39 represents a compelling target for cancer immunotherapy, further research is necessary to optimize its therapeutic application and address safety concerns.