DOI: https://doi.org/10.1186/s40364-023-00543-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38229100
تاريخ النشر: 2024-01-16
المؤلف: Peng Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة وتفاعل خلايا المناعة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور مستقبل T الخلوي المناعي مع مجال الأجسام المضادة والبنية المثبطة المعتمدة على التيروزين (TIGIT) كمؤشر مناعي جديد تم تحديده في علاج السرطان المناعي. يتم التعبير عن TIGIT بشكل أساسي على مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية، بما في ذلك خلايا T CD4+، خلايا T CD8+، خلايا القاتل الطبيعي (NK)، خلايا T التنظيمية (Tregs)، واللمفاويات المتسللة إلى الورم (TILs). يبرز ارتباطه بإرهاق خلايا NK وعجز خلايا T أهميته في تقدم السرطان. يظهر ligand الأساسي لـ TIGIT، CD155، كهدف محتمل للعلاج المناعي، لا سيما في سياق علاجات مضادة لبروتين الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-1)، حيث تم ربط الاستجابات بـ CD155 بدلاً من TIGIT نفسه. على الرغم من النتائج الإيجابية الأولية في التجارب السريرية التي تشمل علاجات مضادة لـ TIGIT، فإن الفشل الأخير، مثل تلك المتعلقة بالأجسام المضادة المستهدفة لـ TIGIT tiragolumab، يبرز التحديات في هذا النهج العلاجي.
في الختام، تعكس الورقة التأثير التحويلي للعلاج المناعي، لا سيما عوامل مضادة لـ PD-1/PD-L1، في علم الأورام منذ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على Ipilimumab في عام 2014. ومع ذلك، تشير إلى أن حوالي نصف المرضى فقط يستجيبون للعلاج الأحادي بـ PD-1/PD-L1، مما يدل على وجود مشاكل مستمرة مع الحساسية والمقاومة. يقدم TIGIT بديلاً واعدًا، مع ملاحظة زيادة السمية الخلوية في العلاجات المركبة. ومع ذلك، فإن نقص العلامات الحيوية الفعالة لعلاج مضاد لـ TIGIT يعقد تطبيقه السريري. يُحث البحث المستقبلي على التركيز على تحديد علامات حيوية جديدة واستكشاف استراتيجيات مبتكرة، مثل الأجسام المضادة ثنائية النوع، والروابط بين الأجسام المضادة والعقاقير، وعلاجات CAR-T الخلوية المستهدفة لـ TIGIT، لتحسين النتائج في العلاج المناعي للسرطان.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية دور مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) في تعزيز الاستجابة المناعية ضد الأورام من خلال تعزيز تنشيط وتوسع خلايا T السامة المحددة للورم. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عدة ICIs تستهدف بروتينات رئيسية مثل بروتين الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-1)، مستضد الخلايا اللمفاوية التائية السامة-4 (CTLA-4)، وجين تنشيط الخلايا اللمفاوية-3 (LAG-3) لمجموعة متنوعة من السرطانات، بما في ذلك سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) والميلانوما. ومع ذلك، يظهر عدد كبير من المرضى استجابات ضعيفة لهذه العلاجات، ربما بسبب انخفاض التعبير عن ligand الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-L1) أو بيئة الورم غير المواتية التي تتميز بنقص خلايا T الفعالة.
تسلط الورقة الضوء أيضًا على ظهور مستقبل T الخلوي المناعي مع مجال الأجسام المضادة والبنية المثبطة المعتمدة على التيروزين (ITIM) (TIGIT) كمؤشر جديد، مع تجارب سريرية جارية للتحقيق في علاجات مضادة لـ TIGIT، سواء بمفردها أو بالاشتراك مع علاجات مضادة لـ PD-1. على الرغم من بعض النجاحات الأولية، لم تحقق التجارب الأخيرة، بما في ذلك تلك التي تشمل الجسم المضاد المستهدف لـ TIGIT tiragolumab، أهدافها في مرضى سرطان الرئة المتقدم. تهدف هذه المراجعة إلى استكشاف خصائص ووظائف TIGIT، بالإضافة إلى الأسباب المحتملة للفشل الذي لوحظ في كل من الدراسات ما قبل السريرية والسريرية المضادة لـ TIGIT.
نقاش
في قسم النقاش، تبرز الأبحاث الدور الحاسم لـ TIGIT (مستقبل T الخلوي مع مجالات Ig وITIM) في تنظيم المناعة، لا سيما داخل بيئة الورم (TME). يتم التعبير عن TIGIT بشكل مفرط على مجموعة متنوعة من اللمفاويات المتسللة إلى الورم (TILs)، بما في ذلك خلايا T CD8+ وCD4+، وخلايا T التنظيمية (Tregs)، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، مع ارتباط تعبيره بمرحلة الورم وبقاء المرضى عبر مختلف الأورام الخبيثة. من الجدير بالذكر أن تعبير TIGIT مرتبط بإرهاق خلايا T، والذي يتميز بتقليل الوظائف واستجابات المناعة الم compromised. تشير الدراسات إلى أن استهداف TIGIT يمكن أن يعزز فعالية علاجات CAR-T (خلايا T المستقبلة للأنتيجين الشيميري) وقد يمنع الانتكاسات في المرضى الذين يعانون من سرطانات دموية، مثل لمفومة الخلايا الغلافية.
تتوسع هذه القسم أيضًا في الآليات التي من خلالها يقوم TIGIT بوساطة المناعة المثبطة، بما في ذلك تفاعلاته مع ligands مثل CD155 وCD112، والتي يمكن أن تثبط تنشيط خلايا T وخلايا NK. يتأثر تعبير TIGIT بعوامل مختلفة، بما في ذلك السيتوكينات وأنماط العلاج، التي يمكن أن تزيد أو تقلل من مستوياته. من المهم أن يشير التعبير المشترك لـ TIGIT مع مستقبلات مثبطة أخرى مثل PD-1 إلى أن استراتيجيات الاستهداف المزدوج قد تكون مفيدة في تحسين النتائج العلاجية. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانية TIGIT كهدف علاجي في العلاج المناعي للسرطان، مع آثار على تعزيز المناعة المضادة للورم وتحسين توقعات المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1186/s40364-023-00543-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38229100
Publication Date: 2024-01-16
Author(s): Peng Zhang et al.
Primary Topic: Immune Cell Function and Interaction
Overview
The section provides an overview of the role of the T cell immunoreceptor with immunoglobulin and tyrosine-based inhibitory motif domain (TIGIT) as a newly identified immune checkpoint in cancer immunotherapy. TIGIT is predominantly expressed on various immune cells, including CD4+ T cells, CD8+ T cells, natural killer (NK) cells, regulatory T cells (Tregs), and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Its association with NK cell exhaustion and T cell dysfunction highlights its significance in cancer progression. The primary ligand for TIGIT, CD155, emerges as a potential target for immunotherapy, particularly in the context of anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) treatments, where responses have been linked to CD155 rather than TIGIT itself. Despite initial positive outcomes in clinical trials involving anti-TIGIT therapies, recent failures, such as those of the TIGIT-targeted antibody tiragolumab, underscore the challenges in this therapeutic approach.
In the conclusion, the paper reflects on the transformative impact of immunotherapy, particularly anti-PD-1/PD-L1 agents, in oncology since the FDA’s approval of Ipilimumab in 2014. However, it notes that only about half of patients respond to PD-1/PD-L1 monotherapy, indicating persistent issues with sensitivity and resistance. TIGIT presents a promising alternative, with enhanced cytotoxicity observed in combination therapies. Nonetheless, the lack of effective biomarkers for anti-TIGIT treatment complicates its clinical application. Future research is urged to focus on identifying novel biomarkers and exploring innovative strategies, such as bispecific antibodies, antibody-drug conjugates, and CAR-T cell therapies targeting TIGIT, to improve outcomes in cancer immunotherapy.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the role of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in enhancing the immune response against tumors by promoting the activation and expansion of tumor-specific cytotoxic T cells. The FDA has approved several ICIs targeting key proteins such as programmed cell death protein 1 (PD-1), cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) for various cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC) and melanoma. However, a significant number of patients exhibit poor responses to these therapies, potentially due to low expression of programmed death-ligand 1 (PD-L1) or an unfavorable tumor microenvironment characterized by a lack of effector T cells.
The paper also highlights the emergence of T cell immunoreceptor with immunoglobulin and tyrosine-based inhibitory motif (ITIM) domain (TIGIT) as a novel checkpoint, with ongoing clinical trials investigating anti-TIGIT therapies, both alone and in combination with anti-PD-1 treatments. Despite some initial successes, recent trials, including those involving the TIGIT-targeted antibody tiragolumab, have not met their endpoints in advanced lung cancer patients. This review aims to explore the characteristics and functions of TIGIT, as well as the potential reasons for the failures observed in both preclinical and clinical anti-TIGIT studies.
Discussion
In the discussion section, the research highlights the critical role of TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) in immune regulation, particularly within the tumor microenvironment (TME). TIGIT is overexpressed on various tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), including CD8+ and CD4+ T cells, regulatory T cells (Tregs), and natural killer (NK) cells, with its expression correlating with tumor stage and patient survival across different malignancies. Notably, TIGIT expression is associated with T cell exhaustion, characterized by diminished functionality and compromised immune responses. Studies indicate that targeting TIGIT can enhance the efficacy of chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies and may prevent relapses in patients with hematological cancers, such as mantle cell lymphoma.
The section further elaborates on the mechanisms by which TIGIT mediates immunosuppression, including its interactions with ligands such as CD155 and CD112, which can inhibit T cell and NK cell activation. The expression of TIGIT is influenced by various factors, including cytokines and treatment modalities, which can either upregulate or downregulate its levels. Importantly, the co-expression of TIGIT with other inhibitory receptors like PD-1 suggests that dual-targeting strategies may be beneficial in improving therapeutic outcomes. Overall, the findings underscore the potential of TIGIT as a therapeutic target in cancer immunotherapy, with implications for enhancing anti-tumor immunity and improving patient prognoses.