DOI: https://doi.org/10.1186/s12940-025-01187-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40490737
تاريخ النشر: 2025-06-09
المؤلف: Simona Panzacchi وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات بيئية للمبيدات الحشرية والأعشاب
نظرة عامة
تقدم ورقة البحث نتائج من ذراع السرطنة في الدراسة العالمية للغليفوسات (GGS)، التي حققت في التأثيرات الصحية للغليفوسات ومبيدات الأعشاب القائمة على الغليفوسات (GBHs) على ذكور وإناث الفئران من نوع سبرايج-داولي. قامت الدراسة بإعطاء الغليفوسات واثنين من مبيدات الأعشاب GBHs—Roundup Bioflow وRangerPro—بجرعات مختلفة، بما في ذلك الجرعة اليومية المقبولة (ADI) من الاتحاد الأوروبي ومستوى عدم وجود تأثير ضار ملحوظ (NOAEL). كشفت النتائج عن زيادات ذات دلالة إحصائية، مرتبطة بالجرعة، في كل من الأورام الحميدة والخبيثة عبر مواقع تشريحية متعددة، بما في ذلك الدم، الجلد، الكبد، الغدة الدرقية، والجهاز العصبي، مع ظهور مبكر ووفيات لوحظت في عدة أورام خبيثة نادرة، وخاصة اللوكيميا.
تدعم النتائج تصنيف الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) للغليفوسات كعامل مسرطن محتمل للبشر، مما يوفر أدلة على سرطانيته في الحيوانات التجريبية. ومن الجدير بالذكر أن الدراسة وجدت أن حوالي نصف الوفيات المرتبطة باللوكيميا حدثت قبل بلوغ عمر السنة، مما يتناقض بشكل حاد مع الضوابط التاريخية حيث لم يتم الإبلاغ عن أي حالات لوكيميا في السنة الأولى. تشير النتائج إلى أنه بينما يمكن أن يؤدي الغليفوسات بمفرده إلى تحفيز الأورام، قد تعزز المواد المساعدة في GBHs من إمكانيته السرطانية، خاصة فيما يتعلق باللوكيميا. تؤكد الدراسة على ضرورة أخذ التعرضات المبكرة في الاعتبار عند تقييم السرطانية الكيميائية في نماذج القوارض.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الغليفوسات، وهو مبيد أعشاب واسع الاستخدام معروف بفعاليته في السيطرة على مختلف الأعشاب الضارة. يعمل الغليفوسات عن طريق تثبيط الإنزيم 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase، وهو ضروري لتخليق الأحماض الأمينية العطرية في النباتات. أدى استخدامه الواسع إلى اكتشاف الغليفوسات ومستقلباته في الغذاء والماء والغبار، مما أثار مخاوف بشأن التعرض البشري المحتمل. في عام 2015، صنفت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) الغليفوسات كعامل مسرطن محتمل للبشر، مرتبط بشكل خاص بالليمفوما غير هودجكين، وحددت خصائصه الجينية وقدرته على تحفيز الإجهاد التأكسدي.
لمعالجة هذه المخاوف، بدأ معهد رامازيني الدراسة العالمية للغليفوسات (GGS) في عام 2019، بهدف إجراء تقييم سمّي شامل للغليفوسات ومبيدات الأعشاب القائمة على الغليفوسات (GBHs). تفترض الدراسة أن GBHs قد تشكل سمية أكبر من الغليفوسات بمفرده بسبب المواد المساعدة غير العشبية التي تعزز من اختراق الغليفوسات وتوافره الحيوي. تقدم الورقة نتائج من ذراع السرطنة في GGS، حيث تم إعطاء الغليفوسات واثنين من تركيبات GBH التجارية للفئران على مدى عامين، مع دراسة حدوث الآفات النيو بلازمية. يتضمن تصميم الدراسة مجموعة من تركيزات الغليفوسات، تعكس كل من الجرعة اليومية المقبولة من الاتحاد الأوروبي ومستويات عدم وجود تأثير ضار ملحوظ.
طرق البحث
استخدمت الدراسة تجربة حيوانية محكومة تشمل فئران سبرايج-داولي لتقييم تأثيرات الغليفوسات وتركيباته، Roundup Bioflow وRangerPro، على النتائج الصحية. التزم التصميم التجريبي باللوائح الإيطالية للبحث الحيواني، وتم الحصول على الموافقة الأخلاقية من اللجنة الأخلاقية لمعهد رامازيني. تم تزاوج إناث الفئران SD وتربيتها تحت ظروف محكومة، مع تعرض صغارها لتركيزات متفاوتة من الغليفوسات (5، 50، و500 ملغ/لتر) في مياه الشرب من اليوم السادس من الحمل حتى انتهاء الدراسة عند 104 أسابيع. تم تضمين ما مجموعه 1020 حيوانًا (510 ذكور و510 إناث)، مع مجموعات تحكم تتلقى مياه الشرب فقط.
تم إجراء تحليلات إحصائية لتقييم البقاء ووقوع الآفات النيو بلازمية، مع تحديد عتبة دلالة عند p < 0.05. تم تقدير احتمالات البقاء باستخدام طرق كابلان-ماير، وتم تقييم الاتجاهات المرتبطة بالجرعة باستخدام اختبارات لوغ-رانك. تم حساب وقوع الآفات النيو بلازمية ومقارنتها ضد مجموعات التحكم باستخدام اختبارات فيشر الدقيقة ذات الاتجاه الواحد، بينما تم تطبيق اختبار اتجاه كوكرا-أرمتيج لتقييم علاقات الجرعة-الاستجابة. بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام اختبار بوليك لضبط الفروق في البقاء عند تقييم وقوع الأورام، باستخدام نظام وزن المخاطر لأخذ مدة بقاء الحيوانات في الاعتبار. تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام برامج متخصصة، مما يضمن تقييمًا قويًا للبيانات التجريبية.
النتائج
في المرحلة الحية من الدراسة، لم تُلاحظ أي تأثيرات سامة حادة خلال الحمل أو الرضاعة، حيث تم تحمل جميع تركيزات التعرض دون تأثير كبير على وزن الجسم أو التغذية أو استهلاك الماء. ظلت أحجام القمامة متسقة عبر المجموعات، وكانت مقاييس ما بعد الفطام مثل وزن الجسم ومعدلات الاستهلاك متجانسة بين الجنسين. ومع ذلك، لوحظت زيادة كبيرة في حدوث اللوكيميا في جميع المجموعات المعالجة مقارنة بالتحكم، حيث لم يتم العثور على حالات لوكيميا في الحيوانات الضابطة. ومن الجدير بالذكر أن ما يقرب من نصف الوفيات المرتبطة باللوكيميا حدثت قبل بلوغ عمر السنة، مع ملاحظة اتجاه مرتبط بالجرعة للوفيات المبكرة الناتجة عن اللوكيميا المرتبطة بالغليفوسات ومبيدات الأعشاب القائمة على الغليفوسات (GBHs). أشارت التحليلات الإحصائية، بما في ذلك اختبار اتجاه تارون-وير، إلى زيادات كبيرة في حدوث اللوكيميا اللمفاوية والوحيدة في كل من الذكور والإناث المعرضين للغليفوسات وتركيباته.
بالإضافة إلى ذلك، أفادت الدراسة بزيادة حدوث أنواع مختلفة من الأورام، بما في ذلك أورام الجلد، أورام الغدة الدرقية، وأورام الجهاز العصبي المركزي، خاصة في الذكور المعالجين بالغليفوسات وRangerPro. لوحظت اتجاهات كبيرة لأورام حميدة وخبيثة عبر مواقع متعددة، بما في ذلك الغدد الكظرية والكلى. تتناقض النتائج بشكل حاد مع بيانات التحكم التاريخية، حيث كانت اللوكيميا وأنواع معينة من الأورام نادرة. بشكل عام، تسلط الدراسة الضوء على ارتباط مقلق بين التعرض للغليفوسات وزيادة حدوث الأورام، خاصة الأورام الدموية، في الحيوانات المعالجة مقارنة بالتحكم التاريخي.
المناقشة
تقدم قسم المناقشة في هذه الدراسة نتائج مهمة من تقييم السرطنة لمدة عامين للغليفوسات واثنين من تركيبات مبيدات الأعشاب القائمة على الغليفوسات (GBH) في فئران سبرايج-داولي (SD). كشفت الدراسة عن زيادة ذات دلالة إحصائية، مرتبطة بالجرعة، في أنواع مختلفة من الأورام الحميدة والخبيثة، بما في ذلك اللوكيميا، أورام الجلد، الكبد، الغدة الدرقية، وأورام الجهاز العصبي، عبر جميع مجموعات العلاج. ومن الجدير بالذكر أن حدوث أورام الثدي في الذكور كان مرتفعًا في المجموعات المعالجة بالغليفوسات وRoundup Bioflow، بينما زادت أورام المبيض بشكل مماثل، مما يشير إلى أن الغليفوسات قد يدفع هذه التأثيرات السرطانية. كانت التركيبات Roundup Bioflow وRangerPro مرتبطة بأنواع أورام إضافية، مما يشير إلى تعزيز محتمل لسرطانية الغليفوسات أو آليات عمل بديلة.
كما سلطت الدراسة الضوء على ظهور اللوكيميا مبكرًا، خاصة في الذكور، مع نسبة كبيرة من الوفيات المرتبطة باللوكيميا تحدث قبل بلوغ عمر السنة، مما يتناقض مع بيانات التحكم التاريخية. علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن التعرض للغليفوسات قد يستهدف الأنسجة الصماء، كما يتضح من الزيادات في حدوث أورام الغدد الكظرية والغدة الدرقية. كما تم الإشارة إلى التأثيرات العصبية السامة للغليفوسات وGBHs، مع تغييرات في كل من الجهاز العصبي المحيطي والمركزي، مما يثير مخاوف بشأن التأثيرات التنموية طويلة الأمد. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في زيادة الأدلة التي تربط بين الغليفوسات وGBHs وأنواع مختلفة من السرطانات وتؤكد على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في آليات عملها وآثارها على صحة الإنسان.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12940-025-01187-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40490737
Publication Date: 2025-06-09
Author(s): Simona Panzacchi et al.
Primary Topic: Pesticide and Herbicide Environmental Studies
Overview
The research paper presents findings from the carcinogenicity arm of the Global Glyphosate Study (GGS), which investigated the health effects of glyphosate and glyphosate-based herbicides (GBHs) on male and female Sprague-Dawley rats. The study administered glyphosate and two GBHs—Roundup Bioflow and RangerPro—at various doses, including the European Union’s acceptable daily intake (ADI) and no-observed adverse effect level (NOAEL). The results revealed statistically significant, dose-related increases in both benign and malignant tumors across multiple anatomical sites, including the blood, skin, liver, thyroid, and nervous system, with early onset and mortality observed in several rare malignant tumors, particularly leukemia.
The findings support the International Agency for Research on Cancer’s (IARC) classification of glyphosate as a probable human carcinogen, providing evidence of its carcinogenicity in experimental animals. Notably, the study found that approximately half of the leukemia-related deaths occurred before one year of age, contrasting sharply with historical controls where no leukemia cases were reported in the first year. The results suggest that while glyphosate alone can induce tumors, the co-formulants in GBHs may enhance its carcinogenic potential, particularly regarding leukemia. The study emphasizes the necessity of considering early developmental exposures in evaluating chemical carcinogenicity in rodent models.
Introduction
The introduction of the research paper discusses glyphosate, a widely used broad-spectrum herbicide known for its effectiveness in controlling various weeds. Glyphosate functions by inhibiting the enzyme 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase, crucial for synthesizing aromatic amino acids in plants. Its extensive application has led to the detection of glyphosate and its metabolites in food, water, and dust, raising concerns about potential human exposure. In 2015, the International Agency for Research on Cancer (IARC) classified glyphosate as probably carcinogenic to humans, particularly linked to non-Hodgkin lymphoma, and identified its genotoxic properties and ability to induce oxidative stress.
To address these concerns, the Ramazzini Institute initiated the Global Glyphosate Study (GGS) in 2019, aiming to conduct a comprehensive toxicological evaluation of glyphosate and glyphosate-based herbicides (GBHs). The study hypothesizes that GBHs may pose greater toxicity than glyphosate alone due to non-herbicidal co-formulants that enhance glyphosate’s penetration and bioavailability. The paper presents findings from the carcinogenicity arm of the GGS, where glyphosate and two commercial GBH formulations were administered to rats over a two-year period, examining the incidence of neoplastic lesions. The study’s design includes a range of glyphosate concentrations, reflecting both the European Union’s acceptable daily intake and no-observed-adverse-effect levels.
Methods
The study employed a controlled animal experiment involving Sprague-Dawley rats to assess the effects of glyphosate and its formulations, Roundup Bioflow and RangerPro, on health outcomes. The experimental design adhered to Italian regulations for animal research, with ethical approval obtained from the Ramazzini Institute’s Ethical Committee. Female SD rats were mated and housed under controlled conditions, with their offspring exposed to varying concentrations of glyphosate (5, 50, and 500 mg/L) in drinking water from gestational day 6 until study termination at 104 weeks. A total of 1020 animals (510 males and 510 females) were included, with control groups receiving only drinking water.
Statistical analyses were conducted to evaluate survival and incidence of neoplastic lesions, with a significance threshold set at p < 0.05. Survival probabilities were estimated using Kaplan-Meier methods, and dose-related trends were assessed with log-rank tests. The incidence of neoplastic lesions was calculated and compared against control groups using one-tailed Fisher's exact tests, while the Cochran-Armitage trend test was applied to evaluate dose-response relationships. Additionally, the Polyk test was utilized to adjust for survival differences in assessing neoplasm incidence, employing a risk weight system to account for the duration of animal survival. Statistical analyses were performed using specialized software, ensuring robust evaluation of the experimental data.
Results
In the in vivo phase of the study, no acute toxic effects were observed during gestation or lactation, with all exposure concentrations tolerated without significant impact on body weight, feed, or water consumption. Litter sizes remained consistent across groups, and post-weaning metrics such as body weight and consumption rates were homogenous among both sexes. However, a significant increase in leukemia incidence was noted in all treated groups compared to controls, with no leukemia cases found in control animals. Notably, nearly half of the leukemia-related deaths occurred before one year of age, with a dose-dependent trend observed for early-onset leukemia deaths linked to glyphosate and glyphosate-based herbicides (GBHs). Statistical analyses, including the Tarone-Ware trend test, indicated significant increases in lymphoblastic and monocytic leukemia incidences in both males and females exposed to glyphosate and its formulations.
Additionally, the study reported increased incidences of various tumors, including skin tumors, thyroid tumors, and central nervous system tumors, particularly in males treated with glyphosate and RangerPro. Significant trends were observed for benign and malignant tumors across multiple sites, including the adrenal glands and kidneys. The findings contrast sharply with historical control data, where leukemia and certain tumor types were rare. Overall, the study highlights a concerning association between glyphosate exposure and increased tumor incidence, particularly hematological malignancies, in treated animals compared to historical controls.
Discussion
The discussion section of this study presents significant findings from a 2-year carcinogenicity assessment of glyphosate and two glyphosate-based herbicide (GBH) formulations in Sprague-Dawley (SD) rats. The study revealed a statistically significant, dose-related increase in various benign and malignant tumors, including leukemia, skin, liver, thyroid, and nervous system tumors, across all treatment groups. Notably, the incidence of mammary tumors in males was elevated in groups treated with glyphosate and Roundup Bioflow, while ovarian tumors were similarly increased, suggesting that glyphosate may drive these carcinogenic effects. The formulations Roundup Bioflow and RangerPro were associated with additional tumor types, indicating potential enhancement of glyphosate’s carcinogenicity or alternative mechanisms of action.
The study also highlighted the early onset of leukemia, particularly in males, with a significant proportion of leukemia-related deaths occurring before one year of age, contrasting with historical control data. Furthermore, the findings suggest that glyphosate exposure may target endocrine tissues, as evidenced by increased incidences of adrenal and thyroid tumors. The neurotoxic effects of glyphosate and GBHs were also noted, with alterations in both the peripheral and central nervous systems, raising concerns about long-term developmental impacts. Overall, these results contribute to the growing body of evidence linking glyphosate and GBHs to various cancers and underscore the need for further investigation into their mechanisms of action and implications for human health.