DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013247
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41617394
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Lin Gao وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج السرطان المناعي وعلامات البيولوجية
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور بروتين كيناز المرتبط بالغشاء التيروزين/ثريونين 1 (PKMYT1) في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC)، مشيرة إلى زيادة تعبيره في CRPC مقارنة بسرطان البروستاتا الأولي. يرتبط هذا الارتفاع في تعبير PKMYT1 بتقليل تسلل خلايا CD8+ T واستجابة ضعيفة لحجب نقاط التفتيش المناعية (ICB). تستخدم الدراسة المعلوماتية الحيوية، وعلم الأنسجة المناعي، والتحليلات الميكانيكية في خطوط الخلايا ونماذج الفئران لإظهار أن تثبيط PKMYT1 ينشط مسار حلقة أحادية الفوسفات من الغوانوزين-أدينوزين أحادي الفوسفات (cGAS)-منبه جينات الإنترفيرون (STING)، مما يعزز كل من إشارات الإنترفيرون من النوع الأول والثاني ويزيد من مستويات الكيموكينات مثل CCL5 و CXCL10.
تشير النتائج إلى أن مثبط PKMYT1 الانتقائي، RP-6306، يحسن بشكل كبير من فعالية ICB من خلال تعزيز تسلل خلايا CD8+ T النشطة وتحفيز كبت الورم في الجسم الحي. تضع هذه الدراسة PKMYT1 كمنظم مزدوج حاسم لتقدم الورم والهروب المناعي في CRPC، مما يشير إلى أن استهداف PKMYT1 قد يكون استراتيجية واعدة لإعادة برمجة البيئة الدقيقة المناعية للورم والتغلب على المقاومة للعلاج المناعي لدى المرضى المتأثرين.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم تضمين ما مجموعه 452 مريضًا بسرطان البروستاتا (PCa)، يتكونون من 354 حالة أولية موضعية، و56 حالة من سرطان البروستاتا الحساس للهرمونات النقيلي (mHSPC)، و42 حالة من سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء النقيلي (CRPC). تم جمع عينات الورم من مستشفى Qilu التابع لجامعة شاندونغ بين عامي 2010 و2023، حيث قدم جميع المشاركين موافقة خطية مستنيرة. تم تأكيد شكل الأنسجة من قبل طبيبين مختصين، وتنوعت العلاجات الأولية من المراقبة إلى التدخل الجراحي، حيث تلقى المرضى الذين يعانون من CRPC لاحقًا الفلوتاميد أو البيكالوتاميد. التزمت الدراسة بالإرشادات الأخلاقية الموضحة في إعلان هلسنكي.
لإجراء التحليل الجزيئي، تم استخراج RNA الكلي باستخدام كاشف TRIzol، وتم إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي الكمي (RT-qPCR) وفقًا للبروتوكولات المعمول بها. تم تطبيع مستويات التعبير لجينات الهدف مقابل GAPDH كعنصر تحكم داخلي، وتم حساب التعبير النسبي باستخدام طريقة 2^(-ΔΔCt). تم توفير تسلسلات البرايمر التفصيلية المستخدمة في اختبارات RT-qPCR في المواد التكميلية عبر الإنترنت.
النتائج
تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن PKMYT1 يتم تنظيمه بشكل كبير في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC) ويعمل كعلامة تنبؤية مستقلة. كشفت التحليلات المناعية النسيجية أن 78.6% من حالات mCRPC أظهرت تعبيرًا معتدلاً إلى قوي لـ PKMYT1، مقارنة بـ 60.7% في سرطان البروستاتا الحساس للهرمونات النقيلي (mHSPC) و55.4% في سرطان البروستاتا الأولي (PCa). أكدت بيانات النسخ هذه النتائج، حيث أظهرت مستويات أعلى من mRNA لـ PKMYT1 في mCRPC عبر عدة مجموعات. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط ارتفاع تعبير PKMYT1 بزيادة درجات غليسون وتقليل البقاء خاليًا من المرض، مع نسب المخاطر التي تشير إلى ارتباط تنبؤي سلبي كبير تم التحقق منه في عدة مجموعات بيانات مستقلة.
علاوة على ذلك، وجدت الدراسة علاقة عكسية بين تعبير PKMYT1 والمسارات المرتبطة بالمناعة، وخاصة إشارات الإنترفيرون. كان تعبير PKMYT1 العالي مرتبطًا بالثراء في المسارات المتعلقة بدورة الخلية، بينما ارتبط التعبير المنخفض بتوقيعات تنشيط المناعة. امتدت هذه العلاقة العكسية إلى درجات المناعة ومستويات التسلل في أنسجة CRPC. علاوة على ذلك، ارتبط انخفاض تعبير PKMYT1 باستجابات أفضل لحجب نقاط التفتيش المناعية (ICB) عبر أنواع مختلفة من السرطان، مما يشير إلى أن PKMYT1 قد يعمل كعلامة تنبؤية لاستجابة ICB في CRPC وأورام خبيثة أخرى. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانية PKMYT1 كعامل حاسم في تقدم سرطان البروستاتا واستجابة العلاج المناعي.
المناقشة
تبحث الدراسة في دور PKMYT1 في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC)، كاشفة أن زيادة تعبيره ترتبط بتقليل إشارات الإنترفيرون (IFN)، وتقليل تسلل خلايا المناعة، وتوقعات ضعيفة. استهداف PKMYT1 من خلال تقليل الجينات أو التثبيط الدوائي (RP-6306) قيد نمو الورم بشكل كبير وزاد من تسلل خلايا CD8+ T، خاصة في نماذج الفئران المناعية. من الناحية الميكانيكية، أدى تثبيط PKMYT1 إلى تراكم الحمض النووي مزدوج الشريطة في السيتوبلازم، مما ينشط مسار cGAS-STING ويحفز استجابات IFN من النوع الأول، والتي تعتبر حاسمة للمناعة المضادة للورم.
علاوة على ذلك، أظهر الجمع بين تثبيط PKMYT1 وحجب PD-L1 تأثيرًا تآزريًا، مما يعزز السيطرة على الورم ويطيل البقاء دون سمية كبيرة. تضع النتائج PKMYT1 كهدف علاجي واعد لا يعالج فقط عدم الاستقرار الجيني الداخلي لخلايا CRPC ولكن أيضًا يعيد تشكيل البيئة الدقيقة المناعية للورم لصالح نشاط خلايا T. تؤكد هذه الدراسة على إمكانية مثبطات PKMYT1 في الإعدادات السريرية، خاصةً بالاقتران مع العلاجات المناعية، لتحسين النتائج للمرضى الذين يعانون من CRPC.
DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013247
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41617394
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Lin Gao et al.
Primary Topic: Cancer Immunotherapy and Biomarkers
Overview
The research investigates the role of protein kinase membrane-associated tyrosine/threonine 1 (PKMYT1) in castration-resistant prostate cancer (CRPC), highlighting its overexpression in CRPC compared to primary prostate cancer. This elevated PKMYT1 expression correlates with diminished CD8+ T cell infiltration and poor responses to immune checkpoint blockade (ICB). The study employs bioinformatics, immunohistochemistry, and mechanistic analyses in cell lines and mouse models to demonstrate that PKMYT1 inhibition activates the cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) pathway, enhancing both type I and II interferon signaling and increasing chemokine levels such as CCL5 and CXCL10.
The findings indicate that the selective PKMYT1 inhibitor, RP-6306, significantly improves the efficacy of ICB by promoting the infiltration of activated CD8+ T cells and inducing tumor suppression in vivo. This study positions PKMYT1 as a critical dual regulator of tumor progression and immune evasion in CRPC, suggesting that targeting PKMYT1 could be a promising strategy to reprogram the tumor immune microenvironment and overcome resistance to immunotherapy in affected patients.
Methods
In this study, a total of 452 patients with prostate cancer (PCa) were included, comprising 354 localized primary cases, 56 with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC), and 42 with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). Tumor specimens were collected from Qilu Hospital of Shandong University between 2010 and 2023, with all participants providing written informed consent. The tissue morphology was confirmed by two pathologists, and initial treatments varied from observation to surgical intervention, with subsequent CRPC patients receiving flutamide or bicalutamide. The study adhered to the ethical guidelines outlined in the Declaration of Helsinki.
For the molecular analysis, total RNA was extracted using TRIzol reagent, and reverse transcription quantitative PCR (RT-qPCR) was conducted following established protocols. The expression levels of target genes were normalized against GAPDH as the endogenous control, and relative expression was calculated using the 2^(-ΔΔCt) method. Detailed primer sequences utilized in the RT-qPCR assays are provided in the online supplemental materials.
Results
The results of this study indicate that PKMYT1 is significantly upregulated in castration-resistant prostate cancer (CRPC) and serves as an independent prognostic marker. Immunohistochemical analysis revealed that 78.6% of mCRPC cases exhibited moderate to strong PKMYT1 expression, compared to 60.7% in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) and 55.4% in primary prostate cancer (PCa). Transcriptomic data corroborated these findings, showing higher PKMYT1 mRNA levels in mCRPC across multiple cohorts. Additionally, elevated PKMYT1 expression correlated with higher Gleason scores and reduced disease-free survival, with hazard ratios indicating a significant adverse prognostic association validated in several independent datasets.
Moreover, the study found an inverse relationship between PKMYT1 expression and immune-related pathways, particularly interferon signaling. High PKMYT1 expression was associated with enrichment in cell cycle-related pathways, while low expression correlated with immune activation signatures. This inverse correlation extended to immune scores and infiltration levels in CRPC tissues. Furthermore, lower PKMYT1 expression was linked to better responses to immune checkpoint blockade (ICB) across various cancer types, suggesting that PKMYT1 may serve as a predictive biomarker for ICB response in CRPC and other malignancies. Overall, these findings highlight the potential of PKMYT1 as a critical factor in prostate cancer progression and immunotherapy response.
Discussion
The study investigates the role of PKMYT1 in castration-resistant prostate cancer (CRPC), revealing its overexpression correlates with suppressed interferon (IFN) signaling, reduced immune cell infiltration, and poor prognosis. Targeting PKMYT1 through genetic knockdown or pharmacological inhibition (RP-6306) significantly inhibited tumor growth and enhanced CD8+ T-cell infiltration, particularly in immunocompetent mouse models. Mechanistically, PKMYT1 inhibition led to cytoplasmic double-stranded DNA accumulation, activating the cGAS-STING pathway and inducing type I IFN responses, which are crucial for antitumor immunity.
Furthermore, the combination of PKMYT1 inhibition with PD-L1 blockade demonstrated a synergistic effect, enhancing tumor control and prolonging survival without significant toxicity. The findings position PKMYT1 as a promising therapeutic target that not only addresses the intrinsic genomic instability of CRPC cells but also remodels the tumor immune microenvironment to favor T-cell activity. This study underscores the potential of PKMYT1 inhibitors in clinical settings, particularly in combination with immunotherapies, to improve outcomes for patients with CRPC.