DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-04164-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41530381
تاريخ النشر: 2026-01-13
المؤلف: Brendan M. Crowley وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث وعلم وبائيات السل
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على تطوير MK-7762، وهو مركب يظهر انتقائية معتدلة إلى جيدة لتخليق البروتينات الميتوكوندرية (MPS). تم تحديد التعديلات الرئيسية في موضع C5 من الحلقة A والحلقة C كفعالة في تعزيز الانتقائية، مما يظهر علاقة متبادلة. أدت عملية التصنيف والتحسين اللاحقة لهذه الفئات الكيميائية إلى تحديد عدة مرشحين لمزيد من التقييم في الجسم الحي، مع التركيز على الفعالية والسلامة.
تم العثور على MK-7762 ليشغل مساحة فيزيائية كيميائية قطبية مشابهة للينزوليد، مع توزيع حيوي قابل للمقارنة ولكن مع خصائص حركية دوائية محسنة، بما في ذلك توازن ملائم لحجم التوزيع غير المرتبط والتخلص. ومن الجدير بالذكر أن MK-7762 أظهر تثبيطًا ضئيلًا لتخليق البروتينات الميتوكوندرية (EC50 من 98 ميكرومول) مقارنة باللينزوليد (EC50 من 16 ميكرومول)، مما يشير إلى انخفاض خطر السمية الميتوكوندرية في البشر. علاوة على ذلك، عند تركيز 10 ميكرومول، لم يظهر MK-7762 تثبيطًا كبيرًا عبر مجموعة من 106 أهداف غير مستهدفة، باستثناء أحادي أمين أوكسيداز-B، حيث أظهر IC50 من 6.9 ميكرومول، مع الحفاظ على تثبيط ضئيل لأحادي أمين أوكسيداز-A.
الطرق
اتبعت الأبحاث جميع الإرشادات الأخلاقية ذات الصلة وحصلت على موافقة من لجنة رعاية واستخدام الحيوانات في جامعة ولاية كولورادو (رقم المرجع 5172) لدراسات الفعالية، بالإضافة إلى موافقة من لجنة رعاية واستخدام الحيوانات في ميرك لدراسات الحركية الدوائية (PK). تؤكد هذه الامتثال الالتزام بالمعايير الأخلاقية في إجراء الأبحاث الحيوانية ضمن الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يوضح نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على الاتجاهات البيانية المهمة، والتحليلات الإحصائية، وأي ارتباطات أو أنماط تم ملاحظتها. عادةً ما يتم توضيح النتائج من خلال الأشكال، والجداول، أو الرسوم البيانية لتعزيز الوضوح وتسهيل الفهم.
علاوة على ذلك، قد يناقش القسم تداعيات هذه النتائج فيما يتعلق بالفرضيات المطروحة في بداية البحث. من الضروري ملاحظة أي نتائج غير متوقعة أو شذوذات ظهرت خلال الدراسة، حيث يمكن أن توفر هذه رؤى قيمة لتوجيهات البحث المستقبلية. بشكل عام، تساهم النتائج في الفهم الأوسع للموضوع وتدعم الاستنتاجات المستخلصة في الأقسام اللاحقة من الورقة.
المناقشة
شملت اكتشاف MK-7762 (TBD09) نهجًا شاملاً في الكيمياء الطبية، حيث تم تقييم حوالي 2,800 نظير لنشاطها المضاد للميكروبات، مع التركيز على خمسة مواقع رئيسية في الهيكل الجزيئي. تم تقييم المركبات النشطة، التي تم تعريفها بتركيز مثبط أدنى (MIC) أقل من 6 ميكرومول، بشكل أكبر لتثبيطها في المختبر لتخليق البروتينات الميكوبكتيرية (MPS). كشفت علاقات الهيكل-النشاط عن عدة هياكل قوية مع انتقائية جيدة لميكوبكتيريا السل (Mtb)، مما أدى إلى تحديد MK-7762 كمرشح واعد بملف حركي دوائي ملائم ونظام جرعات متوقع للبشر يمكن أن يحقق تركيزات فعالة.
أظهرت الدراسات في الجسم الحي فعالية MK-7762 في نماذج الفئران الحادة والمزمنة من السل، مع إظهار تخفيضات كبيرة في وحدات تشكيل المستعمرات الرئوية مقارنةً بالضوابط غير المعالجة. ومن الجدير بالذكر أن MK-7762 أظهر نشاطًا متفوقًا على اللينزوليد في العدوى الحادة، بينما أظهر تأثيرات قابلة للمقارنة في النماذج المزمنة. أشارت دراسات المقاومة إلى تكرار منخفض للظهور (1 في 10^6 إلى 10^9 خلية)، مع طفرات مرتبطة بمنظم النسخ (Rv3160c) الذي منح مقاومة منخفضة المستوى دون مقاومة متقاطعة للينزوليد. تم توضيح الأساس الهيكلي لانتقائية MK-7762 من خلال المجهر الإلكتروني بالتبريد، مما يكشف عن تفاعلات الربط الخاصة به داخل الريبوسوم الميكوبكتيري، مما قد يوجه استراتيجيات علاجية مستقبلية ضد سلالات السل المقاومة. بشكل عام، يمثل MK-7762 تقدمًا واعدًا في علاج السل المقاوم للأدوية، مع توقعات لتقييمات سريرية مستمرة من شأنها توضيح إمكانياته العلاجية بشكل أكبر.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-04164-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41530381
Publication Date: 2026-01-13
Author(s): Brendan M. Crowley et al.
Primary Topic: Tuberculosis Research and Epidemiology
Overview
The research highlights the development of MK-7762, a compound exhibiting moderate-to-good selectivity for mitochondrial protein synthesis (MPS). Key modifications at the C5 position of the A ring and the C ring were identified as effective in enhancing selectivity, demonstrating an interdependent relationship. Subsequent profiling and optimization of these chemical subclasses led to the identification of several candidates for further evaluation in vivo, focusing on efficacy and safety.
MK-7762 was found to occupy a similar polar physicochemical space to linezolid, with comparable biodistribution but improved pharmacokinetic properties, including a favorable balance of unbound volume of distribution and clearance. Notably, MK-7762 demonstrated minimal MPS inhibition (EC50 of 98 µM) compared to linezolid (EC50 of 16 µM), indicating a reduced risk of mitochondrial toxicity in humans. Furthermore, at a concentration of 10 µM, MK-7762 showed no significant inhibition across a panel of 106 off-targets, except for monoamine oxidase-B, where it exhibited an IC50 of 6.9 µM, while maintaining minimal inhibition of monoamine oxidase-A.
Methods
The research adhered to all pertinent ethical guidelines and received approval from the Colorado State University Institutional Animal Care and Use Committee (ref. no. 5172) for efficacy studies, as well as from the Merck Institutional Animal Care and Use Committee for pharmacokinetic (PK) studies. This compliance underscores the commitment to ethical standards in the conduct of animal research within the study.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It details the outcomes of the study, highlighting significant data trends, statistical analyses, and any observed correlations or patterns. The results are typically illustrated through figures, tables, or graphs to enhance clarity and facilitate understanding.
Furthermore, the section may discuss the implications of these findings in relation to the hypotheses posed at the outset of the research. It is essential to note any unexpected results or anomalies that emerged during the study, as these can provide valuable insights for future research directions. Overall, the results contribute to the broader understanding of the topic and support the conclusions drawn in subsequent sections of the paper.
Discussion
The discovery of MK-7762 (TBD09) involved a comprehensive medicinal chemistry approach, evaluating approximately 2,800 analogs for their antimycobacterial activity, with a focus on five key molecular scaffold positions. Active compounds, defined by a minimum inhibitory concentration (MIC) of less than 6 µM, were further assessed for their in vitro inhibition of mycobacterial protein synthesis (MPS). Structure-activity relationships revealed several potent scaffolds with good selectivity for Mycobacterium tuberculosis (Mtb), leading to the identification of MK-7762 as a promising candidate with a favorable pharmacokinetic profile and a projected human dosing regimen that could achieve effective concentrations.
In vivo studies demonstrated MK-7762’s efficacy in both acute and chronic murine models of tuberculosis, showing significant reductions in lung colony-forming units compared to untreated controls. Notably, MK-7762 exhibited superior activity to linezolid in acute infections, while showing comparable effects in chronic models. Resistance studies indicated a low frequency of emergence (1 in 10^6 to 10^9 cells), with mutations linked to a transcriptional regulator (Rv3160c) that conferred low-level resistance without cross-resistance to linezolid. The structural basis for MK-7762’s selectivity was elucidated through cryo-electron microscopy, revealing its binding interactions within the mycobacterial ribosome, which may inform future therapeutic strategies against resistant strains of tuberculosis. Overall, MK-7762 presents a promising advancement in the treatment of drug-resistant tuberculosis, with ongoing clinical evaluations anticipated to further clarify its therapeutic potential.