DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1765295
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41939854
تاريخ النشر: 2026-03-19
المؤلف: Caiwen Sun وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث مثبطات هيستون ديأسيتيلز
نظرة عامة
التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) يتميز بآليات إبيجينية غير منظمة، خاصة تلك التي تتعلق بإزالة الأسيتيل من الهيستونات (HDACs)، والتي يمكن أن تلعب أدوارًا مسببة للمرض وأخرى واقية اعتمادًا على نوعها. تواجه الاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تستخدم معدلات HDAC تحديات مثل ضعف انتقائية الأنواع وآثار غير مستهدفة، مما يحد من فعاليتها في معالجة الطبيعة متعددة الأوجه لـ RA. تؤكد هذه المراجعة السردية على إمكانيات المستقلبات المستمدة من الطب الصيني التقليدي (TCM) كمعدلات لـ HDAC، مع تسليط الضوء على قدرتها على استهداف جوانب مرضية متعددة لـ RA، بما في ذلك الالتهاب وعمليات الأيض العظمي، مع الإشارة أيضًا إلى الحاجة إلى التحقق الدقيق لتقليل الادعاءات الإيجابية الكاذبة في النشاط الحيوي.
تخلص المراجعة إلى أن HDACs تلعب أدوارًا محددة حسب النوع في RA، حيث تؤدي الأنواع المسببة للالتهاب إلى تفاقم علم الأمراض، بينما تعزز الأنواع المضادة للالتهاب التسامح المناعي. تظهر معدلات HDAC المستمدة من TCM قدرة فريدة على تثبيط HDACs الضارة بشكل انتقائي مع تنشيط الأنواع الواقية، مما يعيد توازن الاستجابات المناعية ويخفف الالتهاب. ومع ذلك، فإن الترجمة السريرية لهذه النتائج تعيقها تحديات مثل نقص البيانات البشرية والحاجة إلى توحيد تركيبات TCM. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحسين النماذج التجريبية، والتحقق من انتقائية الأهداف، وإجراء تقييمات حركية دوائية، وتوحيد مكونات TCM، وتصميم تجارب سريرية مدفوعة بالعلامات الحيوية لتقدم معدلات HDAC المستمدة من TCM في علاج RA.
مقدمة
تناقش المقدمة التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وهو حالة التهابية ذاتية المناعة شائعة تتميز بتورم المفاصل الزليلية، تؤثر على حوالي 0.5%-1% من السكان العالميين. السمة المرضية الأولية لـ RA هي التهاب الغشاء الزليلي، الذي يتضمن تسللًا واسعًا للخلايا الالتهابية وتكاثرًا غير طبيعي للخلايا الليفية الزليلية، مما يؤدي إلى تضخم بطانة الغشاء الزليلي. تؤدي هذه العملية إلى إفراز وسطاء مسببي للالتهاب يساهمون في تدهور الغضروف والمادة العظمية، مما يعيق وظيفة المفاصل ويسبب ألمًا كبيرًا. على الرغم من الأبحاث الواسعة، لا تزال الأسباب الدقيقة لـ RA غير واضحة، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مستهدفة.
تؤكد هذه الفقرة على دور إزالة الأسيتيل من الهيستونات (HDACs) في RA، مشيرة إلى أن التعبير غير المنظم لها في الخلايا الشبيهة بالليفية الزليلية (FLS) من مرضى RA قد يكون هدفًا علاجيًا محتملاً. أظهرت مثبطات HDAC (HDACis) وعدًا في عكس التعديلات غير الطبيعية على الهيستونات، وتحفيز موت الخلايا، وكبح التقدم المرضي لـ RA. تشير الدراسات الحديثة إلى أن HDACis يمكن أن تقلل بشكل كبير من التهاب المفاصل وتؤخر تدمير العظام في نماذج RA. بالإضافة إلى ذلك، تشير الأدلة الناشئة إلى أن المنشطات الانتقائية لـ HDAC قد تعدل المسارات الالتهابية، على الرغم من أن آلياتها في RA تتطلب مزيدًا من التحقيق. تختتم المقدمة بالاعتراف بالتحديات في تطوير أدوية مستهدفة لـ HDAC وتقترح الطب الصيني التقليدي (TCM) كمسار واعد لتنظيم المسارات المرتبطة بـ HDAC، مما قد يوفر خيارات علاجية أكثر أمانًا وفعالية لـ RA.
نقاش
تؤكد فقرة النقاش في الورقة على دور إزالة الأسيتيل من الهيستونات (HDACs) في الفيزيولوجيا المرضية لالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) وإمكانية الطب الصيني التقليدي (TCM) في استهداف هذه الإنزيمات لتحقيق فوائد علاجية. يتم تصنيف HDACs إلى أربع فئات بناءً على التشابه التسلسلي والاعتماد على العوامل المساعدة، مع آثار كبيرة على الوظائف الخلوية مثل التعبير الجيني، والالتهاب، والاستجابات المناعية. تسلط الورقة الضوء على كيفية قدرة TCM على تعديل نشاط HDAC لتنظيم الخلايا الزليلية الالتهابية واستعادة التوازن المناعي، مما يحسن نتائج المرضى في RA.
تتفصل الفقرة أكثر في الأدوار المتميزة لمختلف أنواع HDAC في علم الأمراض لـ RA. على سبيل المثال، بينما تظهر بعض الأنواع مثل HDAC4 وHDAC5 خصائص مضادة للالتهاب من خلال تثبيط تكاثر الخلايا الشبيهة بالليفية الزليلية (FLS)، فإن أنواعًا أخرى مثل HDAC1 وHDAC2 تعزز الاستجابات الالتهابية وبقاء الخلايا. التفاعل بين HDACs وغيرها من المنظمات الإبيجينية، مثل ناقلات الأسيتيل الهيستونية (HATs)، أمر حاسم للحفاظ على التوازن الخلوي وتأثيره على تقدم RA. تؤكد النتائج على أهمية تطوير علاجات مستهدفة يمكن أن تعدل نشاط HDAC بشكل انتقائي لتعزيز فعالية العلاج وجودة حياة المرضى.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1765295
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41939854
Publication Date: 2026-03-19
Author(s): Caiwen Sun et al.
Primary Topic: Histone Deacetylase Inhibitors Research
Overview
Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by dysregulated epigenetic mechanisms, particularly involving histone deacetylases (HDACs), which can have both pathogenic and protective roles depending on their isoform. Current therapeutic strategies utilizing HDAC modulators face challenges such as poor isoform selectivity and off-target effects, limiting their efficacy in addressing the multifaceted nature of RA. This narrative review emphasizes the potential of Traditional Chinese Medicine (TCM)-derived metabolites as HDAC modulators, highlighting their ability to target multiple pathological aspects of RA, including inflammation and bone metabolism, while also noting the need for rigorous validation to mitigate false-positive claims in bioactivity.
The review concludes that HDACs play isoform-specific roles in RA, with pro-inflammatory isoforms exacerbating disease pathology and anti-inflammatory isoforms promoting immune tolerance. TCM-derived HDAC modulators demonstrate a unique capacity to selectively inhibit harmful HDACs while activating protective ones, thus rebalancing immune responses and alleviating inflammation. However, the clinical translation of these findings is hindered by challenges such as insufficient human data and the need for standardization of TCM formulations. Future research should focus on optimizing experimental models, validating target specificity, conducting pharmacokinetic profiling, standardizing TCM components, and designing biomarker-driven clinical trials to advance TCM-derived HDAC modulators in RA treatment.
Introduction
The introduction discusses rheumatoid arthritis (RA), a prevalent autoimmune inflammatory condition characterized by synovial joint swelling, affecting approximately 0.5%-1% of the global population. The initial pathological feature of RA is synovitis, which involves extensive infiltration of inflammatory cells and abnormal proliferation of synovial fibroblasts, leading to hyperplasia of the synovial lining. This process results in the secretion of pro-inflammatory mediators that contribute to the degradation of joint cartilage and bone, ultimately impairing joint function and causing significant pain. Despite extensive research, the precise etiology of RA remains unclear, highlighting the need for targeted therapeutic strategies.
The section emphasizes the role of histone deacetylases (HDACs) in RA, noting that their dysregulated expression in fibroblast-like synoviocytes (FLS) from RA patients may serve as a potential therapeutic target. HDAC inhibitors (HDACis) have shown promise in reversing aberrant histone modifications, inducing apoptosis, and suppressing the pathological progression of RA. Recent studies indicate that HDACis can significantly reduce joint inflammation and delay bone destruction in RA models. Additionally, emerging evidence suggests that selective HDAC activators may modulate inflammatory pathways, although their mechanisms in RA require further investigation. The introduction concludes by acknowledging the challenges in developing HDAC-targeted drugs and proposes traditional Chinese medicine (TCM) as a promising avenue for regulating HDAC-related pathways, potentially offering safer and more effective treatment options for RA.
Discussion
The discussion section of the paper emphasizes the role of histone deacetylases (HDACs) in the pathophysiology of rheumatoid arthritis (RA) and the potential of traditional Chinese medicine (TCM) in targeting these enzymes for therapeutic benefits. HDACs are categorized into four classes based on sequence homology and cofactor dependence, with significant implications for cellular functions such as gene expression, inflammation, and immune responses. The paper highlights how TCM can modulate HDAC activity to regulate inflammatory synovial cells and restore immune balance, thereby improving patient outcomes in RA.
The section further details the distinct roles of various HDAC isoforms in RA pathology. For instance, while certain isoforms like HDAC4 and HDAC5 exhibit anti-inflammatory properties by inhibiting the proliferation of fibroblast-like synoviocytes (FLS), others like HDAC1 and HDAC2 promote inflammatory responses and cell survival. The interplay between HDACs and other epigenetic regulators, such as histone acetyltransferases (HATs), is crucial for maintaining cellular homeostasis and influencing the progression of RA. The findings underscore the importance of developing targeted therapies that can selectively modulate HDAC activity to enhance treatment efficacy and patient quality of life.