DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44532-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38218967
تاريخ النشر: 2024-01-13
المؤلف: Yihang Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث النوم واليقظة
نظرة عامة
تلعب توصيل الأدوية عبر الجلد دورًا حاسمًا في العلاجات الطبية، ومع ذلك فإن الالتزام طويل الأمد بإدارة الأدوية المتكررة لا يزال يمثل تحديًا كبيرًا. الطبيعة الديناميكية لتقدم المرض تتطلب نهجًا صيدلانيًا يسمح بالتحكم النشط في الوقت الحقيقي لتعزيز الدقة والتخصيص في العلاج. تقدم هذه الدراسة لاصقة مكانية زمنية عند الطلب (SOP) تجمع بين الإبر الدقيقة المحملة بالأدوية والأغشية المعدنية المتوافقة حيويًا، مما يسهل إطلاق الأدوية المحفز كهربائيًا. تظهر SOP استهدافًا دقيقًا لتوصيل الأدوية إلى مناطق أقل من 1 مم²، وزمن استجابة سريع أقل من 30 ثانية للتحفيز الكهربائي، والقدرة على إجراء عمليات متعددة الأنماط، بما في ذلك كل من إطلاق الأدوية والتحفيز الكهربائي.
تضمن طريقة تصنيع SOP القائمة على الحلول تخصيصًا عاليًا وقابلية للتوسع، مما يجعلها قابلة للتكيف مع تطبيقات صيدلانية متنوعة. تصميمها الذي يعمل بالطاقة اللاسلكية والمتحكم فيه رقميًا يظهر وعدًا لأتمتة توصيل الأدوية، مما يعزز التزام المستخدم مع الحفاظ على الدقة الطبية. في التطبيقات العملية، تم استخدام SOP في دراسات النوم، حيث أدى الإطلاق المبرمج للميلاتونين إلى تحسين كبير في النوم لدى الفئران، مما يشير إلى إمكاناتها لكل من الأبحاث الأساسية والتطبيقات السريرية. على الرغم من التقدم في طرق التوصيل عبر الجلد، فإن نقص آليات إدارة الأدوية الآلية والدقيقة والمنسقة قد قيد استخدامها في إدارة الأمراض المزمنة، حيث يمكن أن optimize جداول التوصيل الشخصية فعالية الأدوية وتقليل السمية.
طرق
في هذه الدراسة، تم تحديد حجم العينة بناءً على التباينات المتوقعة بين الحيوانات ويتماشى مع المنهجيات من الأبحاث السابقة. تم تفصيل أحجام العينات المحددة لكل تجربة في أساطير الأشكال. تم تطبيق معايير الاستبعاد لبيانات الحيوانات بشكل صارم، مع التركيز على العوامل النسيجية مثل مواقع الحقن، تعبير الفيروس، ووضع الألياف الضوئية، مما يضمن أن الحيوانات التي تلبي هذه المعايير في المناطق المستهدفة فقط هي التي تم تضمينها. تم تخصيص الحيوانات في مجموعات تجريبية بناءً على الخصائص المتطابقة (الجنس، العمر، الوزن)، وظل الباحثون غير مدركين لتعيينات المجموعات حتى اكتمل جمع البيانات وتحليلها.
استخدمت جميع التجارب فئران أنثوية من نوع C57BL/6 تتراوح أعمارها بين 8-10 أسابيع، والتي تم إيواؤها في ظروف محكومة (درجة الحرارة: 22-24 °م؛ الرطوبة: 40-60%) في منشأة مخصصة مع دورة ضوء وظلام مدتها 12 ساعة والوصول إلى الطعام والماء حسب الرغبة. بعد الإجراءات الجراحية، تم نقل الحيوانات إلى منشأة استشفاء تحافظ على نفس الظروف البيئية. التزمت الدراسة بدليل NIH لرعاية واستخدام الحيوانات المخبرية وحصلت على موافقة من لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل، بموجب البروتوكول #22-146 84.
النتائج
تفصل قسم النتائج تكوين وخصائص لاصقة مكانية زمنية عند الطلب (SOP) مصممة لتوصيل الأدوية بدقة. تتكون SOP من مكونين رئيسيين: لاصقة إبرة دقيقة محملة بالأدوية (MN)، والتي تحميها طبقة ذهبية بسمك 150 نانومتر قابلة للتحفيز كهربائيًا، ووحدة اتصالات قريبة المدى (NFC) للتحكم اللاسلكي في إطلاق الأدوية. تم تصنيع MNs من بولي (D، L-لاكتيد-كوجليكوليد) (PLGA)، الذي يتآكل في السوائل الحيوية لإنتاج نواتج متوافقة حيويًا. تستخدم عملية التصنيع تقنية تشكيل الحلول منخفضة التكلفة، تتضمن إزالة الليزر فوق البنفسجي لإنشاء القالب، تليها تحميل الأدوية وإيداع الذهب.
تعمل SOP من خلال استخدام تآكل الشقوق الكهربائية للطبقة الذهبية لبدء إطلاق الأدوية. عند تطبيق جهد تيار مباشر (DC) يتراوح بين 2.2-3 فولت، تذوب الطبقة الذهبية في غضون 30 ثانية، مما يسمح لـ MNs بإطلاق الدواء في البيئة الحيوية. يسمح تصميم النظام بطول MN قابل للتعديل وموحد الأبعاد العالية، مما يمكّن من تكوينات مصفوفة متنوعة. بالإضافة إلى ذلك، تسهل تكامل وحدات التحكم الدقيقة توقيتًا دقيقًا لتوصيل الأدوية، مما يحقق دقة مكانية تبلغ حوالي 1 مم² لملفات إطلاق الأدوية. تظهر هذه الطريقة المبتكرة الإمكانية لأنظمة توصيل الأدوية بدقة عالية وعند الطلب.
المناقشة
تركز قسم المناقشة في ورقة البحث على خصائص ووظائف نظام جديد لإطلاق الأدوية المحفز كهربائيًا باستخدام الإبر الدقيقة (MNs) المطلية بالذهب. توضح الدراسة ثلاث مراحل تشغيلية لإطلاق الأدوية: وضع الاستعداد، الانتقال، والإطلاق، التي تم تحقيقها من خلال تآكل الشقوق الكهربائية المحفز بواسطة تيار مباشر (DC) بجهد 2.5 فولت. تكشف النتائج أن الطبقة الذهبية على MNs تذوب بفعالية في السوائل الحيوية، مما يكشف عن الهيكل الأساسي مع الحفاظ على الاستقرار خلال مرحلة الانتقال. يتم تحليل السلوك الكهربائي كميًا باستخدام معادلة باتلر-فولمر، مما يظهر أن تآكل الشقوق يمكن أن يبدأ في غضون 30 ثانية عند جهد 2.5 فولت، وهو ما يعتبر ذا صلة سريرية للإدارة الفورية للأدوية.
تشير التحقيقات الإضافية في عملية التآكل إلى أن جزءًا كبيرًا من الطبقة الذهبية يتقشر بدلاً من أن يتأكسد، مع مساهمة الشقوق الميكانيكية في فقدان المادة. تسلط الدراسة الضوء أيضًا على استقرار الطلاء الذهبي تحت ظروف متنوعة، بما في ذلك الغمر في السوائل الحيوية والضغط الميكانيكي، مما يؤكد ملاءمته للزراعة. بالإضافة إلى ذلك، يتم إثبات قدرة النظام على التحكم المكاني الزمني في إطلاق الأدوية من خلال تصميم متعدد المجالات، مما يسمح بإطلاق الأدوية عند الطلب مثل الميلاتونين في نماذج حيوانية. تؤكد هذه الأبحاث على إمكانيات SOP (لاصقة قابلة للتشغيل الذكي) للتطبيقات في كل من توصيل الأدوية عبر الجلد والداخل القحفي، مع آثار على تعزيز فعالية العلاج وفهم تنظيم دورة النوم والاستيقاظ في البيئات التجريبية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44532-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38218967
Publication Date: 2024-01-13
Author(s): Yihang Wang et al.
Primary Topic: Sleep and Wakefulness Research
Overview
Transdermal drug delivery plays a crucial role in medical treatments, yet long-term adherence to repetitive drug administration remains a significant challenge. The dynamic nature of disease progression necessitates a pharmaceutical approach that allows for real-time, active control to enhance precision and personalization in treatment. This study introduces a spatiotemporal on-demand patch (SOP) that combines drug-loaded microneedles with biocompatible metallic membranes, facilitating electrically triggered drug release. The SOP demonstrates precise targeting of drug delivery to areas less than 1 mm², a rapid response time of under 30 seconds to electrical stimuli, and the ability to perform multimodal operations, including both drug release and electrical stimulation.
The SOP’s solution-based fabrication method ensures high customizability and scalability, making it adaptable for various pharmaceutical applications. Its wireless-powered, digitally controlled design shows promise for automating drug delivery, thereby enhancing user adherence while maintaining medical precision. In practical applications, the SOP was utilized in sleep studies, where the programmed release of melatonin significantly improved sleep in mice, indicating its potential for both basic research and clinical applications. Despite advancements in transdermal delivery methods, the lack of automated, precise, and coordinated drug administration mechanisms has limited their use in chronic disease management, where personalized delivery schedules could optimize drug efficacy and minimize toxicity.
Methods
In this study, the sample size was determined based on anticipated variations among animals and aligns with methodologies from previous research. Specific sample sizes for each experiment are detailed in the figure legends. Exclusion criteria for animal data were strictly applied, focusing on histological factors such as injection sites, virus expression, and optical fiber placement, ensuring that only animals meeting these criteria in the targeted regions were included. The allocation of animals into experimental groups was done based on matched characteristics (gender, age, weight), and investigators remained blinded to group assignments until data collection and analysis were complete.
All experiments utilized C57BL/6 female mice aged 8-10 weeks, which were housed under controlled conditions (temperature: 22-24 °C; humidity: 40-60%) in a dedicated facility with a 12-hour light-dark cycle and access to food and water ad libitum. Following surgical procedures, animals were relocated to a recovery facility maintaining the same environmental conditions. The study adhered to the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and received approval from the Institutional Animal Care and Use Committee at the University of North Carolina at Chapel Hill, under protocol #22-146 84.
Results
The results section details the configuration and characterization of a spatiotemporal on-demand patch (SOP) designed for precise drug delivery. The SOP comprises two main components: a drug-loaded microneedle (MN) patch, which is protected by a 150 nm thick electrochemically triggerable gold layer, and a near-field communication (NFC) module for wireless control of drug release. The MNs are fabricated from poly(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA), which erodes in biofluids to produce biocompatible byproducts. The fabrication process utilizes a low-cost solution-molding technique, involving UV laser ablation for mold creation, followed by drug loading and gold deposition.
The SOP operates by utilizing electrochemical crevice corrosion of the gold layer to initiate drug release. When a direct current (DC) voltage of 2.2-3 V is applied, the gold layer dissolves within 30 seconds, allowing the MNs to release the drug into the bio-environment. The system’s design allows for tunable MN lengths and high dimensional uniformity, enabling various array configurations. Additionally, the integration of microcontrollers facilitates precise timing for drug delivery, achieving a spatial resolution of approximately 1 mm² for drug release profiles. This innovative approach demonstrates the potential for high-precision, on-demand drug delivery systems.
Discussion
The discussion section of the research paper focuses on the characterization and functionality of a novel electrically triggered drug release system utilizing microneedles (MNs) coated with gold. The study outlines three operational stages of drug release: standby, transitioning, and releasing, achieved through electrochemical crevice corrosion triggered by a 2.5-V direct current (DC). The findings reveal that the gold layer on the MNs effectively dissolves in biofluids, exposing the core structure while maintaining stability during the transitioning phase. The electrochemical behavior is quantitatively analyzed using the Butler-Volmer equation, demonstrating that crevice corrosion can be initiated within 30 seconds at a potential of 2.5 V, which is clinically relevant for timely drug administration.
Further investigations into the corrosion process indicate that a significant portion of the gold layer is exfoliated rather than oxidized, with mechanical crevices contributing to the loss of material. The study also highlights the stability of the gold coating under various conditions, including immersion in biofluids and mechanical stress, confirming its suitability for implantation. Additionally, the system’s capability for spatiotemporal control of drug release is demonstrated through a multidomain design, allowing for on-demand release of drugs like melatonin in animal models. This research underscores the potential of the SOP (smart operable patch) for applications in both transdermal and intracranial drug delivery, with implications for enhancing therapeutic efficacy and understanding sleep-wake cycle regulation in experimental settings.