للاستشهاد: تشينغ ج، هو ه، جو ي، وآخرون. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة المستمدة من ميكروبات الأمعاء والاكتئاب: نظرة عميقة على الآليات البيولوجية والتطبيقات المحتملة. الطب النفسي العام 2024؛37:e101374. doi:10.1136/gpsych-2023-101374

ساهم JC و HH بالتساوي.
JC و HH هما المؤلفان الرئيسيان المشتركين.
تم الاستلام في 04 أكتوبر 2023
تم القبول في 25 ديسمبر 2023
© المؤلفون (أو أصحاب العمل) 2024. يُسمح بإعادة الاستخدام بموجب CC BY-NC. لا يُسمح بإعادة الاستخدام التجاري. انظر الحقوق والتصاريح. نُشر بواسطة BMJ.

لرؤية الانتماءات المرقمة، يرجى الرجوع إلى نهاية المقال.

المراسلة إلى الدكتور بانغشان ليو؛bangshan.liu@csu.edu.cn

البروفيسور يان زانغ؛يان.تشانغ@csu.edu.cn

الاكتئاب هو مرض نفسي عصبي شائع وم debilitating يؤثر على السلوك والمشاعر والأفكار والرفاهية العامة. وفقًا للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية (الطبعة الخامسة)، يتطلب تحديد وجود حلقة اكتئابية وجود خمسة أعراض اكتئابية أو أكثر خلال فترة أسبوعين، بما في ذلك المزاج المكتئب أو فقدان المتعة (فقدان الاهتمام أو المتعة)، اضطراب الشهية أو الوزن، الأرق أو النوم المفرط، ضعف التركيز، التعب أو فقدان الطاقة، الاضطراب النفسي الحركي أو التباطؤ، مشاعر عدم القيمة أو الشعور بالذنب المفرط والتفكير في الانتحار. على مستوى العالم، حوالي 280 مليون شخص، أي، من إجمالي السكان في جميع أنحاء العالم، يعاني من الاكتئاب، الذي أصبح السبب الثالث للإعاقة. علم الأمراض الفسيولوجية للاكتئاب هو عملية معقدة تشمل المسارات العصبية والغدد الصماء والمناعية.

مع فهم أعمق لآلية حدوث الاكتئاب، كشفت الأبحاث الحديثة عن دور أساسي لميكروبات الأمعاء في الاكتئاب.

الميكروبيوم المعوي هو عضو ديناميكي يؤثر على أنشطة الجهاز العصبي الذاتي، والجهاز المعوي، والجهاز العصبي الصماوي، والجهاز المناعي. تشارك ميكروبات الأمعاء في الحفاظ على حاجز الأمعاء، وعمليات استقلاب الألياف، وتخليق الفيتامينات، واستقلاب الأدوية. بالإضافة إلى تأثيراتها على الأيض المادي، تؤثر ميكروبات الأمعاء على الجهاز العصبي من خلال تنظيم محور الوطاء-الغدة النخامية-الكظرية (HPA) وإنتاج مواد نشطة عصبيًا. تُعرف التفاعلات بين الجهاز العصبي المركزي (CNS) وميكروبات الأمعاء بمحور الميكروبات-الأمعاء-الدماغ. تكشف مجموعة متزايدة من الأبحاث عن تفاعل معقد بين محور الميكروبات-الأمعاء-الدماغ والاضطرابات النفسية المصاحبة، مثل القلق، اضطراب ثنائي القطب الفصام اضطراب الوسواس القهري اضطراب استخدام المواد والاكتئاب. في محور الأمعاء-الدماغ، تؤدي التغيرات في مستقلبات الميكروبات المعوية إلى استجابات فسيولوجية غير طبيعية في اختلال التوازن الميكروبي.

الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) هي المستقلبات الرئيسية لميكروبات الأمعاء التي تُنتج من خلال التخمر السكري للكربوهيدرات غير القابلة للهضم. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة هي رُوَابط طبيعية لمستقبلات الأحماض الدهنية الحرة 2 و 3 (FFAR2/3)، والتي توجد على نطاق واسع في خلايا الأمعاء الصماء، والمناعة، والعصبية. لقد أشارت العديد من الدراسات إلى التفاعلات الأساسية بين نوبات الاكتئاب وعمليات الأيض في ميكروبيوم الأمعاء. تعمل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة كوسائط أساسية في محور الميكروبيوم-الأمعاء-الدماغ وتلعب دورًا حيويًا في الآليات العصبية الحيوية للاكتئاب. في العقد الماضي، كانت الطريقة المحددة التي تؤثر بها مستقلبات ميكروبيوم الأمعاء على الخلايا العصبية
لقد تم توضيح التكيف الذي يعتمد على الدوائر الدماغية تدريجياً. تلخص هذه المراجعة التفاعل بين المستقلبات الرئيسية لميكروبات الأمعاء – الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) – والآليات البيولوجية للاكتئاب. نأمل أن يساهم توضيح الآليات البيولوجية المتعلقة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة من ميكروبات الأمعاء في إلقاء الضوء على استراتيجيات علاجية جديدة للاكتئاب.

تعيش الميكروبات المعوية، بما في ذلك البكتيريا والفطريات والعتائق والفيروسات، على المساحة الكبيرة من القناة الهضمية في البشر. يُعتقد أن الجنين البشري خالٍ من الجراثيم قبل الولادة. تتطور ميكروبات أمعاء الرضع بحلول تقريبًا سنوات من العمر وتصبح مشابهة لتلك الخاصة بالبالغين من حيث التنوع والتركيب والفيزيولوجيا. تحتوي ميكروبات الأمعاء البشرية على حوالي 1000-5000 نوع مختلف وتتكون من عدة فئات سائدة: Firmicutes و Bacteroidetes و 10% Actinobacteria و Proteobacteria و Fusobacteria و Verrucomicrobia. يختلف حوالي 100 تريليون ميكروب عبر الجهاز الهضمي، ويحتوي القولون على أكبر عدد من البكتيريا. نظرًا للاختلافات على مستوى السلالات ومستوى المضيف، بما في ذلك المتغيرات الهيكلية للجينوم الميكروبي، والتباين بين الأفراد في وراثة المضيف، والاختلافات في التعرض البيئي، فإن تركيبة ونمو معدلات الميكروبات المعوية تختلف بشكل كبير بين الأفراد البشر.

الميكروبيوم المعوي البشري مرتبط ارتباطًا وثيقًا بالجهاز العصبي المركزي من خلال تنظيم خطوط الاتصال العصبية والغدد الصماء والمناعية. تتحدد تركيبة ووفرة ميكروبات الأمعاء بواسطة العديد من العوامل، مثل النظام الغذائي، والمضادات الحيوية، والضغط النفسي، والعمر، والوراثة، والسموم البيئية. في جهاز الهضم البشري النموذجي، يتفاعل المضيف مع الميكروبات المعوية بطريقة مفيدة للطرفين؛ حيث يوفر الجهاز الهضمي بيئة ملائمة لسكن ونجاة الميكروبات، بينما تقوم الميكروبات بأدوار حيوية في الحفاظ على صحة الأمعاء، بما في ذلك استقلاب المغذيات وحماية الأمعاء. يعمل الأيض الميكروبي على تسهيل التواصل بين الميكروبيوم والأمعاء والدماغ من خلال مستقلباته التي تعمل كناقلات عصبية أو تؤثر عليها، أو كهرمونات، أو كمنظمات للمناعة. تعمل هذه المستقلبات، مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، كركائز ثانوية أو جزيئات إشارة لتكمل عمليات متعددة لا يمكن أن تتم بمفردها بواسطة مستقلبات المضيف. وبالتالي، فإن إزعاج استقلاب ميكروبات الأمعاء يعيق الأنشطة الفسيولوجية في جسم الإنسان.

يشير اختلال توازن الأمعاء إلى عدم التوازن في الكائنات الدقيقة المتعايشة في الجهاز الهضمي، بما في ذلك توسع مجموعات بكتيرية جديدة واضطرابات كبيرة في تركيبة المتعايشات. على سبيل المثال، يعاني المرضى الذين يعانون من مرض الأمعاء الالتهابي غالبًا من مشاكل في الأمعاء
خلل التوازن الميكروبي، يظهر تنوعًا أقل ولكن كثافة أعلى من الميكروبات المعوية على سطح الغشاء المخاطي المعوي. بعد ذلك، قد تؤدي الاضطرابات في ميكروبيوم الأمعاء إلى ظهور أعراض نفسية من خلال تأثيراتها السلبية على الدماغ. تشارك اختلال ميكروبات الأمعاء في تقدم الاضطرابات النفسية. أظهرت دراسة سكانية كبيرة أن استخدام المضادات الحيوية يعطل أيضًا توازن ميكروبات الأمعاء ويزيد من خطر الاكتئاب والقلق، مع تضخيم المخاطر مع التعرض المتكرر. علاوة على ذلك، فإن اختلال توازن الأمعاء يؤدي إلى التهاب عصبي من خلال الاضطرابات في ميكروبيوم الأمعاء ويثير سلسلة من الأعراض العصبية المركزية لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد. لقد تم الإبلاغ عن أن المرضى الذين يعانون من الفصام يظهرون اختلال توازن الأمعاء مع انخفاض في تنوع الميكروبيوم. مؤشر تنوع الميكروبات وتغيرات في تكوين الميكروبات المعوية مقارنة بالضوابط الصحية.

التغيرات في تكوين الميكروبات المعوية والتمثيل الغذائي الناتجة عن اختلال توازن الأمعاء مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بسلسلة من العمليات النفسية المرضية، بما في ذلك الاستجابات الالتهابية، وتدهور البروتين غير الطبيعي، والطفرات الوراثية. يؤثر اختلال توازن الأمعاء أيضًا بشكل مباشر على تخليق وإفراز الناقلات العصبية، مثل 5-هيدروكسي تريبتامين ( ), الدوبامين، الجلوتامات، النورإبينفرين و -حمض أمينوبوتيريك (GABA) في الجهاز الهضمي، بينما يؤثر تنظيم الجهاز العصبي المركزي بواسطة الناقلات العصبية على تكوين الميكروبات ووفرتها. يؤدي اختلال توازن الأمعاء إلى تكسير سلامة الحاجز المعوي من خلال تقليل التعبير عن البروتينات المشاركة في الوصلات الضيقة مثل كلودين-5 وأوكليدين. فقدان خلايا الكأس يؤدي إلى تقليل إفراز المخاط وتخفيف طبقة المخاط. ونتيجة لذلك، يتم نقل الباثوبونات والمواد السامة إلى الدم، مما يؤدي إلى استجابات التهابية محلية ونظامية مزمنة. تقلل الالتهابات المزمنة منخفضة الدرجة من التعبير عن 5،6،7،8-تتراهيدروبيوبترين، وهو عامل مساعد للعديد من إنزيمات تحويل الأحماض الأمينية المسؤولة عن التخليق الحيوي للناقلات العصبية مثل التريبتوفان، 5-HT، الدوبامين والنورإبينفرين. لذلك، يتم تعطيل إنتاج الناقلات العصبية. تظهر هذه النتائج أن اختلال توازن الأمعاء يؤثر على أنشطة الميكروبات المعوية، ويبدأ سلسلة من المسارات المؤيدة للالتهابات ويعطل إنتاج الناقلات العصبية، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بحدوث الاضطرابات النفسية العصبية.

أكدت الأبحاث الحالية أن تكوين ووفرة الميكروبات المعوية لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب تختلف بشكل كبير عن تلك الخاصة بالضوابط الصحية، حيث يعاني المرضى من الاكتئاب من نسبة أعلى من بكتيريا Bacteroidetes وProteobacteria ونسبة أقل من Firmicutes وBifidobacterium وLactobacillus. كما أفادت الدراسات الحيوانية بنتائج مماثلة، حيث أظهرت نماذج الاكتئاب زيادة في وفرة Bacteroidetes وانخفاض في وفرة Firmicutes. ومع ذلك، أظهرت عدة دراسات نسبًا نسبية مختلفة لدى الأفراد الذين يعانون من الاكتئاب مقارنة بالضوابط الصحية. زينغ وآخرون أفادوا
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم تنزيله منhttps://gpsych.bmj.com في 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.
أن الوفرة النسبية لبكتيريا Bacteroidetes كانت أقل لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب مقارنة بالضوابط الصحية. قد تُعزى هذه النتائج المتضاربة إلى اختلافات في أحجام العينات، والفروق الديموغرافية، ومعايير الفحص للمرضى المجندين، وتقنيات التسلسل والمعلومات الحيوية المختلفة. ومع ذلك، تم الإشارة باستمرار إلى أن الاكتئاب يتوافق مع تغييرات ملحوظة في تكوين الميكروبات المعوية.

تم ملاحظة انخفاض في وفرة البكتيريا المنتجة للأحماض الدهنية القصيرة (مثل Faecalibacterium) في الاكتئاب. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على نوع بكتيري يسمى Coprococcus، الذي ينتج الزبدات، في حالة انخفاض لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب. يلعب Coprococcus دورًا مهمًا في الحفاظ على الحالة الصحية المدركة، والوظيفة البدنية، والحيوية، والرفاهية العاطفية، والوظيفة الاجتماعية. أظهرت تجارب سريرية وتحليلات مختلفة أن استعادة الميكروبات باستخدام البروبيوتيك تحسن السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب، مما يؤكد أيضًا التفاعلات الأساسية بين الاكتئاب وعمليات التمثيل الغذائي للميكروبات المعوية.

الأحماض الدهنية القصيرة هي أحماض أحادية الكربوكسيل تحتوي على من اثنين إلى خمسة ذرات كربون مشتقة من تخمير الكربوهيدرات الغذائية في أمعاء المضيف. تأتي الغالبية العظمى من الأحماض الدهنية القصيرة المتداولة من تخمير الميكروبات المعوية وتمتص في القولون. تؤثر الحمية، وتكوين الميكروبات، ووقت عبور الأمعاء على تخمير الألياف الغذائية. ينتج البشر عمومًا حوالي من الأحماض الدهنية القصيرة يوميًا. تتكون الأحماض الدهنية القصيرة بشكل رئيسي من الأسيتات (C2)، البروبيونات (C3) والزبدات (C4) بنسبة 60:20:20. تشارك العديد من بكتيريا الأمعاء ذات الإمكانيات الجينية المتنوعة في التخمر اللاهوائي لمختلف الأحماض الدهنية القصيرة. في هذا الصدد، تقوم البكتيريا المتعايشة المنتجة للأسيتات في الأمعاء بتخليق الأسيتات من وكذلك كمصدر للإلكترونات، حيث تولد Bacteroidetes وFirmicutes البروبيونات بشكل تفضيلي، وتقوم Firmicutes (Eubacterium وAnaerostipes وRoseburia وFaecalibacterium prausnitzii) بتخليق الزبدات بشكل رئيسي وتفكيك جزيئات البوليسكاريد غير القابلة للهضم. تأخذ خلايا القولون معظم الأحماض الدهنية القصيرة من خلال ناقلات أحادية الكربوكسيلات المرتبطة وناقلات أحادية الكربوكسيلات المرتبطة بالصوديوم وتستخدمها للحفاظ على وظيفة الحاجز المعوي. يتم نقل معظم الأحماض الدهنية القصيرة إلى خلايا الكبد من خلال الدورة الدموية البابية ويتم استقلابها كمصدر للطاقة. فقط جزء من الأسيتات، البروبيونات والزبدات يصل إلى الدورة الدموية النظامية ويؤثر على الآثار الفسيولوجية في أماكن أخرى.

يمكن أن تعبر الأحماض الدهنية القصيرة في الدورة الدموية النظامية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ولها تأثير محوري على التواصل بين الميكروبات والأمعاء والدماغ. يسهل التعبير العالي عن ناقلات الأحادية الكربوكسيلات في الخلايا البطانية اختراق الأحماض الدهنية القصيرة عبر BBB. في السائل الدماغي الشوكي البشري، تكون تركيزات الأحماض الدهنية القصيرة كما يلي عند المستويات الفسيولوجية: الأسيتات، البروبيونات و الزبدات. يمكن أن تنظم الأحماض الدهنية القصيرة أيضًا
نقل العناصر الغذائية والجزيئات المشاركة في الحفاظ على سلامة BBB، مما يؤثر بشكل مباشر على تطوير الدماغ وتوازن الجهاز العصبي المركزي. بالإضافة إلى ذلك، تتوسط الأحماض الدهنية القصيرة مجموعة من العمليات السلوكية والعصبية الأساسية من خلال تعديل الجهاز المناعي، ومحور HPA وعمليات التمثيل الغذائي للتريبتوفان، جنبًا إلى جنب مع تخليق عدة مستقلبات مثل الناقلات العصبية التي لها خصائص نشطة عصبيًا. يمكن أن يؤدي اختلال التوازن الذي يسبب الأمراض في الجهاز الهضمي البشري إلى تغيير تكوين ووفرة الميكروبات المعوية وتغيير التكوين الطبيعي للمستقلبات، مما يؤدي إلى تطور المرض أو شدته.

تعتبر الأحماض الدهنية القصيرة الوسيط الرئيسي لمحور الميكروبات والأمعاء والدماغ في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. يتداخل الإجهاد المزمن، جنبًا إلى جنب مع اختلال توازن الأمعاء، مع تمثيل الأحماض الدهنية القصيرة ويسرع من خلل محور الميكروبات والأمعاء والدماغ في الاكتئاب. للأحماض الدهنية القصيرة تأثير وقائي عصبي وتشارك في الآليات البيولوجية المعقدة والعمليات المرضية المعنية في ظهور وتقدم الاكتئاب، بما في ذلك نقص تروية الدماغ المزمن (CCH)، الالتهاب العصبي، التعديلات الوراثية والتغيرات العصبية الصماء (الشكل 1).

ظهر نقص تروية الدماغ المزمن كعامل رئيسي يساهم في تدهور الإدراك والعمليات التنكسية التي تجعل الدماغ عرضة للاضطرابات النفسية. يؤدي نقص تروية الدماغ المزمن إلى نقل غير كافٍ للعناصر الغذائية والأكسجين في خلايا الدماغ ويزيد من إصابة الدماغ، بما في ذلك خلل BBB، الاضطراب الأيضي، التهاب عصبي نشط والاضطراب العصبي الصماء. بدوره، تؤكد العواقب السلبية للأحداث المتكررة من نقص التروية/نقص الأكسجين على العجز الإدراكي والسلوكي المزمن (مثل عجز الذاكرة، والقلق والاكتئاب). أشارت الدراسات السابقة إلى أن نقص تروية الدماغ المزمن مرتبط ارتباطًا وثيقًا بالاكتئاب في نماذج حيوانية والبشر.

تم اعتماد انسداد الشريان السباتي المشترك الثنائي (BCCAO) لنمذجة سلوكيات الاكتئاب الناتجة عن نقص تروية الدماغ المزمن في الجرذان. قيمت العديد من الدراسات الحديثة دور الأحماض الدهنية القصيرة في الاكتئاب الناتج عن نقص تروية الدماغ المزمن. “أظهرت الدراسات أن الجرذان التي تعاني من انسداد الشرايين السباتية الثنائي (BCCAO) تعاني من ضعف في وظيفة حاجز الأمعاء وتغير في ميكروبيوم الأمعاء. يؤدي الانخفاض في الفلورا المنتجة للأحماض الدهنية القصيرة السلسلة (SCFA) إلى تقليل الأحماض الدهنية القصيرة السلسلة في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ “بعد ذلك، تم تزويد الفئران بماء يحتوي على مزيج من الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (الأسيتات، البروبيونات والبيوتيرات). لقد خففت الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة الالتهاب العصبي في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ NF- هو عامل نسخ رئيسي ينظم تعبير الجينات المرتبطة بالمناعة و
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

الالتهاب. يجب ملاحظة أن تدخل تناول الأحماض الدهنية القصيرة السلسلة عن طريق الفم لم يكن قابلاً للتطبيع في كل حيوان، كما أنه يزيد من تناول الصوديوم. لذلك، يبدو أن إعادة بناء ميكروبيوم الأمعاء من خلال زراعة ميكروبيوم البراز (FMT) هو طريقة أكثر منطقية لتعويض هذه المستقلبات المفيدة.

“إعادة تأسيس ميكروبيوم الأمعاء برز كنهج محتمل لعلاج الاكتئاب وضعف الإدراك الناتج عن CCH. استعادة توازن الفلورا المعوية في الفئران المصابة بـ BCCAO من خلال زراعة ميكروبات الأمعاء تعيد حركة الأمعاء وتحسن من موت الخلايا العصبية في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ ومع ذلك، لا يزال من الصعب تأكيد ما إذا كانت زراعة البراز (FMT) والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) تمارس تأثيرًا وقائيًا أو علاجيًا على CCH أو كليهما. قد لا تقضي زراعة البراز على المرض بمفردها، لكنها يمكن أن تعيد تزويد الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة وتخفف من الضعف الثانوي الناتج عن خلل محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ.

الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة والالتهاب العصبي
لقد تم التحقيق على نطاق واسع في الدور الأساسي للالتهاب في الاكتئاب في العقود الأخيرة، حيث برز محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ كمنظم وسيط رئيسي. تؤثر اختلالات ميكروبيوم الأمعاء على بداية واستمرار الالتهاب العصبي في الاكتئاب من خلال تغيير استقلاب الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. في نماذج الفئران التي تعاني من ضغط مزمن خفيف، يبدأ الضغط الفسيولوجي في إحداث تغييرات في ميكروبيوم الأمعاء تتميز بانخفاض كبير في تنوع الميكروبات البرازية. الفئران التي تظهر سلوكيات شبيهة بالاكتئاب تُظهر انخفاضًا في الوفرة النسبية للميكروبات المعوية المنتجة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة ومستويات منخفضة من الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في المصل، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتعبير السيتوكينات وتنشيط مسارات الالتهاب في الالتهاب العصبي.

مستويات السيتوكينات في الدم، بما في ذلك الإنترلوكين-6 (IL-6) وعامل نخر الورم- (TNF- ) ، أعلى بكثير في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب من
في الضوابط الصحية. هذه السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وخاصة IL-6 و IL-1 و TNF- ، تعزز إنتاج خلايا المساعد T 17 (Th17) ، التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالاكتئاب وأمراض الجهاز العصبي المركزي الأخرى. يمكن أن تأتي خلايا Th17 بطريقتين: خلايا Th17 المحيطية، التي من المحتمل أن تُطلق من الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة، يمكن أن تتسلل مباشرة إلى نسيج الدماغ من خلال تسرب الحاجز الدموي الدماغي الناتج عن السيتوكينات المستمدة من Th17. أو قد تنشأ من الخلايا في الدماغ عندما يتم تحفيزها بواسطة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. بدورها، منتجات خلايا Th17، الإنترفيرون- (IFN- ) و IL-17A، يمكن أن تعزز الالتهاب العصبي. IFN- تم اقتراحه لمنح إشارة لتسلل Th17 في الجهاز العصبي المركزي وتعزيز إزالة المشابك. إنترفيرون- و IL-17A تساهم في تكاثر وتوجه وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. الميكروغليا هي مصدر رئيسي للسيتوكينات بين جميع خلايا الدبق في الجهاز العصبي المركزي. تت polarize الخلايا الدبقية الصغيرة إلى النمط الظاهري M1 وتطلق أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك IL-1. IL-6 و TNF- . الجذور الحرة التفاعلية للأكسجين، مثل الجذور الهيدروكسيلية بيروكسيد الهيدروجين وأنيون السوبرأكسيد ( تؤثر سلبًا على تكوين الأعصاب، ومرونة المشابك، وانتقال الإشارات العصبية نتيجة لإصابة الميتوكوندريا الناجمة عن الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا العصبية. باختصار، فإن الالتهاب العصبي الذي تسببه السيتوكينات المؤيدة للالتهاب يثير استجابة ضارة في الجهاز العصبي المركزي تزيد من حدة الاكتئاب.

بصرف النظر عن الآليات غير المباشرة من خلال الوسائط الكيميائية، يتم تنشيط بداية الالتهاب العصبي أيضًا من خلال آليات مرضية مباشرة عبر مسار العصب الحائر. يمكن للعصب المبهم تحفيز الخلايا المناعية المتسللة أو المقيمة (مثل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا الشجرية) في محيط غمد الأعصاب. تعمل الخلايا المناعية المنشطة على تعزيز الاستجابة المناعية من خلال نقل الإشارات من السيتوكينات المؤيدة للالتهاب إلى الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى سلسلة من الاستجابات الفسيولوجية والسلوكية. تقوم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الجهاز الهضمي بتحفيز العصب المبهم وتنشيط محور الغدة النخامية-الكظرية، مما يؤثر على الدوائر المركزية للتوتر. على النقيض، فإن التحفيز من الإشارات الكولينية يمكّن العصب المبهم من تقليل الاستجابة الالتهابية وإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب. كشفت عدة دراسات عن دور رئيسي للعصب المبهم تحت الحجاب الحاجز في ظهور الاكتئاب من خلال تنظيم محور ميكروبيوتا الدماغ-الأمعاء. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت قطع العصب المبهم تحت الحجاب الحاجز تأثيرًا مضادًا للاكتئاب في الفئران التي تم إعطاؤها الليببوليسكاريد، مما يدل على دور أساسي للعصب المبهم في الاكتئاب. بصرف النظر عن قطع العصب الحائر تحت الحجاب الحاجز، تم تطوير تحفيز العصب الحائر كعلاج ناشئ للاكتئاب. تشير هذه النتائج إلى الدور المحتمل للعصب المبهم في علاج الاكتئاب.

تلعب الأحماض الدهنية القصيرة السلسلة المستمدة من ميكروبات الأمعاء دورًا حيويًا في الإجراءات المضادة للالتهابات نظرًا لدورها في الحفاظ على نفاذية الأمعاء والدماغ ومدخلها المستمر إلى الجهاز العصبي المركزي من أجل توازن الخلايا الدبقية الصغيرة. تقلل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة من نفاذية كل من الحاجز المعوي وحاجز الدم في الدماغ. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، وخاصة الأسيتات، البروبيونات والبيوتيرات، لديها
تم الإبلاغ عن أنها تظهر تأثيرات واقية على الحاجز المعوي كمصادر للطاقة. يُعزز البيوتيرات تعبير مستقبلات الهيدروكربون العطرية وعامل نقص الأكسجة. الذي يزيد من مستويات IL-12 من خلال تنظيم الهدف الثديي للراباميسين وموصل الإشارة ومفعل النسخ IL-12 هو سيتوكين واقي يساهم في مقاومة المحفزات الالتهابية والحفاظ على التوازن المعوي. تشير هذه النتائج إلى أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة لها تأثير مضاد للالتهابات في الحفاظ على التوازن المعوي. في الجهاز العصبي المركزي، يحافظ البروبيونات على الحاجز الدموي الدماغي من خلال FFAR3 على سطح الخلايا البطانية. “تحمي الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) خلايا عصبية في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ بالإضافة إلى ذلك، فإن الوظيفة التنظيمية للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تحمي الجهاز العصبي المركزي من السيتوكينات الالتهابية المحيطية والمواد السامة. للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تأثير مضاد للالتهابات بشكل مباشر على تكاثر الميكروغليا وتنشيطها من خلال الارتباط بمستقبلات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، بالإضافة إلى تنشيط هذه المستقبلات على العدلات والخلايا التغصنية لتخفيف الالتهاب الجهازي. تربط الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) بمستقبل GPR41 على الخلايا الدبقية الصغيرة، وتنظم تكاثر الخلايا الدبقية الصغيرة والحالة الالتهابية، وتثبط مسارات الإشارة المؤيدة للالتهابات من خلال تثبيط NF-кB وErk. تفعيل. لكن البيوتيرات أيضًا تنشط مسارات الإشارة المعتمدة على GPR109A لتقليل NF- الإشارات في الخلايا الدبقية الصغيرة. تثبيط الإنزيمات المؤيدة للالتهابات (النيتريك أوكسيد سينثاز القابل للتحريض والسيكلوأوكسيجيناز-2) والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات (TNF- IL-1 وإنتاج IL-6) في الخلايا الدبقية يمنع بداية وعملية الالتهاب العصبي. IL-10 و CD26، علامات تعكس الحالة المضادة للالتهابات للميكروغليا، تزداد بعد علاج البيوتيرات، مما يشير إلى التأثيرات العصبية الواقية للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في الجسم الحي. التفاعلات المعقدة بين الالتهاب العصبي ومضادات الالتهاب من خلال محور الأمعاء-الدماغ المعتمد على الأحماض الدهنية القصيرة السلسلة (SCFA) تشارك في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب (الشكل 2).

يصف الإيبيجينوم التغيرات القابلة للإرث والقابلة للعكس في الجينوم التي تغير تعبئة الحمض النووي أو البروتينات المرتبطة دون التأثير على تسلسلات النوكليوتيدات. تشمل التعديلات الوراثية فوق الجينية تعديلات الهيستون، والميثيلين في الحمض النووي، والحمض النووي غير المشفر (ncRNAs). تدمج هذه التعديلات الرسائل البيئية الوفيرة في الأنماط الظاهرة من خلال تنظيم الهيكل ثلاثي الأبعاد للكروماتين. لذلك، تم ربط التعديلات الوراثية فوق الجينية بمرض الاكتئاب، والتلاعب بمحور الغدة الكظرية، والالتهاب العصبي، وتوازن الإثارة والتثبيط، ومسارات المونوامين. تمت دراسة المسارات الوراثية فوق الجينية، وخاصة ميثلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون، بشكل مكثف في الاكتئاب وقد ثبت أنها مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتمثيل الميكروبات المعوية. تؤثر الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة من الجهاز الهضمي أيضًا بشكل حيوي على التعديلات الجينية كوسائط في الجهاز العصبي المركزي للمرضى الذين يعانون من الاكتئاب. في هذا القسم، نقدم الآليات الجزيئية و
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

التفاعلات بين ميكروبيوتا الأمعاء، والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، والجينوم الوبائي للمضيف في الاكتئاب. توضح الشكل 3 التأثير العصبي الواقي للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة من خلال أسيتيلation الهيستون وميثيلation الحمض النووي في الاكتئاب.

الهستونات هي العناصر الأساسية للنيوكليوسومات. يتكون نواة النيوكليوسوم من أوكتامير يتكون من نسختين متميزتين من أربعة أنواع من الهستونات (H2A و H2B و H3 و H4) ملفوفة بسلاسل طويلة من الحمض النووي. يمكن تعديل نهاية ذيول الهيستون بشكل عكسي بواسطة عدة مجموعات وظيفية، مثل مجموعات الأسيتيل والمثيل، ويتم تغيير إمكانية الوصول إلى الحمض النووي الجيني بسبب تعطيل التفاعلات الكهروستاتيكية بين البقايا المعدلة والأحماض النووية، مما يؤدي إلى التلاعب في أنشطة الخلايا (مثل تكرار الحمض النووي، إصلاح الحمض النووي، الأنشطة النسخية وتقدم دورة الخلية). تتم تنظيم إضافة وحذف مجموعات وظيفية محددة بواسطة إنزيمات متضادة. على سبيل المثال، تتحكم إنزيمات نقل الأسيتيل الهيستون وإنزيمات إزالة الأسيتيل الهيستون (HDACs) بشكل مشترك في إضافة أو حذف مجموعات الأسيتيل على ذيول الهيستون. يمكن تقسيم إنزيمات HDAC إلى خمس عائلات رئيسية، بما في ذلك الفئة الأولى (HDACs ، 8) الفئة IIA (HDACs 4، 5، 7، 9)، الفئة IIB (HDAC 6، 10)، الفئة III (SIRT1-7) والفئة IV (HDAC11)، وتلعب أعضاء الفئة I دورًا رئيسيًا في بدء وتقدم الاكتئاب.

التعديلات الوراثية فوق الجينية في الجهاز العصبي المركزي، وخاصة أسيتيل الهستون، مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالتفعيل
لخلايا الدبق والخلايا المناعية خلال الاستجابة الالتهابية. تتحكم هذه التعديلات في استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة وتعبير السيتوكينات الالتهابية. أظهرت عدة دراسات دور HDAC في الاستجابة المناعية، حيث يقوم بتعديل التعبير الجيني والاستجابة الالتهابية بشكل إبيجينتي. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) معروفة جيدًا كمثبطات إنزيمات إزالة الأسيتيل (HDACi)، جنبًا إلى جنب مع إنزيمات نقل الأسيتيل الهيستونية، التي تعزز أسيتيل الأسيتيل للبروتينات الهيستونية وغير الهيستونية. من بين الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، يعتبر الزبدات الأكثر فعالية وتطبيقًا على نطاق واسع في الدراسات النفسية العصبية كونه مثبطًا للفوسفاتاز الهستون من الفئة الأولى والثانية. يعمل الزبدات على زيادة مستوى أسيتيل الهستون وزيادة مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) في الأجزاء القشرية الليمبية من قشرة الدماغ الأمامية للفأر. BDNF هو بروتين مهم من عوامل النمو، يلعب دورًا حاسمًا في نمو الخلايا العصبية والمرونة المشبكية في تطوير الدماغ. يظهر المرضى الذين يعانون من الاكتئاب مستويات منخفضة من BDNF في المصل والسائل الدماغي الشوكي. تم إثبات أن بكتيريا بيفيدوبكتيريوم لونغوم NCC3001، وهي بكتيريا تنتج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، تعزز من تنظيم BDNF، وتنظم اللدونة العصبية في الأعصاب المعوية، وتخفف من سلوكيات تشبه الاكتئاب في الفئران. علاوة على ذلك، فإن الفلُوكستين (مضاد اكتئاب مثبط انتقائي لاسترجاع السيروتونين) المدمج مع البوتيرات قلل بشكل كبير من اليأس السلوكي مقارنة بعلاج الفلُوكستين وحده، مع زيادة مستوى النسخ لبروتين BDNF. مقترحًا أن زيادة تعبير BDNF قد تكون مهمة لتخفيف السلوكيات الاكتئابية.
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

تم الإبلاغ عن أن علاج البروبيونات أو البيوتيرات يعزز أسيتيل كولين 9 ليسين 3 في الدماغ، مع انخفاض تعبير HDAC1 في الخلايا الدبقية. علاج SCFA يقلل من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ومستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك TNF- ، إيل- و IL-1 ويكبح موت الخلايا العصبية والتنكس العصبي لتخفيف السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب. اللاكتات، وهو وسيط مهم للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، له تأثيرات قابلة للعكس على الاكتئاب الناتج عن التوتر. “تمت دراسة تأثيرات اللاكتات على HDACs من خلال آليات وراثية متميزة. في نماذج الفئران، زادت معالجة اللاكتات من مستويات HDAC من الفئة الأولى في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ تشير هذه النتائج إلى أن مثبطات هيستون ديسيتيلز من الفئة الأولى قد تكون أهدافًا محتملة لعكس سلوكيات الاكتئاب الناتجة عن الضغط المزمن غير القابل للتنبؤ، وقد تعمل المركبات الطبيعية مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة كأدوية مضادة للاكتئاب نظرًا لسلامتها العالية. ومع ذلك، أظهرت الأبحاث الإضافية الأدوار المعاكسة لمثبطات هيستون ديسيتيلز من الفئة الأولى خلال فترات مختلفة من الاكتئاب. أدى العلاج بمثبط HDAC2/3 CI-994 إلى تثبيط أنشطة HDAC2/3 وتخفيف سلوكيات الاكتئاب في الفئران. تلعب HDAC2 و HDAC3 أدوارًا مختلفة في تقدم الاكتئاب. وبالتالي، لا يزال من الصعب توضيح المسارات التي ينظم من خلالها اللاكتات HDAC2/3 خلال فترات مختلفة من الاكتئاب. أظهرت هذه النتائج غير المتسقة أن استهداف HDAC2/3 قد يكون مفيدًا فقط كعلاج مضاد للاكتئاب، ولكن ليس كوقاية.

يتضمن ميثلة الحمض النووي الإضافة التساهمية لمجموعة ميثيل إلى حلقة البيريميدين للسيتوزينات في مناطق CpG، التي تظهر في حوالي من المحفزات الجينية. الميثيلation في الحمض النووي (DNA) هي أيضًا عملية ديناميكية وقابلة للعكس مشابهة لتعديلات الهيستون، بينما تحول الميثيلation في مناطق CpG الجينات إلى حالة غير قابلة للوصول وتكبح الأنشطة النسخية. تقوم ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTs) بتحفيز ميثيلation الحمض النووي عن طريق نقل مجموعة الميثيل من S-أدينوسيل ميثيونين إلى الكربون 5 من السيتوزين لتشكيل 5-ميثيل سيتوزين. هناك خمس فئات رئيسية من DNMTs في الثدييات: DNMT1 وDNMT2 وDNMT3a وDNMT3b وDNMT3L. تشارك إنزيمات النقل عشرة-أحد عشر (TET) في إزالة الميثيل من مناطق CpG عن طريق أكسدة القواعد الميثيلية، مما ينشط التعبير الجيني والأنشطة النسخية.

تم ربط الاكتئاب بتغيرات في BDNF، الذي يؤثر على نقل الإشارات العصبية GABA، ومرونة المشابك، والنشاط العصبي. “يعاني المرضى المصابون بالاكتئاب من مستوى أعلى من الميثلة في مناطق CpG محددة داخل محفزات BDNF مقارنةً بالأشخاص الأصحاء، مما يؤدي إلى انخفاض تعبير BDNF في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ لقد بحثت أبحاث إضافية في تأثيرات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) على الميثلة لمروجين BDNF. أدى علاج البيوتيرات في الفئران المكتئبة إلى استعادة مستوى TET1 المنخفض، مما عزز هيدروكسيل بقايا السيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين، وقلل من ميثلة الحمض النووي وسهل نسخ BDNF.
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.
ممارسة تأثيرات مشابهة لمضادات الاكتئاب. ترتبط هذه النتائج بالنشاطات العصبية بتمثيل الأيض لميكروبيوم الأمعاء من خلال التغيرات الوراثية، والتي قد تكون حاسمة للآليات البيولوجية الكامنة وراء الاكتئاب واستراتيجيات العلاج المحتملة.

تعتبر الرنا غير المشفر، بما في ذلك الرنا غير المشفر الطويل (lncRNAs) والرنا الدائري (circular RNAs) والرنا الصغير (miRNAs)، وسطاء مهمين في العمليات النسخية والترجمية الطبيعية، وقد تم الإبلاغ بشكل واسع عن استقلابها غير الطبيعي في مسببات الاكتئاب. ومع ذلك، تظل التفاعلات بين الميكروبيوم المعوي والـ ncRNAs في الجهاز العصبي المركزي غير معروفة إلى حد كبير.

تشير فرضية RNA التنافسية الداخلية (ceRNA) إلى أن miRNAs تتنافس على مواقع ربط miRNA المشتركة في التحكم ما بعد النسخي، وهو الأمر الأساسي في تطوير الأعصاب والتنكس العصبي. “مؤخراً، تم ملاحظة تعبير غير طبيعي للـ ncRNAs في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ تتعلق الشبكات التنظيمية بشكل أساسي بالاستجابات الالتهابية وتنظيم التطور العصبي للتغيرات المرضية المرتبطة بالميكروبات. تتكون واحدة من اثنين من lncRNAs (4930417H01Rik و AI480526)، وmiRNA واحد (mmu-miR-883b-3p) واثنين من mRNAs (Adcy1 و Nr4a2). تتكون الأخرى من ستة lncRNAs (5930412G12Rik و 6430628N08Rik و A530013C23Rik و A930007I19Rik و Gm15489 و Gm16251)، وmiRNA واحد (mmu-miR-377-3p) وثلاثة mRNAs (Six4 و Stx16 و Ube3a). تم اقتراح هذه الجزيئات كوسائط محورية لتعديل ncRNA في محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ، ولديها القدرة على أن تُستخدم كعلامات بيئية في الاكتئاب المرتبط بالميكروبات المعوية.

على الرغم من أن الأدلة الناشئة قد كشفت عن التفاعل بين ncRNAs والميكروبات المعوية في الاكتئاب، إلا أنه لا يزال من الصعب تقديم سرد قاطع حول كيفية تأثير التغيرات في محور الميكروبات المعوية-الدماغ على أنشطة ncRNA في الجهاز العصبي المركزي. هناك عدة قيود في التحقيقات الحالية حول ncRNAs لتشكيل مجموعات متجانسة مقارنة بتعديلات الهيستون وميثيل الحمض النووي. على سبيل المثال، تميل مستويات ncRNA إلى التأثر بعدة عوامل، بما في ذلك البيئة، النظام الغذائي، التمارين، الشيخوخة، استهلاك الكحول وإساءة استخدام المخدرات. على الرغم من الدلالة الواضحة، لا تزال الأدلة المقنعة مفقودة لإظهار كيف أن بعض ncRNAs تؤثر على مسارات الإشارة المحددة في محور الميكروبات المعوية-الدماغ، وبالتالي تؤثر على الاكتئاب. لذلك، على عكس تعديلات الهيستون وميثيل الحمض النووي، من الصعب بناء إطار عمل عام لتصوير تنظيم ncRNA بواسطة مستقلبات الميكروبات المعوية.

باختصار، يمكن اعتبار الاكتئاب تكيفًا غير ملائم يتطور ببطء ولكنه متعدد الأبعاد تجاه الضغوط البيئية طويلة الأمد. “لقد أظهرت البلاستية العصبية غير التكيفية في المناطق المرتبطة بتسبب الاكتئاب، مثل الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ
من الدماغ من خلال المسارات الوراثية البيئية. قد يفسر التأخير في إضافة أو حذف التعديلات الوراثية البيئية التطور البطيء والآثار الأولية غير المهمة لمضادات الاكتئاب في علاج الاكتئاب. يؤدي اضطراب توازن الأمعاء إلى تحفيز منظمات وراثية بيئية متغيرة يتم تصنيعها بواسطة ميكروبات الأمعاء، مثل الأسيتات، والبيوتيرات، والبروبيونات، بعد تنشيط الالتهاب العصبي ومسارات أخرى من خلال إعادة برمجة وراثية بيئية. قد تلعب الآليات الأساسية في محور الميكروبات-الأمعاء-الدماغ دورًا مهمًا في اللدونة المشبكية غير الطبيعية على المدى الطويل والاستجابة السلوكية للتوتر في الاكتئاب.

تشارك الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في تعديل استقلاب العديد من المواد العصبية النشطة في الجهازين الهضمي والعصبي. ترتبط الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة بمستقبلات مرتبطة بالبروتين G، على سبيل المثال، GPR43 (FFAR2)، GPR41 (FFAR3)، GPR109A، OLFR78 وOR51E2، الموجودة على سطح خلايا الظهارة المعوية وخلايا الغدد الصماء المعوية. بالإضافة إلى كونها مكملات طاقة للخلايا الظهارية، تعزز الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة سلامة الحاجز المعوي من خلال تحسين استقلاب الجلوكوز، وتوازن الدهون، والتعبير عن بروتينات الوصل الضيق لتعزيز صحة الأمعاء. تزيد الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، وخاصة الزبدات، من تعبير الكلاودين-1 وتحث على إعادة توزيع الأوكليودين وزونولا أوكلودنس-1 لإصلاح وتعزيز وظيفة حاجز الأمعاء. علاوة على ذلك، فإنها تحفز إفراز الهرمونات والنيuropeptides، مثل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 والببتيد YY من خلايا الأمعاء الصماء، وتنظم حركة المعدة وامتصاص الهضم، مما قد ينشط سلسلة من الإشارات التي تؤثر على دوائر الدماغ المتعلقة بالشهوة وتناول الطعام. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على استقلاب الطاقة والتوازن المعوي.

في محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ، تشارك الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في تخليق وإفراز الناقلات العصبية الطرفية، بما في ذلك الأستيل كولين والسيروتونين. تقوم خلايا الإنتيروكرومافين في الأمعاء بتخليق من السيروتونين 5-HT المتداول، الذي يشارك في تنظيم وظائف الجهاز الهضمي المتنوعة بما في ذلك الحركة وانعكاسات الإفراز. تعمل الأنشطة المنشطة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، وخاصة الأسيتات والبيوتيرات، على تعزيز تعبير هيدروكسيل التربتوفان 1 في القولون، وهو الإنزيم المحدد لمعدل تخليق السيروتونين. مقترحًا أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تشارك بنشاط في تخليق السيروتونين في المضيف والتواصل بين الميكروبيوم واستقرار الأمعاء. نظرًا لاختراق الحاجز الدموي الدماغي، قد تكون الناقلات العصبية المحيطية غير قادرة على الوصول إلى الدماغ والتأثير مباشرة على وظيفة الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، يمكن أن ينظم السيروتونين في الدورة الدموية المحيطية حركة الجهاز الهضمي والإخراج ويؤثر بشكل غير مباشر على الاستجابات العاطفية والمعرفية والسلوكية من خلال المسارات العصبية الصماء أو الألياف الحسية المبهمة. تشير بعض الأدلة أيضًا إلى أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة التي يتم امتصاصها عبر الحاجز الدموي الدماغي تنظم مستويات الناقلات العصبية في الجهاز العصبي المركزي. أدى الأسيتات المعطى عن طريق البطن إلى تغيير في مستويات الجلوتامات والجلوتامين و
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

حمض الغاما أمينوبوتيريك في الوطاء وزيادة تعبير الببتيدات العصبية المثبطة للشهية. يمكن أن تؤدي ميكروبات الأمعاء غير المنظمة، وخاصة Firmicutes، إلى تنظيم مستويات الأسيتات، والبروبيونات، والبيوتيرات، مما قد يثير اضطراب الأيض في الجلسيروفوسفوليبيد المحيطي والمركزي. ونتيجة لذلك، فإن مستويات التريبتوفان، “تم تقليل 5-hydroxyindoleacetic acid و indoleacetic acid في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ كما ذُكر أعلاه، فإن الاضطراب الأيضي للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة يُثير تنشيط سلسلة من المسارات الالتهابية مع زيادة مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتكاثر وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في الجهاز العصبي المركزي. في الوقت نفسه، يُربك الاضطراب التخليق الحيوي الطبيعي للعوامل العصبية الواقية، مثل BDNF. في النهاية، تنخفض مستويات السيروتونين (5-HT) بسبب موت الخلايا العصبية والخلل الأيضي. تمثل المستويات المنخفضة من السيروتونين المتداولة علامة حيوية كلاسيكية تشير إلى الاضطرابات النفسية مثل الاكتئاب. تشير هذه النتائج إلى أن انخفاض مستويات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة يمكن أن يفسر جزئيًا التغير في تعبير السيروتونين وناقلات عصبية أخرى من خلال محور الأمعاء-الدماغ لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب.

تساعد الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة أيضًا في تخفيف خلل الجهاز العصبي المركزي الناتج عن الإجهاد من خلال تحسين نشاط محور الغدة النخامية-الكظرية. أظهرت الفئران الخالية من مسببات الأمراض التي تلقت استعمار الميكروبيوم البرازي في مرحلة مبكرة من الحياة بعد الولادة (3 أسابيع) بدلاً من مرحلة لاحقة، تغييرات فسيولوجية مرتبطة بالإجهاد على محور الغدة النخامية-الكظرية قد تم عكسها. هذا يشير إلى أن ميكروبيوتا الأمعاء تشارك في التطور الطبيعي لمحور الغدة النخامية-الكظرية والاستجابة العصبية الهرمونية للتوتر. بالإضافة إلى ذلك، بعد تلقي إدارة الأحماض الدهنية القصيرة السلسلة فقط، يتم تقليل تعبير الجينات الوطائية المرتبطة باستجابة التوتر، بما في ذلك عامل إفراز الكورتيكوتروبين والمستقبلات ذات الصلة (مستقبل عامل إفراز الكورتيكوتروبين (CRFR) 1 و 2، ومستقبل المعادن الكورتيكويد). تؤدي تفاعلية محور الغدة النخامية الكظرية إلى زيادة مستويات الكورتيزول في المصل، وهو هرمون إجهاد يزيد من الوصول إلى مخازن الطاقة ويعزز تحريك البروتينات والدهون. تؤدي الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) التي يتم توصيلها عبر القولون بجرعات عالية (174.2 ملليمول من الأسيتات، 13.3 ملليمول من البروبيونات و52.4 ملليمول من البيوتيرات يوميًا) وجرعات منخفضة (87.1 ملليمول من الأسيتات، 6.6 ملليمول من البروبيونات و26.2 ملليمول من البيوتيرات يوميًا) إلى زيادة مستويات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في المصل وتخفيف استجابة الكورتيزول للإجهاد النفسي الاجتماعي الحاد لدى البشر الأصحاء. يُعتقد أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة التي تخترق الحاجز الدموي الدماغي تشارك في تكامل محور الغدة النخامية الكظرية من خلال الترويات الغنية في النواة الجانبية البارافنتريكولارية المتوسطة. تظهر هذه النتائج الآليات التي تشارك بها الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في تنظيم استجابة محور الهيبوثالاموس-الغدة النخامية-الكظرية في الاكتئاب.

في الوقت الحاضر، تم إثبات فعالية الكيتامين، وهو مضاد لمستقبلات N-methyl-D-aspartate، ضد الاكتئاب المقاوم للعلاج بسبب تأثيره المضاد للالتهابات وتنظيمه للناقلات العصبية. كشفت الأبحاث السابقة أيضًا عن تغييرات في ميكروبيوم الأمعاء خلال علاج الكيتامين. يمكن أن يعزز الكيتامين من مستوى اللاكتوباسيلوس ويحافظ على مستوى البكتيرويداليس والكلوستريدياليس على مستوى الجنس في الفئران. ومع ذلك، بينما تأثير الكيتامين على التركيب والوفرة
لقد تم توضيح تأثير ميكروبيوتا الأمعاء بشكل جيد، لكن كيفية تنظيم الكيتامين لعملية الأيض في ميكروبيوتا الأمعاء ومستقلباتها، مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، غير واضحة. لذلك، يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على الآليات التي ينظم بها الكيتامين عملية الأيض في ميكروبيوتا الأمعاء ومستقلباتها كعامل واعد لمكافحة الاكتئاب.

في الوقت الحاضر، يتمثل العلاج الطبي للاكتئاب بشكل أساسي في الأدوية بالإضافة إلى العلاجات المساعدة، مثل التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة، العلاج بالصدمات الكهربائية وعلاج نفسي. مع فهم أعمق للتفاعلات ثنائية الاتجاه بين الاكتئاب وميكروبيوتا الأمعاء، تشير الأدلة الناشئة إلى آفاق واعدة للتدخلات المتعلقة بالميكروبيوتا لعلاج الاكتئاب. الحفاظ على توازن محور الأمعاء والميكروبيوتا هو الهدف الرئيسي لاستعادة ميكروبيومات الأمعاء. تم استغلال التحكم الغذائي وزرع الكائنات الدقيقة وإدارة المواد المفيدة بشكل واسع لتحسين تركيب ووفرة ميكروبيوتا الأمعاء في البيئات السريرية وما قبل السريرية لعلاج الاكتئاب، مما يشير إلى جدوى ميكروبيوتا الأمعاء كهدف علاجي جديد للاكتئاب.

أظهرت الدراسات السابقة علاقة معقدة بين النظام الغذائي وميكروبات الأمعاء والاكتئاب. تعتمد التركيبة والوظيفة الطبيعية للميكروبات المعوية على أنماط غذائية صحية، والتي تساهم في نمو الميكروبات المفيدة وانخفاض البكتيريا المسببة للأمراض. وقد ثبت أن تحسين النظام الغذائي يحافظ على نفاذية حاجز الأمعاء ويثبط الالتهاب. علاوة على ذلك، فإن تجديد المغذيات الكبيرة الأساسية في خيارات الطعام الصحية هو أيضًا نهج واعد لتحسين أعراض الاكتئاب. تشارك ميكروبات الأمعاء في تخمير الكربوهيدرات إلى الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في القولون. وقد تم الإبلاغ عن أن زيادة تناول الكربوهيدرات كانت مرتبطة بانخفاض خطر الاكتئاب. يُعتقد أن النظام الغذائي المتوسطي (MD)، الذي يتميز بوجود مركبات البوليفينول والألياف الغنية، مفيد لصحة الإنسان بسبب خصائصه الواقية للأمعاء والمضادة للالتهابات. أفادت العديد من الدراسات أن الالتزام الأعلى بنظام البحر الأبيض المتوسط الغذائي مرتبط بانخفاض خطر الاكتئاب. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، وخاصة البروبيونات والبيوتيرات، هي الوسائط الرئيسية للتفاعلات بين الميكروبيوم وصحة الجهاز الهضمي. لقد ثبت أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) هي مستقلبات مفيدة محتملة تخفف من سلوكيات الاكتئاب من خلال تثبيط إنزيم HDAC وتظهر تأثيرات مضادة للالتهابات وحماية عصبية. لقد استخدمت الأبحاث الحالية الإدارة الفموية أو الحقن داخل الصفاق للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في نماذج حيوانية لتعديل أعراض الاكتئاب. على سبيل المثال، يعيد تناول الصوديوم بوتيرات عن طريق الفم التغيرات التي يسببها الباكليتاكسيل في تركيب الميكروبيوتا وسلامة حاجز الأمعاء، ويقلل من سلوكيات تشبه الاكتئاب والقلق.
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يشارك زيادة البوتيرات في مكافحة الالتهابات، وتنظيم الناقلات العصبية، والغدد الصماء وBDNF على طول محور الأمعاء-الدماغ. وبالمثل، فإن الحقن داخل الصفاق بالصوديوم بيوتيرات يثبط الالتهاب العصبي والإجهاد الأكسيدي النيتروزاتي ويمنع ظهور الاكتئاب وتطوره. بالإضافة إلى ذلك، زادت تجربة مفتوحة التسمية وعشوائية الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة الميكروبية في الأمعاء بشكل غير مباشر من خلال استخدام مشروب أو كبسولة مكملات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة أوميغا-3، مما أدى إلى زيادة في بكتيريا إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (مثل بيفيدوبكتيريوم، روزبوري، ولاكتوباسيلاس) في البشر. تشير هذه النتائج إلى نهج واعد لتحسين خلل الأمعاء وأعراض الاكتئاب من خلال استخدام الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. ومع ذلك، هناك عدة عيوب تحد من تطبيقها السريري. يتطلب تناولها عن طريق الفم تركيزًا عاليًا من الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في مياه الشرب لضمان الامتصاص الكافي، بينما يعد حقن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة صعب التطبيق والشعبية بسبب تدخله وتأثيره المؤقت. من الضروري تطوير نهج آمن وقابل للتطبيق للحفاظ على إنتاج وإدخال الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. لذلك، ركزت الأبحاث الحديثة على زراعة الميكروبات لإعادة بناء ملف الميكروبيوم المعوي لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب.

يتم استخدام زراعة البراز على نطاق واسع لاستعادة ميكروبيوم الأمعاء لدى المرضى الذين يعانون من اختلال التوازن الميكروبي في الأمعاء من خلال زراعة الفلورا البرازية من متبرعين أصحاء. بالنسبة لعلاج الاكتئاب، أظهرت زراعة البراز توقعات واعدة في كل من الإعدادات ما قبل السريرية والسريرية. على سبيل المثال، يحسن نقل البراز (FMT) أعراض الاكتئاب الناتجة عن الإجهاد الخفيف المزمن غير المتوقع في الفئران من خلال إعادة تشكيل ميكروبيوم الأمعاء والحاجز المعوي واستعادة المستقلبات الخاصة بميكروبيوم الأمعاء، والتي تشارك في زيادة مستويات BDNF، ونظام الناقل العصبي 5-HT ومسارات GABA في الجهاز العصبي المركزي. لقد أفادت عدة دراسات بتأثيرات زراعة البراز في علاج الاكتئاب لدى المرضى. يعزز علاج زراعة البراز القلق والسلوكيات الاكتئابية لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة الأمعاء المتهيجة. تخفف كبسولات زراعة البراز الفموية من أعراض الاكتئاب وتحسن الأعراض المعوية وتعيد توازن نظام الأمعاء لدى المرضى الذين يعانون من أعراض القولون العصبي. بالإضافة إلى ذلك، أثبتت تجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية حديثة جدوى وفعالية وسلامة نقل ميكروبات الأمعاء عن طريق الحقن الشرجى لدى البالغين الذين يعانون من الاكتئاب المعتدل إلى الشديد. في هذه الأثناء، أظهر بعض المرضى وصولاً عالياً وتحملًا لتوصيل الحقن الشرجية على الرغم من الآثار الجانبية والمضاعفات المحتملة، مما يشير إلى إمكاناته العلاجية الكبيرة.

البروبيوتيك، الكائنات الدقيقة المختارة التي تمنح فوائد صحية للمضيف، تم استخدامها في علاج الاكتئاب، وخاصة سلالات اللاكتوباسيلس وبيفيدوباكتيريوم، التي تشارك في استقلاب الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. لقد أظهرت عدة تجارب سريرية فعالية بيفيدوباكتيريوم ولاكتوباسيلاس في علاج الاكتئاب. لقد قيمت الأبحاث السابقة أيضًا قيمة Clostridium butyricum في الاكتئاب، الذي يشارك
في إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. الـ C. butyricum لقد أظهرت سلالات C. butyricum RH2 و C. butyricum miyairi 588 تأثيرات واقية في الفئران والجرذان التي تعاني من سلوك يشبه القلق والاكتئاب الناتج عن التوتر. لقد ثبت أن بكتيريا أخرى منتجة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، مثل F. prausnitzii، تخفف من سلوكيات الاكتئاب في نماذج حيوانية. ومع ذلك، يجب التحقق من سلامة وفعالية هذه البروبيوتيك الجديدة بشكل أكبر في البشر. أظهرت علاج البروبيوتيك تأثيرًا واعدًا في علاج الاكتئاب المحيط بالولادة. معظم المرضى الذين يعانون من الاكتئاب بعد الولادة يترددون في تلقي العلاج الدوائي خلال فترة الحمل والرضاعة. لذلك، أصبحت العلاجات الآمنة والفعالة من البروبيوتيك، مثل بيفيدوباكتيريوم ولاكتوباسيلاس، نهجًا محتملاً للوقاية من الاكتئاب المحيط بالولادة وعلاجه. ومع ذلك، من الضروري التخفيف من الآثار السلبية للبروبيوتيك عند علاج الاكتئاب السريري. يجب النظر بعناية في استخدام البروبيوتيك المنتجة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، حيث إن الإفراط في الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة قد يكون مصدرًا إضافيًا لمواد الطاقة، مما قد يؤدي إلى السمنة لدى المرضى. لقد لوحظت عدة آثار سلبية ومضاعفات، مثل العدوى والأعراض المعوية، مع علاجات زراعة الميكروبيوتا. بعض العوامل مثل المدة والجرعة والتفاعلات في علاج البروبيوتيك تحتاج إلى التحقيق والتوحيد في المستقبل. في هذه الأثناء، تركز العديد من الدراسات على الركائز التي تفيد في استعادة ميكروبيوم الأمعاء فيما يتعلق بالتأثير الغازي للبريبايوتيك.

البريبايوتيك، بما في ذلك الأوليغوسكاريد (مثل الفركتوالأوليغوسكاريد (FOS)، الجالاكتوالأوليغوسكاريد (GOS) والإنولين) والأوليغوسكاريد الزيلوز، هي مواد مفيدة في حليب الأم، والفواكه والخضروات. البريبايوتيك هي ألياف غذائية قابلة للذوبان يمكن أن تنتج أحماض دهنية قصيرة السلسلة أكثر من الألياف الغذائية غير القابلة للذوبان. تمارس البريبايوتيك تأثيرًا مضادًا للاكتئاب وتساهم في صحة المضيف من خلال تعزيز ملف الميكروبيوم المعوي، وخاصة بيفيدوباكتيريوم ولاكتوباسيلاس. تساعد البروبيوتيك أيضًا على نمو بكتيريا مفيدة أخرى، بما في ذلك بكتيريا إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة. أظهرت الأبحاث على الحيوانات أن مستويات الأسيتات والبروبيونات زادت بعد إعطاء البروبيوتيك. الاستخدام طويل الأمد من FOS و GOS يقلل أيضًا من مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ونشاطات محور الهيبوثالاموس-الغدة النخامية-الكظرية ويخفف من سلوكيات تشبه الاكتئاب. “زيادة تغذية FOS و GOS في الفئران أدت إلى ارتفاع مستويات BDNF في الحُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُُ تشير هذه النتائج إلى جدوى وملاءمة استخدام البروبيوتيك لعلاج الاكتئاب.

في المراجعة الحالية، قمنا بتلخيص الوظائف الحيوية للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة المستمدة من ميكروبات الأمعاء في الاكتئاب من خلال عدة مسارات، بما في ذلك CCH، الالتهاب العصبي، التعديلات الوراثية، والوظائف العصبية الصماء. يلعب التفاعل المعقد والمتعدد الأوجه والمتداخل بين هذه التغيرات في الأنظمة العصبية والصماء والمناعية التي تثيرها الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة دورًا أساسيًا.
الطب النفسي العام: نُشر لأول مرة كـ 10.1136/gpsych-2023-101374 في 19 فبراير 2024. تم التنزيل منhttps://gpsych.bmj.comفي 29 أغسطس 2025 بواسطة ضيف. محمي بموجب حقوق الطبع والنشر، بما في ذلك الاستخدامات المتعلقة بتعدين النصوص والبيانات، وتدريب الذكاء الاصطناعي، والتقنيات المماثلة.
في بداية وتطور الاكتئاب. على الرغم من أننا فهمنا بشكل أولي التفاعلات بين الميكروبات المعوية والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة والاكتئاب، لا تزال هناك عدة مشاكل تعيق الانتقال من النتائج المخبرية إلى التطبيقات السريرية. في الواقع، من الصعب تقدير التأثير المباشر وغير المباشر لتمثيل الميكروبات المعوية على الجهاز العصبي المركزي. نظرًا للتواصل المعقد بين الميكروبات المعوية، والمناعة، والأنظمة الغدد الصماء والعصبية، من الصعب توضيح تأثيرات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في أي جانب واحد. في الوقت نفسه، قامت عدد من الدراسات بالتحقيق في التغيرات في تركيب ووفرة الميكروبات المعوية لدى المرضى الذين يعانون من الاكتئاب، لكن التغيرات تظهر نتائج متشعبة تحير الباحثين وقد تؤدي إلى عواقب غير مرغوب فيها في العلاج الميكروبي. نظرًا لتعقيد الفسيولوجيا البشرية، تؤثر عدة عوامل، بما في ذلك النظام الغذائي، والتمارين الرياضية، والشيخوخة، والمزاج، على تركيب ووفرة الميكروبات المعوية. بمساعدة طرق جديدة، مثل التسلسل عالي الإنتاجية، والنهج متعددة الأوميات، وتقنية زراعة الميكروبات، يمكن أن تعزل الأبحاث المستقبلية السلالات المسببة للأمراض والضارة المرتبطة بالاكتئاب وتوضح التفاعلات بين الميكروبات، ومحور الأمعاء والدماغ، والأنظمة الأخرى. مما يوضح الآلية المرضية في محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ وتحديد السلالات الرئيسية كأهداف علاجية جديدة للاكتئاب.

كشفت العديد من الدراسات عن آفاق واعدة في العلاجات المتعلقة بالميكروبيوتا للاكتئاب. أظهرت العلاجات المتعلقة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، بما في ذلك الإدارة المباشرة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، وزرع البراز، والبروبيوتيك، والمواد الغذائية السابقة، تأثيرًا مضادًا للاكتئاب في الدراسات السابقة قبل السريرية والسريرية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توحيد استراتيجيات العلاج المستهدفة للميكروبيوتا الحالية والتحقق من سلامتها في مجموعات سكانية مختلفة. لتحقيق هذه الأهداف، هناك حاجة لفهم عميق للميكروبيوتا المعوية، فيما يتعلق بالتغيرات الميكروبية المميزة التي تتزامن مع أعراض الاكتئاب، والسلالات المميزة في البشر ذوي الصفات المختلفة، وتكوينها ووفرتها في مراحل الاكتئاب المتنوعة (مثل، النوبات والانتكاسات). في الدراسات السريرية الحالية، يتم عمومًا توحيد استخدام الميكروبيوتا المعوية ومستقلباتها للمرضى الذين يعانون من الاكتئاب. بالنظر إلى التباين الفردي للاكتئاب، يجب تقييم فعالية وسلامة هذه العلاجات بشكل أكبر. من أجل تحقيق تطبيقات سريرية موثوقة، يجب أخذ تعقيد وتباين الاكتئاب الفردي بعين الاعتبار بشكل شامل لوضع معايير التدخل الميكروبي. بالإضافة إلى ذلك، سيكون من الضروري تحديد تأثير العلاجات المتعلقة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة على العلاج الدوائي المضاد للاكتئاب العام لفحص ما إذا كانت التآزرات موجودة عمومًا أو إذا كانت الآثار المفيدة للعلاجات المتعلقة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة تعتمد على مضادات الاكتئاب المحددة. في الواقع، لا تزال هناك عدة عقبات تحول دون ترجمة تصاميم العلاج المستهدفة للميكروبيوتا إلى علاجات سريرية. نأمل أن تكون الآليات البيولوجية والتطبيقات المحتملة المتعلقة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة التي قمنا بتلخيصها قادرة على إثارة الابتكارات في علاج الاكتئاب.

الانتماءات المؤلفين
قسم الطب النفسي، المركز الوطني للبحوث السريرية للاضطرابات النفسية، مستشفى شيانغيا الثاني، جامعة وسط جنوب الصين، تشانغشا، هونان، الصين برنامج الطب السريري لمدة ثماني سنوات، مدرسة شيانغيا للطب، جامعة وسط جنوب الصين، تشانغشا، هونان، الصين
معهد الصحة النفسية بجامعة وسط جنوب الصين، المعهد الوطني للتكنولوجيا في الصين للاضطرابات النفسية، مختبر هونان الرئيسي للطب النفسي والصحة النفسية، المركز الطبي هونان للصحة النفسية، تشانغشا، هونان، الصين قسم مركز الصحة النفسية، مستشفى شيانغيا بجامعة وسط جنوب الصين، تشانغشا، هونان، الصين

المساهمون YZ و BL طوروا المفاهيم الرئيسية وخططوا للدراسة. كتب JC و HH المسودة الأصلية، وشارك YZ و BL و YJ و JL و MW في المراجعة. جميع المؤلفين مسؤولون عن جميع جوانب العمل لضمان التحقيق بشكل مناسب وحل الأسئلة المتعلقة بدقة أو نزاهة أي جزء من العمل.
تمويل تم تمويل هذه الدراسة من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (82001437 و 82371535)، مشاريع STI2030 الكبرى (2021ZD0202000)، وبرنامج الابتكار العلمي والتكنولوجي لمقاطعة هونان (2023RC3083).
المصالح المتنافسة لم يتم الإعلان عنها.
موافقة المريض للنشر غير قابلة للتطبيق.
موافقة الأخلاقيات غير قابلة للتطبيق.
الأصل والمراجعة من قبل الأقران لم يتم تكليفه؛ تمت مراجعته من قبل الأقران خارجيًا.
الوصول المفتوح هذه مقالة مفتوحة الوصول موزعة وفقًا لرخصة المشاع الإبداعي للاستخدام غير التجاري (CC BY-NC 4.0)، والتي تسمح للآخرين بتوزيع وإعادة مزج وتكييف وبناء على هذا العمل بشكل غير تجاري، وترخيص أعمالهم المشتقة بشروط مختلفة، شريطة أن يتم الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح، ومنح الائتمان المناسب، والإشارة إلى أي تغييرات تم إجراؤها، وأن يكون الاستخدام غير تجاري. انظر: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

معرف ORCID
بانغشان ليوhttp://orcid.org/0000-0002-9355-2183

1 de Zwart PL, Jeronimus BF, de Jonge P. Empirical evidence for definitions of episode, remission, recovery, relapse and recurrence in depression: a systematic review. Epidemiol Psychiatr Sci 2019;28:544-62.
2 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical Manual of mental disorders. In: Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed. Arlington, VA, US: American Psychiatric Publishing, 2013.
3 World Health Organization. Depressive disorder (depression). 2021. Available: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ depression [Accessed 18 Aug 2023].
4 Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet 2018;392:2299-312.
5 Baquero F, Nombela C. The microbiome as a human organ. Clin Microbiol Infect 2012;18 Suppl 4:2-4.
6 Paone P, Cani PD. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners? Gut 2020;69:2232-43.
7 Weersma RK, Zhernakova A, Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut 2020;69:1510-9.
8 Wang S, Zhang C, Yang J, et al. Sodium butyrate protects the intestinal barrier by modulating intestinal host defense peptide expression and gut microbiota after a challenge with deoxynivalenol in weaned piglets. J Agric Food Chem 2020;68:4515-27.
9 Wang H-X, Wang Y-P. Gut microbiota-brain axis. Chinese Medical Journal 2016;129:2373-80.
10 Farzi A, Fröhlich EE, Holzer P. Gut microbiota and the neuroendocrine system. Neurotherapeutics 2018;15:5-22.
11 Needham BD, Funabashi M, Adame MD, et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature 2022;602:647-53.
12 Li Z, Lai J, Zhang P, et al. Multi-omics analyses of serum metabolome, gut microbiome and brain function reveal dysregulated microbiota-gut-brain axis in bipolar depression. Mol Psychiatry 2022;27:4123-35.
13 Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The microbiota-gutbrain axis. Physiol Rev 2019;99:1877-2013.
14 Turna J, Grosman Kaplan K, Anglin R, et al. The gut microbiome and inflammation in obsessive-compulsive disorder patients
compared to age- and sex-matched controls: a pilot study. Acta Psychiatr Scand 2020;142:337-47.
15 Yu Z, Chen W, Zhang L, et al. Gut-derived bacterial LPS attenuates incubation of methamphetamine craving via modulating microglia. Brain Behav Immun 2023;111:101-15.
16 McGuinness AJ, Davis JA, Dawson SL, et al. A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2022;27:1920-35.
17 Modesto Lowe V, Chaplin M, Sgambato D. Major depressive disorder and the gut microbiome: what is the link? Gen Psychiatr 2023;36:e100973.
18 Miller TL, Wolin MJ. Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora. Appl Environ Microbiol 1996;62:1589-92.
19 Le Poul E, Loison C, Struyf S, et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J Biol Chem 2003;278:25481-9.
20 Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, et al. Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev 2020;100:171-210.
21 Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, et al. The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J Biol Chem 2003;278:11312-9.
22 Tian D, Xu W, Pan W, et al. Fecal microbiota transplantation enhances cell therapy in a rat model of hypoganglionosis by SCFAinduced Mek1/2 signaling pathway. EMBO J 2023;42:e111139.
23 Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiotabrain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol 2021;19:241-55.
24 Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature 2018;562:583-8.
25 Yu LW, Agirman G, Hsiao EY. The gut microbiome as a regulator of the neuroimmune landscape. Annu Rev Immunol 2022;40:143-67.
26 Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174-80.
27 Korem T, Zeevi D, Suez J, et al. Growth dynamics of gut microbiota in health and disease inferred from single metagenomic samples. Science 2015;349:1101-6.
28 Yu X, Jiang W, Kosik RO, et al. Gut microbiota changes and its potential relations with thyroid carcinoma. J Adv Res 2022;35:61-70.
29 Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:35-56.
30 Gao X, Cao Q, Cheng Y, et al. Chronic stress promotes colitis by disturbing the gut microbiota and triggering immune system response. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:E2960-9.
31 O’Toole PW, Jeffery IB. Gut microbiota and aging. Science 2015;350:1214-5.
32 Reyman M, van Houten MA, Watson RL, et al. Effects of early-life antibiotics on the developing infant gut microbiome and resistome: a randomized trial. Nat Commun 2022;13:893.
33 Zhao Y, Wang C, Goel A. Role of gut microbiota in epigenetic regulation of colorectal cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer 2021;1875:188490.

34 Chen C, Liao J, Xia Y, et al. Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut 2022;71:2233-52.
35 Fan Y, Støving RK, Berreira Ibraim S, et al. The gut microbiota contributes to the pathogenesis of anorexia nervosa in humans and mice. Nat Microbiol 2023;8:787-802.
36 Kosuge A, Kunisawa K, Arai S, et al. Heat-sterilized Bifidobacterium breve prevents depression-like behavior and interleukin-1B expression in mice exposed to chronic social defeat stress. Brain Behav Immun 2021;96:200-11.
37 Schoeler M, Caesar R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord 2019;20:461-72.
38 Fröhlich EE, Farzi A, Mayerhofer R, et al. Cognitive impairment by antibiotic-induced gut dysbiosis: analysis of gut microbiota-brain communication. Brain Behav Immun 2016;56:140-55.
39 Schirmer M, Garner A, Vlamakis H, et al. Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease. Nat Rev Microbiol 2019;17:497-511.
40 Kilinçarslan S, Evrensel A. The effect of fecal microbiota transplantation on psychiatric symptoms among patients with inflammatory bowel disease: an experimental study. Actas Esp Psiquiatr 2020;48:1-7.
41 Lurie I, Yang Y-X, Haynes K, et al. Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: a nested case-control study. J Clin Psychiatry 2015;76:1522-8.

42 Matta SM, Hill-Yardin EL, Crack PJ. The influence of neuroinflammation in autism spectrum disorder. Brain Behav Immun 2019;79:75-90.
43 Lou M, Cao A, Jin C, et al. Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder. Gut 2022;71:1588-99.
44 Zheng P , Zeng B , Liu M , et al. The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice. Sci Adv 2019;5:eaau8317.
45 Singh A, Dawson TM, Kulkarni S. Neurodegenerative disorders and gut-brain interactions. J Clin Invest 2021;131:13.
46 Zhao N, Chen Q-G, Chen X, et al. Intestinal dysbiosis mediates cognitive impairment via the intestine and brain NLRP3 inflammasome activation in chronic sleep deprivation. Brain Behav Immun 2023;108:98-117.
47 Chen Y, Xu J, Chen Y. Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in neurological disorders. Nutrients 2021;13:2099.
48 Wang Y, Li N, Yang J-J, et al. Probiotics and fructo-oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain axis to improve autism spectrum reducing also the hyper-serotonergic state and the dopamine metabolism disorder. Pharmacological Research 2020;157:104784.
49 Liu Y, Xu F, Liu S, et al. Significance of gastrointestinal tract in the therapeutic mechanisms of exercise in depression: synchronism between brain and intestine through GBA. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2020;103:109971.
50 Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007;56:61-72.
51 Shan Y, Lee M, Chang EB. The gut microbiome and inflammatory bowel diseases. Annu Rev Med 2022;73:455-68.
52 Sperner-Unterweger B, Kohl C, Fuchs D. Immune changes and neurotransmitters: possible interactions in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;48:268-76.
53 Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun 2015;48:186-94.
54 Liu Y, Zhang L, Wang X, et al. Similar fecal microbiota signatures in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and patients with depression. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1602-11.
55 Nikolova VL, Smith MRB, Hall LJ, et al. Perturbations in gut microbiota composition in psychiatric disorders: a review and metaanalysis. JAMA Psychiatry 2021;78:1343-54.
56 Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res 2016;82:109-18.
57 Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry 2016;21:786-96.
58 Simpson CA, Diaz-Arteche C, Eliby D, et al. The gut microbiota in anxiety and depression – a systematic review. Clin Psychol Rev 2021;83:101943.
59 Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol 2019;4:623-32.
60 Kim C-S, Cha L, Sim M, et al. Probiotic supplementation improves cognitive function and mood with changes in gut microbiota in community-dwelling older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2021;76:32-40.
61 Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299 V decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: a double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology 2019;100:213-22.
62 Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, et al. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: a randomized clinical trial. Clinical Nutrition 2019;38:522-8.
63 Cummings JH, Pomare EW, Branch WJ, et al. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 1987;28:1221-7.
64 Macfarlane S, Macfarlane GT. Regulation of short-chain fatty acid production. Proc Nutr Soc 2003;62:67-72.
65 Itoh Y, Kawamata Y, Harada M, et al. Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40. Nature 2003;422:173-6.

66 Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med 2014;20:159-66.
67 Li H-B, Xu M-L, Xu X-D, et al. Faecalibacterium prausnitzii attenuates CKD via butyrate-renal GPR43 axis. Circ Res 2022;131:e120-34.
68 Hou Y-F, Shan C, Zhuang S-Y, et al. Gut microbiota-derived propionate mediates the neuroprotective effect of osteocalcin in a mouse model of Parkinson’s disease. Microbiome 2021;9:34.
69 Vijay N, Morris ME. Role of monocarboxylate transporters in drug delivery to the brain. Curr Pharm Des 2014;20:1487-98.
70 Schönfeld P, Wojtczak L. Short- and medium-chain fatty acids in energy metabolism: the cellular perspective. J Lipid Res 2016;57:943-54.
71 Doifode T, Giridharan VV, Generoso JS, et al. The impact of the microbiota-gut-brain axis on Alzheimer’s disease pathophysiology. Pharmacol Res 2021;164:105314.
72 Mitchell RW, On NC, Del Bigio MR, et al. Fatty acid transport protein expression in human brain and potential role in fatty acid transport across human brain microvessel endothelial cells. J Neurochem 2011;117:735-46.
73 Kekuda R, Manoharan P, Baseler W, et al. Monocarboxylate 4 mediated butyrate transport in a rat intestinal epithelial cell line. Dig Dis Sci 2013;58:660-7.
74 Fock E, Parnova R. Mechanisms of blood-brain barrier protection by microbiota-derived short-chain fatty acids. Cells 2023;12:657.
75 Serger E, Luengo-Gutierrez L, Chadwick JS, et al. The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature 2022;607:585-92.
76 Wu M, Tian T, Mao Q, et al. Associations between disordered gut microbiota and changes of neurotransmitters and short-chain fatty acids in depressed mice. Transl Psychiatry 2020;10:350.
77 Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut 2021;70:1174-82.
78 Awata S, Ito H, Konno M, et al. Regional cerebral blood flow abnormalities in late-life depression: relation to refractoriness and chronification. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52:97-105.
79 Rajeev V, Fann DY, Dinh QN, et al. Pathophysiology of blood brain barrier dysfunction during chronic cerebral hypoperfusion in vascular cognitive impairment. Theranostics 2022;12:1639-58.
80 Ren C, Liu Y, Stone C, et al. Limb remote ischemic conditioning ameliorates cognitive impairment in rats with chronic cerebral hypoperfusion by regulating glucose transport. Aging Dis 2021;12:1197:1197-210…
81 Zhang L-Y, Pan J, Mamtilahun M, et al. Microglia exacerbate white matter injury via complement C3/C3aR pathway after hypoperfusion. Theranostics 2020;10:74-90.
82 Lansdell TA, Dorrance AM. Chronic cerebral hypoperfusion in male rats results in sustained HPA activation and hyperinsulinemia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2022;322:E24-33.
83 Farrell JS, Colangeli R, Wolff MD, et al. Postictal hypoperfusion/ hypoxia provides the foundation for a unified theory of seizureinduced brain abnormalities and behavioral dysfunction. Epilepsia 2017;58:1493-501.
84 Lan D, Song S, Jia M, et al. Cerebral venous-associated brain damage may lead to anxiety and depression. J Clin Med 2022;11:6927.
85 Lee SR, Choi B, Paul S, et al. Depressive-like behaviors in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. Transl Stroke Res 2015;6:207-14.
86 Xiao W, Su J, Gao X, et al. The microbiota-gut-brain axis participates in chronic cerebral hypoperfusion by disrupting the metabolism of short-chain fatty acids. Microbiome 2022;10:62.
87 Su SH, Chen M, Wu YF, et al. Fecal microbiota transplantation and short-chain fatty acids protected against cognitive dysfunction in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. CNS Neurosci Ther 2023;29:98-114.
88 Su S-H, Wu Y-F, Lin Q, et al. Fecal microbiota transplantation and replenishment of short-chain fatty acids protect against chronic cerebral hypoperfusion-induced colonic dysfunction by regulating gut microbiota, differentiation of Th17 cells, and mitochondrial energy metabolism. J Neuroinflammation 2022;19:313.
89 Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol 2006;27:24-31.
90 Köhler CA, Freitas TH, Maes M, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand 2017;135:373-87.
91 Cui Y, Yang Y, Ni Z, et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 2018;554:323-7.

92 Cervenka I, Agudelo LZ, Ruas JL. Kynurenines: tryptophan’s metabolites in exercise, inflammation, and mental health. Science 2017;357:eaaf9794.
93 Leclercq S, Le Roy T, Furgiuele S, et al. Gut microbiota-induced changes in B-hydroxybutyrate metabolism are linked to altered sociability and depression in alcohol use disorder. Cell Rep 2020;33:108238.
94 Li H, Xiang Y, Zhu Z, et al. Rifaximin-mediated gut microbiota regulation modulates the function of microglia and protects against CUMS-induced depression-like behaviors in adolescent rat. J Neuroinflammation 2021;18:254.
95 Xiao W, Li J, Gao X, et al. Involvement of the gut-brain axis in vascular depression via tryptophan metabolism: a benefit of short chain fatty acids. Exp Neurol 2022;358:114225.
96 Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry 2016;21:1696-709.
97 Beurel E, Lowell JA. Th17 cells in depression. Brain Behav Immun 2018;69:28-34.
98 Peng Z, Peng S, Lin K, et al. Chronic stress-induced depression requires the recruitment of peripheral Th17 cells into the brain. Neuroinflammation 2022;19:186.
99 Beurel E, Lowell JA, Jope RS. Distinct characteristics of hippocampal pathogenic cells in a mouse model of depression. Brain Behav Immun 2018;73:180-91.
100 Kann O, Almouhanna F, Chausse B. Interferon : a master cytokine in microglia-mediated neural network dysfunction and neurodegeneration. Trends Neurosci 2022;45:913-27.
101 Wachholz S, Eßlinger M, Plümper J, et al. Microglia activation is associated with IFN- induced depressive-like behavior. Brain Behav Immun 2016;55:105-13.
102 Liu Z, Qiu A-W, Huang Y, et al. IL-17A exacerbates neuroinflammation and neurodegeneration by activating microglia in rodent models of Parkinson’s disease. Brain Behav Immun 2019;81:630-45.
103 Wu J, Li J, Gaurav C, et al. CUMS and dexamethasone induce depression-like phenotypes in mice by differentially altering gut microbiota and triggering macroglia activation. Gen Psychiatr 2021;34:e100529.
104 Wang H, He Y, Sun Z, et al. Microglia in depression: an overview of microglia in the pathogenesis and treatment of depression. J Neuroinflammation 2022;19:132.
105 Ikeda Y, Saigo N, Nagasaki Y. Direct evidence for the involvement of intestinal reactive oxygen species in the progress of depression via the gut-brain axis. Biomaterials 2023;295.
106 Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, et al. Acetylcholinesynthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science 2011;334:98-101.
107 Pu Y, Tan Y, Qu Y, et al. A role of the subdiaphragmatic vagus nerve in depression-like phenotypes in mice after fecal microbiota transplantation from Chrna7 knock-out mice with depression-like phenotypes. Brain Behav Immun 2021;94:318-26.
108 Sternberg EM. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens. Nat Rev Immunol 2006;6:318-28.
109 Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, et al. Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Exp Med 2002;195:781-8.
110 Yang Y, Eguchi A, Wan X, et al. A role of gut-microbiota-brain axis via subdiaphragmatic vagus nerve in depression-like phenotypes in Chrna7 knock-out mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2023;120:110652.
111 Zhang J, Ma L, Chang L, et al. A key role of the subdiaphragmatic vagus nerve in the depression-like phenotype and abnormal composition of gut microbiota in mice after lipopolysaccharide administration. Trans/ Psychiatry 2020;10:186.
112 Marwaha S, Palmer E, Suppes T, et al. Novel and emerging treatments for major depression. Lancet 2023;401:141-53.
113 Hashimoto K. Neuroinflammation through the vagus nervedependent gut-microbiota-brain axis in treatment-resistant depression. Prog Brain Res 2023;278:61-77.
114 Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 2014;5:3611.
115 Li J-M, Yu R, Zhang L-P, et al. Dietary fructose-induced gut dysbiosis promotes mouse hippocampal neuroinflammation: a benefit of short-chain fatty acids. Microbiome 2019;7:98.
116 Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, et al. Relationships of gut microbiota, short-chain fatty acids, inflammation, and the gut barrier in Parkinson’s disease. Mol Neurodegener 2021;16:6.
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

117 Yang W, Yu T, Huang X, et al. Intestinal Microbiota-derived shortchain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nat Commun 2020;11:4457.
118 Hoyles L, Snelling T, Umlai U-K, et al. Microbiome-host systems interactions: protective effects of propionate upon the blood-brain barrier. Microbiome 2018;6:55.
119 Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci 2015;18:965-77.
120 Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 2009;461:1282-6.
121 Liu J, Li H, Gong T, et al. Anti-neuroinflammatory effect of shortchain fatty acid acetate against Alzheimer’s disease via upregulating GPR41 and inhibiting ERK/JNK/NF-кB. J Agric Food Chem 2020;68:7152-61.
122 Fu S-P, Wang J-F, Xue W-J, et al. Anti-inflammatory effects of BHBA in both in vivo and in vitro Parkinson’s disease models are mediated by Gpr109A-dependent mechanisms. J Neuroinflammation 2015;12:9.
123 Wang P , Zhang Y , Gong Y , et al. Sodium butyrate triggers a functional elongation of microglial process via Akt-small RhoGTPase activation and HDACs inhibition. Neurobiol Dis 2018;111:12-25.
124 van der Hee B, Wells JM. Microbial regulation of host physiology by short-chain fatty acids. Trends Microbiol 2021;29:700-12.
125 Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci 2004;7:847-54.
126 Yin H, Galfalvy H, Zhang B, et al. Interactions of the GABRG2 polymorphisms and childhood trauma on suicide attempt and related traits in depressed patients. J Affect Disord 2020;266:447-55.
127 Kronman H, Torres-Berrío A, Sidoli S, et al. Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79Me2 dynamics in medium spiny neurons. Nat Neurosci 2021;24:753-4.
128 Alameda L, Trotta G, Quigley H, et al. Can epigenetics shine a light on the biological pathways underlying major mental disorders Psychol Med 2022;52:1645-65.
129 Massart R, Mongeau R, Lanfumey L. Beyond the monoaminergic hypothesis: neuroplasticity and epigenetic changes in a transgenic mouse model of depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012;367:2485-94.
130 Jeong S, Chokkalla AK, Davis CK, et al. Post-stroke depression: epigenetic and epitranscriptomic modifications and their interplay with gut microbiota[online ahead of print]. Mol Psychiatry May 15, 2023.

131 Wade PA, Pruss D, Wolffe AP. Histone acetylation: chromatin in action. Trends Biochem Sci 1997;22:128-32.
132 Cheng J, He Z, Chen Q, et al. Histone modifications in cocaine, methamphetamine and opioids. Heliyon 2023;9:e16407.
133 Soliman ML, Smith MD, Houdek HM, et al. Acetate supplementation modulates brain histone acetylation and decreases interleukin1B expression in a rat model of neuroinflammation. Neuroinflammation 2012;9:51.
134 Zhao Y-T, Deng J, Liu H-M, et al. Adaptation of prelimbic cortex mediated by IL-6/Stat3/Acp5 pathway contributes to the comorbidity of neuropathic pain and depression in rats. J Neuroinflammation 2022;19:144.
135 Faraco G, Pittelli M, Cavone L, et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors reduce the glial inflammatory response in vitro and in vivo. Neurobiol Dis 2009;36:269-79.
136 Vinolo MAR, Rodrigues HG, Nachbar RT, et al. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients 2011;3:858-76.
137 Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, et al. Antidepressant-like effects of the histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, in the mouse. Biol Psychiatry 2007;62:55-64.
138 Edelmann E, Cepeda-Prado E, Franck M, et al. Theta burst firing recruits BDNF release and signaling in postsynaptic Ca1 neurons in spike-timing-dependent LTP. Neuron 2015;86:1041-54.
139 Mizui T, Ishikawa Y, Kumanogoh H, et al. BDNF pro-peptide actions facilitate hippocampal LTD and are altered by the common BDNF polymorphism Val66Met. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:E3067-74.
140 Bus BAA, Molendijk ML, Tendolkar I, et al. Chronic depression is associated with a pronounced decrease in serum brain-derived neurotrophic factor over time. Mol Psychiatry 2015;20:602-8.
141 Diniz BS, Teixeira AL, Machado-Vieira R, et al. Reduced cerebrospinal fluid levels of brain-derived neurotrophic factor is associated with cognitive impairment in late-life major depression. Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2014;69:845-51.

142 Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology 2011;141:599-609.
143 Song L, Sun Q, Zheng H, et al. Roseburia hominis alleviates neuroinflammation via short-chain fatty acids through histone deacetylase inhibition. Mol Nutr Food Res 2022;66.
144 Carrard A, Elsayed M, Margineanu M, et al. Peripheral administration of lactate produces antidepressant-like effects. Mol Psychiatry 2018;23:488.
145 Karnib N, El-Ghandour R, El Hayek L, et al. Lactate is an antidepressant that mediates resilience to stress by modulating the hippocampal levels and activity of histone deacetylases. Neuropsychopharmacology 2019;44:1152-62.
146 Paoli C, Misztak P, Mazzini G, et al. DNA methylation in depression and depressive-like phenotype: biomarker or target of pharmacological intervention? Curr Neuropharmacol 2022;20:2267-91.
147 Zhu J-H, Bo H-H, Liu B-P, et al. The associations between DNA methylation and depression: a systematic review and meta-analysis. Affect Disord 2023;327:439-50.
148 Tomoda T, Sumitomo A, Shukla R, et al. BDNF controls GABA A trafficking and related cognitive processes via autophagic regulation of p62. Neuropsychopharmacology 2022;47:553-63.
149 Januar V, Ancelin M-L, Ritchie K, et al. BDNF promoter methylation and genetic variation in late-life depression. Transl Psychiatry 2015;5:e619.
150 Wei Y, Melas PA, Wegener G, et al. Antidepressant-like effect of sodium butyrate is associated with an increase in TET1 and in 5-hydroxymethylation levels in the BDNF gene. Int Neuropsychopharmacol 2014;18:pyu032.
151 Li Y, Fan C, Wang L, et al. Microrna-26A-3P rescues depressionlike behaviors in male rats via preventing hippocampal neuronal anomalies. J Clin Invest 2021;131:e148853:16.:.
152 Issler O, van der Zee YY, Ramakrishnan A, et al. Sex-specific role for the long non-coding RNA Linc00473 in depression. Neuron 2020;106:912-26.
153 Yu X, Bai Y, Han B, et al. Extracellular vesicle-mediated delivery of circDYM alleviates CUS-induced depressive-like behaviours. J Extracell Vesicles 2022;11:e12185.
154 Salmena L, Poliseno L, Tay Y, et al. A ceRNA hypothesis: the rosetta stone of a hidden RNA language? Cell 2011;146:353-8.
155 Liu L, Wang H, Chen X, et al. Integrative analysis of long noncoding RNAs, Messenger RNAs, and MicroRNAs Indicates the neurodevelopmental dysfunction in the hippocampus of gut microbiota-dysbiosis mice. Front Mol Neurosci 2021;14:745437.
156 Uchida S, Yamagata H, Seki T, et al. Epigenetic mechanisms of major depression: targeting neuronal plasticity. Psychiatry Clin Neurosci 2018;72:212-27.
157 Thangaraju M, Cresci GA, Liu K, et al. GPR109A is a G-proteincoupled receptor for the bacterial fermentation product butyrate and functions as a tumor suppressor in colon. Cancer Res 2009;69:2826-32.
158 Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:4410-5.
159 Fleischer J, Bumbalo R, Bautze V, et al. Expression of odorant receptor Olfr78 in enteroendocrine cells of the colon. Cell Tissue Res 2015;361:697-710.
160 Zhao Y, Chen F, Wu W, et al. GPR43 mediates microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal Immunol 2018;11:752-62.
161 Cani PD, Knauf C. How gut microbes talk to organs: the role of endocrine and nervous routes. Mol Metab 2016;5:743-52.
162 Peng L, Li Z-R, Green RS, et al. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J Nutr 2009;139:1619-25.
163 Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-proteincoupled receptor FFAR2. Diabetes 2012;61:364-71.
164 Jiao A, Yu B, He J, et al. Short chain fatty acids could prevent fat deposition in pigs via regulating related hormones and genes. Food Funct 2020;11:1845-55.
165 Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015;161:264-76.
166 Lahiri S, Kim H, Garcia-Perez I, et al. The gut microbiota influences skeletal muscle mass and function in mice. Sci Transl Med 2019;11:502.

167 Gershon MD, Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007;132:397-414.
168 Essien BE, Grasberger H, Romain RD, et al. ZBP-89 regulates expression of tryptophan hydroxylase I and mucosal defense against salmonella typhimurium in mice. Gastroenterology 2013;144:1466-77.
169 Williams EK, Chang RB, Strochlic DE, et al. Sensory neurons that detect stretch and nutrients in the digestive system. Cell 2016;166:209-21.
170 Colle R, Masson P, Verstuyft C, et al. Peripheral tryptophan, serotonin, kynurenine, and their metabolites in major depression: a case-control study. Psychiatry Clin Neurosci 2020;74:112-7.
171 Tian T, Mao Q, Xie J, et al. Multi-omics data reveals the disturbance of glycerophospholipid metabolism caused by disordered gut microbiota in depressed mice. Journal of Advanced Research 2022;39:135-45.
172 Cowen PJ. Serotonin and depression: pathophysiological mechanism or marketing myth? Trends Pharmacol Sci 2008;29:433-6.
173 Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol 2004;558(Pt 1):263-75.
174 van de Wouw M, Boehme M, Lyte JM, et al. Short-chain fatty acids: microbial metabolites that alleviate stress-induced brain-gut axis alterations. J Physiol 2018;596:4923-44.
175 O’Connor DB, Thayer JF, Vedhara K. Stress and health: a review of psychobiological processes. Annu Rev Psychol 2021;72:663-88.
176 Dalile B, Vervliet B, Bergonzelli G, et al. Colon-delivered shortchain fatty acids attenuate the cortisol response to psychosocial stress in healthy men: a randomized, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 2020;45:2257-66.
177 Wei Y, Chang L, Hashimoto K. Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor. Mol Psychiatry 2022;27:559-73.
178 Hashimoto K. Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: a historical overview and future perspective. Psychiatry Clin Neurosci 2019;73:613-27.
179 Qu Y, Yang C, Ren Q, et al. Comparison of (R)-ketamine and lanicemine on depression-like phenotype and abnormal composition of gut microbiota in a social defeat stress model. Sci Rep 2017;7:15725.
180 Huang N, Hua D, Zhan G, et al. Role of actinobacteria and coriobacteriia in the antidepressant effects of ketamine in an inflammation model of depression. Pharmacol Biochem Behav 2019;176:93-100.
181 Cash RFH, Cocchi L, Lv J, et al. Functional magnetic resonance imaging-guided personalization of transcranial magnetic stimulation treatment for depression. JAMA Psychiatry 2021;78:337-9.
182 UK ECT Review Group. Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2003;361:799-808.
183 Cuijpers P, Clignet F, van Meijel B, et al. Psychological treatment of depression in inpatients: a systematic review and meta-analysis. Clin Psychol Rev 2011;31:353-60.
184 Marx W, Lane M, Hockey M, et al. Diet and depression: exploring the biological mechanisms of action. Mol Psychiatry 2021;26:134-50.
185 Firth J, Gangwisch JE, Borisini A, et al. Food and mood: how do diet and nutrition affect mental wellbeing? BMJ 2020;369:m2382.
186 Yao S, Zhang M, Dong S-S, et al. Bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis identifies causal associations between relative carbohydrate intake and depression. Nat Hum Behav 2022;6:1569-76.
187 Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status: the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries. Gut 2020;69:1218-28.
188 Yin W, Löf M, Chen R, et al. Mediterranean diet and depression: a population-based cohort study. Int J Behav Nutr Phys Act 2021;18:153.
189 Gibson-Smith D, Bot M, Brouwer IA, et al. Association of food groups with depression and anxiety disorders. Eur J Nutr 2020;59:767-78.
190 Bayes J, Schloss J, Sibbritt D. The effect of A Mediterranean diet on the symptoms of depression in young males (the “AMMend: a mediterranean diet in men with depression” study): a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2022;116:572-80.
191 Psaltopoulou T, Sergentanis TN, Panagiotakos DB, et al. Mediterranean diet, stroke, cognitive impairment, and depression: a meta-analysis. Ann Neurol 2013;74:580-91.

192 Seethaler B, Nguyen NK, Basrai M, et al. Short-chain fatty acids are key mediators of the favorable effects of the Mediterranean diet on intestinal barrier integrity: data from the randomized controlled LIBRE trial. Am J Clin Nutr 2022;116:928-42.
193 Cristiano C, Cuozzo M, Coretti L, et al. Oral sodium butyrate supplementation ameliorates paclitaxel-induced behavioral and intestinal dysfunction. Biomed Pharmacother 2022;153:113528.
194 Liu J, Fang Y, Cui L, et al. Butyrate emerges as a crucial effector of Zhi-Zi-Chi decoctions to ameliorate depression via multiple pathways of brain-gut axis. Biomed Pharmacother 2022;149:112861.
195 Qiu J, Liu R, Ma Y, et al. Lipopolysaccharide-induced depressionlike behaviors is ameliorated by sodium butyrate via inhibiting neuroinflammation and oxido-nitrosative stress. Pharmacology 2020;105:550-60.
196 Watson H, Mitra S, Croden FC, et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal microbiota. Gut 2018;67:1974-83.
197 Xie L, Xu C, Fan Y, et al. Effect of fecal microbiota transplantation in patients with slow transit constipation and the relative mechanisms based on the protein digestion and absorption pathway. J Transl Med 2021;19:490.
198 Hu B, Das P, Lv X, et al. Effects of ‘healthy’ fecal Microbiota transplantation against the deterioration of depression in fawnhooded rats. mSystems 2022;7:e00953-22.
199 Cai T, Zheng S-P, Shi X, et al. Therapeutic effect of fecal microbiota transplantation on chronic unpredictable mild stress-induced depression. Front Cell Infect Microbiol 2022;12:900652.
200 Lin H, Guo Q, Wen Z, et al. The multiple effects of fecal microbiota transplantation on diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) patients with anxiety and depression behaviors. Microb Cell Fact 2021;20:233.
201 Guo Q, Lin H, Chen P, et al. Dynamic changes of intestinal flora in patients with irritable bowel syndrome combined with anxiety and depression after oral administration of enterobacteria capsules. Bioengineered 2021;12:11885-97.
202 Green JE, Berk M, Mohebbi M, et al. Feasibility, acceptability, and safety of faecal microbiota transplantation in the treatment of major depressive disorder: a pilot randomized controlled trial. Can J Psychiatry 2023;68:315-26.
203 Liu L, Wang H, Zhang H, et al. Toward a deeper understanding of gut microbiome in depression: the promise of clinical applicability. Adv Sci (Weinh) 2022;9:e2203707.
204 Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. Probiotic bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017;153:S0016-5085(17)35557-9:448-459..
205 Tian P, Chen Y, Zhu H, et al. Bifidobacterium breve CCFM1025 attenuates major depression disorder via regulating gut microbiome and tryptophan metabolism: a randomized clinical trial. Brain Behav Immun 2022;100:233-41.
206 Okubo R, Koga M, Katsumata N, et al. Effect of bifidobacterium breve A-1 on anxiety and depressive symptoms in schizophrenia: a proof-of-concept study. Journal of Affective Disorders 2019;245:377-85.
207 Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun 2015;48:258-64.
208 Schaub A-C, Schneider E, Vazquez-Castellanos JF, et al. Clinical, gut microbial and neural effects of a probiotic add-on therapy in depressed patients: a randomized controlled trial. Transl Psychiatry 2022;12:227.
209 Sun J, Wang F, Hu X, et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. J Agric Food Chem 2018;66:8415-21.
210 Tian T, Xu B, Qin Y, et al. Clostridium butyricum miyairi 588 has preventive effects on chronic social defeat stress-induced depressive-like behaviour and modulates microglial activation in mice. Biochem Biophys Res Commun 2019;516:430-6.
211 Zhang W, Ding T, Zhang H, et al. Clostridium butyricum RH2 alleviates chronic foot shock stress-induced behavioral deficits in rats via PAI-1. Front Pharmacol 2022;13:845221.
212 Hao Z, Wang W, Guo R, et al. Faecalibacterium Prausnitzii (ATCC 27766) has preventive and therapeutic effects on chronic unpredictable mild stress-induced depression-like and anxiety-like behavior in rats. Psychoneuroendocrinology 2019;104:132-42.
213 Slykerman RF, Hood F, Wickens K, et al. Effect of lactobacillus rhamnosus HN001 in pregnancy on postpartum symptoms of
depression and anxiety: a randomised double-blind placebocontrolled trial. EBioMedicine 2017;24:159-65.
214 Vicariotto F, Malfa P, Torricelli M, et al. Beneficial effects of limosilactobacillus reuteri PBS072 and bifidobacterium breve BB077 on mood imbalance, self-confidence, and breastfeeding in women during the first trimester postpartum. Nutrients 2023;15:16.
215 Dailey FE, Turse EP, Daglilar E, et al. The dirty aspects of fecal microbiota transplantation: a review of its adverse effects and complications. Current Opinion in Pharmacology 2019;49:29-33.
216 Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: the international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:491-502.

217 van der Beek CM, Canfora EE, Kip AM, et al. The prebiotic inulin improves substrate metabolism and promotes short-chain fatty acid production in overweight to obese men. Metabolism 2018;87:25-35.
218 Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry 2017;82:472-87.
219 Savignac HM, Corona G, Mills H, et al. Prebiotic feeding elevates central brain derived neurotrophic factor, N-methyl-D-aspartate receptor subunits and D-Serine. Neurochem Int 2013;63:756-64.
220 Liu L, Wang H, Chen X, et al. Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment. EBioMedicine 2023;90:104527.

Junzhe Cheng is currently an undergraduate student at the Mental Health Institute of Central South University in China. He is enrolled in the Clinical Medicine Eight-Year Program, Xiangya School of Medicine, Central South University in China. His research interests are mood disorders, including major depressive disorder and anxiety.

To cite: Cheng J, Hu H, Ju Y, et al. Gut microbiotaderived short-chain fatty acids and depression: deep insight into biological mechanisms and potential applications. General Psychiatry 2024;37:e101374. doi:10.1136/ gpsych-2023-101374

JC and HH contributed equally.
JC and HH are joint first authors.
Received 04 October 2023
Accepted 25 December 2023
© Author(s) (or their employer(s)) 2024. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.

For numbered affiliations see end of article.

Correspondence to Dr Bangshan Liu; bangshan.liu@csu.edu.cn

Professor Yan Zhang; yan.zhang@csu.edu.cn

Depression is a ubiquitous and debilitating neuropsychiatric disease that impairs behaviour, feelings, thoughts and overall well-being. According to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (fifth edition), five or more depressive symptoms within a 2 -week period are required to determine the presence of a depressive episode, including depressed mood or anhedonia (loss of interest or pleasure), appetite or weight disturbance, insomnia or hypersomnia, poor concentration, fatigue or loss of energy, psychomotor agitation or retardation, feelings of worthlessness or excessive guilt and suicidality. Globally, approximately 280 million people, that is, of the total population worldwide, suffer from depression, which has become the third leading cause of disability. The pathophysiology of depression is an intricate process involving neural, endocrinal and immune pathways.

With a deeper understanding of the pathogenesis of depression, recent research has revealed an essential role of gut microbiota in depression.

The gut microbiota is a dynamic organ that affects the activities of the autonomic nervous, enteric, neuroendocrinal and immune systems. The gut microbiota participates in the maintenance of the intestinal barrier, fibre metabolism, vitamin synthesis and drug metabolism. Beyond its effects on material metabolism, the gut microbiota affects the nervous system by regulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) and producing neurologically active substances. The interaction between the central nervous system (CNS) and gut microbiota is termed the microbiota-gut-brain axis. A growing body of research reveals a complex interplay between the microbiota-gut-brain axis and psychiatric comorbidities, such as anxiety, bipolar disorder, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, substance use disorder and depression. In the gut-brain axis, alterations in gut microbial metabolites lead to abnormal physiological responses in microbial dysbiosis.

Short-chain fatty acids (SCFAs) are the primary metabolites of the gut microbiota produced via saccharolytic fermentation of non-digestible carbohydrates. SCFAs are natural ligands for free fatty acid receptors 2 and 3 (FFAR2/3), which are widely found in enteroendocrine, immune and neural cells. Many studies have indicated essential interactions between depressive episodes and gut microbiota metabolism. SCFAs act as essential mediators in the microbiota-gutbrain axis and play a vital role in the neurobiological mechanisms of depression. In the last decade, the specific approach by which gut microbiota metabolites influence the neural
adaptation underlying brain circuitry has gradually been elucidated. This review summarises the interplay between the main gut microbiota metabolites-SCFAs, and the biological mechanisms of depression. We hope that illustrating the biological mechanisms related to SCFAs from the gut microbiota will shed light on novel treatment strategies for depression.

Gut microbiota, including bacteria, fungi, archaea and viruses, inhabit the large surface area of the alimentary canal in humans. The human fetus is thought to be germ-free prior to delivery. Infant gut microbiota mature by approximately years of age and become similar to those of adults in terms of diversity, composition and physiology. The human gut microbiota contains approximately 1000-5000 different species and is composed of several dominant phyla: Firmicutes and Bacteroidetes and 10% Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria and Verrucomicrobia. Approximately 100 trillion microorganisms vary across the digestive tract, and the colon contains the largest population of bacteria Due to both strain-level and host-level differences, including structural variants of the microbial genome, inter-individual variation in host genetics and differences in environmental exposure, composition and growth rates of the gut microbiota vary considerably in human individuals.

The human gut microbiota is closely linked to the CNS through the regulation of neural, endocrine and immune communication lines. The composition and abundance of the gut microbiota are determined by many factors, such as diet, antibiotics, stress, age, genetics and environmental toxins. In a typical human digestive system, the host interacts with the gut microbiota in a mutually beneficial manner; the digestive tract offers a conducive environment for the inhabitation and survival of the microbiota, while the microbiota performs pivotal roles in preserving intestinal health, including nutrient metabolism and intestinal protection. Microbial metabolism mediates microbiota-gut-brain communication through its metabolites that act as or affect neurotransmitters, hormones, or immune modulators. These metabolites, such as SCFAs, function as secondary substrates or signalling molecules to complement multiple processes that cannot be carried out alone by host metabolites. Accordingly, disturbing the gut microbiota metabolism impairs physiological activities in the human body.

Gut dysbiosis refers to the imbalance of symbiotic microorganisms in the gastrointestinal tract, including the expansion of new bacterial groups and significant perturbations in symbiont composition. For example, patients suffering from inflammatory bowel disease often have gut
dysbiosis, exhibiting lower diversity but a higher density of gut microorganisms on the surface of the intestinal mucosa. Subsequently, perturbations of the gut microbiome may precipitate psychiatric symptoms through their adverse effects on the brain. Gut dysbiosis is involved in the progression of mental disorders. A large population study indicated that the application of antimicrobials also disrupts the homeostasis of the gut microbiota and increases the risk of depression and anxiety, amplifying with multiple exposures. Moreover, gut dysbiosis induces neuroinflammation through disturbances in the gut microbiota and elicits a series of CNS symptoms in patients with autism spectrum disorder. It has been reported that patients with schizophrenia show gut dysbiosis with a decreased microbiome -diversity index and changes in gut microbial composition compared with healthy controls.

Alterations in gut microbiota composition and metabolism resulting from gut dysbiosis are closely related to a series of psychopathological processes, including inflammatory responses, abnormal protein degradation and heritable mutations. Gut dysbiosis also directly affects the synthesis and secretion of neurotransmitters, such as 5 -hydroxytryptamine ( ), dopamine, glutamate, norepinephrine and -aminobutyric acid (GABA) in the gastrointestinal tract, while the regulation of the CNS by neurotransmitters impacts the microbial composition and abundance. Gut dysbiosis induces the breakdown of intestinal barrier integrity by reducing the expression of proteins involved in tight junctions such as claudin- 5 and occludin. The loss of goblet cells leads to reduced mucus secretion and the thinning of the mucus layer. Consequently, pathobionts and toxic metabolites are translocated into the blood, resulting in chronic local and systemic inflammatory responses. Chronic low-grade inflammation decreases the expression of 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin, which is a co-factor of multiple amino acid-converting enzymes responsible for the biosynthesis of neurotransmitters such as tryptophan, 5-HT, dopamine and norepinephrine. Therefore, neurotransmitter production is disrupted. These results demonstrate that gut dysbiosis affects the activities of the gut microbiota, initiates a cascade of pro-inflammatory pathways and disrupts the production of neurotransmitters, which are tightly linked with the occurrence of neuropsychiatric disorders.

Current research has confirmed that the composition and abundance of gut microbiota in patients with depression differ significantly from those of healthy controls, with patients suffering from depression having a higher proportion of Bacteroidetes and Proteobacteria and a lower proportion of Firmicutes, Bifidobacterium and Lactobacillus. Animal studies have also reported similar findings, with depression models exhibiting an increased abundance of Bacteroidetes and a decreased abundance of Firmicutes. However, several studies have shown different relative proportions in individuals with depression compared with healthy controls. Zheng et a reported
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.
that the relative abundance of Bacteroidetes was lower in patients with depression than in healthy controls. These conflicting results may be attributed to differences in sample sizes, demographic disparities, screening criteria of the recruited patients and disparate sequencing and bioinformatics techniques. Nevertheless, it has been consistently indicated that depression corresponds with marked alterations in gut microbiota composition.

A lower abundance of SCFA-producing bacteria (eg, Faecalibacterium) was observed in depression. Additionally, Coprococcus, a bacterial species that produces butyrate, was found to be diminished in patients with depression. Coprococcus plays a significant role in maintaining perceived health status, physical functioning, vitality, emotional well-being and social functioning. Various clinical trials and analyses have demonstrated that restoration of the microbiota with probiotics ameliorates depressivelike behaviours in patients with depression, which also confirms essential interactions between depression and the metabolism of the gut microbiota.

SCFAs are monocarboxylic acids with two to five carbon atoms derived from the fermentation of dietary carbohydrates in the host intestine. The vast majority of circulating SCFAs are derived from gut microbial fermentation and absorbed in the colon. Diet, microbial composition and gut transit time have an impact on the fermentation of dietary fibres. Humans generally produce approximately of SCFAs per day. SCFAs mainly consist of acetate (C2), propionate (C3) and butyrate (C4) in a ratio of 60:20:20. Multiple gut bacteria with diverse genetic potentials participate in the anaerobic fermentation of different SCFAs. In this regard, acetogenic commensal bacteria in the gut synthesise acetate from and as an electron source, where Bacteroidetes and Firmicutes preferentially generate propionate, and Firmicutes (Eubacterium, Anaerostipes, Roseburia and Faecalibacterium prausnitzii) predominantly synthesise butyrate and degrade indigestible polysaccharide molecules. Colonocytes take up the majority of SCFAs through linked monocarboxylate transporters and sodium-linked monocarboxylate transporters and use them to maintain intestinal barrier function. Most SCFAs are transmitted to hepatocytes through portal circulation and are metabolised as an energy source. Only a fraction of acetate, propionate and butyrate reach the systemic circulation and exert physiological effects elsewhere.

SCFAs in the systemic circulation can cross the bloodbrain barrier ( BBB ) and have a pivotal impact on the microbiota-gut-brain crosstalk. The high expression of monocarboxylate transporters in endothelial cells facilitates the penetration of SCFA through the BBB. In human cerebrospinal fluid, the concentration of SCFAs is as follows at physiological levels: acetate, propionate and butyrate. SCFAs can also
regulate the transfer of nutrients and molecules involved in the maintenance of BBB integrity, directly influencing brain development and CNS homeostasis. Additionally, SCFAs mediate a plethora of basic behavioural and neurological processes through the modulation of the immune system, HPA axis and tryptophan metabolism, along with the synthesis of several metabolites such as neurotransmitters that have neuroactive properties. A disease-promoting imbalance in the human gastrointestinal tract can change the composition and abundance of the gut microbiota and alter the normal formation of metabolites, which elicits disease development or severity.

SCFAs are the major mediators of the microbiota-gut-brain axis in the pathophysiology of depression. Chronic stress, along with gut dysbiosis, interferes with the metabolism of SCFAs and accelerates the dysfunction of the microbiota-gut-brain axis in depression. SCFAs have a neuroprotective effect and participate in the complex biological mechanisms and pathological processes involved in the onset and progression of depression, including chronic cerebral hypoperfusion (CCH), neuroinflammation, epigenetic modifications and neuroendocrine alterations (figure 1).

CCH has emerged as a major contributor to cognitive decline and degenerative processes that predispose the brain to mental disorders. CCH induces inadequate transportation of nutrients and oxygen in cerebral cells and aggravates brain injury, including BBB dysfunction, metabolic disturbance, activated neuroinflammation and neuroendocrine perturbation. In turn, the adverse consequences of repeated hypoperfusion/hypoxic events underline chronic cognitive and behavioural impairments (eg, memory deficits, anxiety and depression). Previous studies have indicated that CCH is closely associated with depression in animal models and humans.

Bilateral common carotid artery occlusion (BCCAO) is adopted to model CCH-induced depressive behaviours in rats. Several recent studies have assessed the role of SCFAs in CCH-induced depression. Xiao et al demonstrated that rats with BCCAO exhibit compromised gut barrier function and perturbed gut microbiota. The decrease in representative SCFA-producing flora results in hippocampal SCFA reduction in BCCAO rats that suffer from cognitive impairment and show depressivelike behaviours. Subsequently, rats were supplied with water containing a mixture of SCFAs (acetate, propionate and butyrate). SCFAs attenuated BCCAO-induced hippocampal neuroinflammation and neuronal apoptosis through the inhibition of nuclear factor kappa-B (NF-кB) and activation of the Erk1/2 pathway, accompanied by amelioration of cognitive decline and degenerative processes. NF- is a key transcription factor that regulates the expression of genes involved in immunity and
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

inflammation. It should be noted that the intervention of oral SCFA intake could not be normalised in each animal, and it also elevates sodium intake. Hence, rebuilding the gut microbiota by faecal microbiota transplantation (FMT) appears to be a more reasonable method to replenish these beneficial metabolites.

Reestablishment of the gut microbiome has emerged as a potential approach for treating CCH-induced depression and cognitive impairment. Restoring balanced gut flora in BCCAO rats through FMT restores gastrointestinal motility and ameliorates hippocampal neuronal apoptosis and cognitive dysfunction. Nevertheless, it is still difficult to confirm whether FMT and SCFAs exert a protective or therapeutic effect on CCH or both. FMT may not eradicate a disease by itself, but it can replenish SCFAs and alleviate secondary impairment induced by the dysfunction of the microbiota-gut-brain axis.

SCFAs and neuroinflammation
The essential role of inflammation in depression has been widely investigated in recent decades, with the microbiota-gut-brain axis emerging as a key intermediate regulator. Gut dysbiosis affects the onset and maintenance of neuroinflammation in depression by altering SCFA metabolism. In chronic mild stress mouse models, physiological stress initiates alterations in the gut microbiota characterised by significantly decreased faecal microbial diversity. Rats with depressive-like behaviours exhibit a decreased relative abundance of SCFA-producing gut microbes and reduced serum levels of SCFAs, which are closely associated with cytokine expression and inflammatory pathway activation in neuroinflammation.

The levels of cytokines in the blood, including inter-leukin-6 (IL-6) and tumour necrosis factor- (TNF- ), are significantly higher in patients with depression than
in healthy controls. These pro-inflammatory cytokines, particularly IL-6, IL-1 and TNF- , promote the generation of T helper 17 (Th17) cells, which are strongly implicated in depression and other CNS diseases. Th17 cells may come in two ways: peripheral Th17 cells, which are probably released from the lamina propria of the small intestine, can directly infiltrate the brain parenchyma through the BBB leakage induced by Th17-derived cytokines, or they may originate from cells in the brain when stimulated by pro-inflammatory cytokines. In turn, the products of Th17 cells, interferon- (IFN- ) and IL-17A, could promote neuroinflammation. IFN- has been proposed to confer a signal for Th17 infiltration in the CNS and enhance synapse elimination. IFN- and IL-17A contribute to the proliferation, polarisation and activation of microglia. Microglia are a major source of cytokines among all glial cells in the CNS. Microglia polarise to the M1 phenotype and release reactive oxygen species (ROS) and pro-inflammatory cytokines, including IL-1 , IL-6 and TNF- . ROS, such as hydroxyl radicals , hydrogen peroxide and the superoxide anion ( ), impair neurogenesis, synaptic plasticity and neuronal transmission as a consequence of oxidative stress-induced mitochondrial injury and neuronal apoptosis. In summary, neuroinflammation mediated by pro-inflammatory cytokines evokes a detrimental response in the CNS that aggravates depression.

Apart from indirect mechanisms via chemical mediators, the onset of neuroinflammation is also activated through direct pathophysiological mechanisms via the vagus nerve pathway. The vagus nerve can stimulate infiltrated or resident immune cells (eg, microglia and dendritic cells) in the vicinity of the perineural sheath. Activated immune cells boost the immune response by relaying signals from pro-inflammatory cytokines to the CNS, which induces a series of physiological and behavioural responses. Proinflammatory cytokines in the gastrointestinal tract stimulate the vagus nerve and activate the HPA axis, which influences the central stress circuitry. In contrast, stimulation from cholinergic signalling enables the vagus nerve to decrease the inflammatory response and production of pro-inflammatory cytokines. Several studies revealed a key role of the subdiaphragmatic vagus nerve in the onset of depression by regulating the brain-gut microbiota axis. Additionally, the subdiaphragmatic vagotomy exhibited an antidepressant effect in lipopolysaccharide administration mice, which indicated an essential role of the vagus nerve in depression. Apart from subdiaphragmatic vagotomy, vagus nerve stimulation has been developed as an emerging treatment for depression. These results indicate the potential role of the vagus nerve in depression treatment.

Gut microbiota-derived SCFAs play a vital role in antiinflammatory actions owing to their maintenance of gutbrain permeability and constant input to the CNS for the homeostasis of microglia. SCFAs decrease the permeability of both the intestinal barrier and the BBB. SCFAs, especially acetate, propionate and butyrate, have
been reported to exhibit protective effects on the intestinal barrier as energy substrates. Butyrate enhances the expression of aryl hydrocarbon receptors and hypoxiainducible factor , which upregulates the levels of IL-12 through regulating the mammalian target of rapamycin and signal transducer and activator of transcription IL-12 is a protective cytokine that contributes to resisting inflammatory stimuli and maintaining intestinal homeostasis. These findings suggested that SCFAs have an antiinflammatory effect on maintaining gut homeostasis. In the CNS, propionate preserves the BBB through FFAR3 on the surface of endothelial cells. SCFAs protect hippocampal neurons from injury to the mitochondrial membrane potential and ROS accumulation. In addition, the regulatory function of SCFAs protects the CNS from peripheral inflammatory cytokines and toxic substances. SCFAs have a direct anti-inflammatory effect on microglial proliferation and activation by binding FFARs, as well as activating FFARs on neutrophils and dendritic cells to alleviate systemic inflammation. SCFAs bind to GPR41 on microglia, regulate microglial proliferation and inflammatory status and inhibit pro-inflammatory signalling pathways via NF-кВ inhibition and Erk activation. Butyrate also activates GPR109A-mediated signalling pathways to downregulate NF- signalling in microglia. The inhibition of proinflammatory enzymes (inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2) and pro-inflammatory cytokine (TNF- , IL-1 and IL-6) production in microglia prevents the onset and process of neuroinflammation. IL-10 and CD26, markers reflecting the anti-inflammatory status of microglia, are increased after butyrate treatment, indicating the neuroprotective effects of SCFAs in vivo. The intricate interactions between neuroinflammation and anti-inflammation through the SCFA-mediated microbiota-gut-brain axis are involved in the pathophysiology of depression (figure 2).

The epigenome describes the heritable and reversible alterations of the genome that change DNA packaging or associated proteins without affecting nucleotide sequences. Epigenetic modifications include histone modifications, DNA methylation and non-coding RNAs (ncRNAs). These modifications integrate abundant environmental messages into phenotypes by regulating the three-dimensional architecture of chromatin. Therefore, epigenetic modifications have been implicated in the pathogenesis of depression, manipulation of the HPA axis, neuroinflammation, excitatory-inhibitory balance and monoamine pathways. Epigenetic pathways, especially DNA methylation and histone modifications, have been extensively investigated in depression and have been proven to be tightly correlated with the metabolism of the gut microbiota. SCFAs from the gastrointestinal tract also have a vital effect on epigenetic modifications as mediators in the CNS of patients with depression. In this section, we introduce the molecular mechanisms and
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

interactions between the gut microbiota, SCFAs and host epigenome in depression. Figure 3 shows the neuroprotective effect of SCFAs through histone acetylation and DNA methylation in depression.

Histones are the basic elements of nucleosomes. An octamer of two distinct copies of four types of histones (H2A, H2B, H3 and H4) wrapped with long DNA chains composes the nucleosome core particles. The terminus of histone tails can be reversibly modified by several functional groups, such as acetyl and methyl groups, and the accessibility of genomic DNA is altered due to the disruption of electrostatic interactions between the modified residues and nucleic acids, thereby manipulating cell activities (eg, DNA replication, DNA repair, transcriptional activities and cell cycle progression). The addition and deletion of specific functional groups are regulated by antagonistic enzymes. For instance, histone acetyltransferases and histone deacetylases (HDACs) jointly control the addition or deletion of acetyl groups on the histone tails. HDACs could be divided into five major families, including class I (HDACs , 8), class IIA (HDACs 4, 5, 7, 9), class IIB (HDAC 6, 10), class III (SIRT1-7) and class IV (HDAC11), and the class I members play a key role in the initiation and progression of depression.

Epigenetic modifications in the CNS, particularly histone acetylation, are closely associated with the activation
of glia and immune cells during the pro-inflammatory response. These modifications control microglial polarisation and inflammatory cytokine expression. Several studies have demonstrated the role of HDAC in the immune response, which epigenetically modulates gene expression and the inflammatory response. SCFAs are well-known HDAC inhibitors (HDACi), together with histone acetyltransferases, that upgrade histone and nonhistone protein acetylation. Among the SCFAs, butyrate is the most potent and extensively applied in neuropsychiatric studies as a class I and class II HDACi. Butyrate induces an increased level of histone acetylation and upregulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in the corticolimbic portions of the mouse frontal cortex. BDNF is an important protein of growth factor, which plays a crucial role in neuronal growth and synaptic plasticity in brain development. Patients with depression show decreased levels of BDNF in the serum and cerebrospinal fluid. Bifidobacterium longum NCC3001, a SCFAproducing bacteria, has been demonstrated to upregulate BDNF, regulate neuronal plasticity in the enteric nerve and alleviate depression-like behaviours in mice. Moreover, fluoxetine (a selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant) combined with butyrate substantially decreased behavioural despair compared with fluoxetine treatment alone, with an increasing transcript level of BDNF, suggesting that upregulation of BDNF expression might be important for alleviating depressive behaviours.
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

Propionate or butyrate treatment has been reported to promote histone 3 lysine 9 acetylation in the brain, with decreased HDAC1 expression in microglia. SCFA treatment reduces microglial activation and the levels of pro-inflammatory cytokines, including TNF- , IL- and IL-1 , and represses neuronal apoptosis and neurodegeneration to alleviate depressive-like behaviours. Lactate, an important intermediate of SCFAs, has reversible effects on stress-induced depression. The effects of lactate on HDACs have also been studied through distinct epigenetic mechanisms. In mouse models, lactate treatment increased the levels of hippocampal class I HDAC, especially HDAC2/3, enhanced resilience to stress and rescued social avoidance and anxiety. These results indicate that class I HDACs could be potential targets for reversing chronic unpredictable stress-induced depressive-like behaviours, and natural compound SCFAs may serve as antidepressants owing to their high security. However, further research has indicated the opposite roles of class I HDACs during different periods of depression. Treatment with the HDAC2/3 inhibitor CI-994 inhibited the activities of HDAC2/3 and alleviated depression-like behaviours in mice. HDAC2 and HDAC3 play different roles in the progression of depression. Thus, it remains difficult to elucidate the pathways by which lactate regulates HDAC2/3 during different periods of depression. These inconsistent results demonstrated that targeting HDAC2/3 may only serve as a therapeutic antidepressant, but not as a prophylactic.

DNA methylation involves the covalent addition of a methyl group to the pyrimidine ring of cytosines in CpG regions, which appear in approximately of the gene promoters. DNA methylation is also a dynamic and reversible process similar to histone modifications, whereas methylation in CpG regions transforms the genes into an inaccessible state and represses transcriptional activities. DNA methyltransferases (DNMTs) catalyse DNA methylation by transferring the methyl group from S-adenyl methionine to carbon- 5 of cytosine to form 5-methyl cytosine. There are five major categories of DNMTs in mammals: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b and DNMT3L. Ten-eleven translocation (TET) enzymes are involved in the demethylation of CpG regions by oxidising methylated bases, which activate gene expression and transcriptional activities.

Depression has been linked to alterations in BDNF, which influences GABA neurotransmission, synaptic plasticity and neuronal activity. Patients with depression have a higher level of methylation at specific CpG regions within BDNF promoters than healthy controls, which results in decreased expression of BDNF in the hippocampus. Further research has investigated the effects of SCFAs on the methylation of BDNF promoters. Butyrate treatment in depressed mice restored the decreased TET1 level, which promoted the hydroxylation of the cytosine residue to 5-hydroxymethylcytosine, reduced DNA methylation and facilitated BDNF transcription,
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.
exerting antidepressant-like effects. These results link neural activities to the metabolism of the gut microbiome through epigenetic alterations, which may be crucial to the biological mechanisms underlying depression and potential therapeutic strategies.

ncRNAs, including long non-coding RNAs (lncRNAs), circular RNAs and microRNAs (miRNAs), are significant mediators of normal transcriptional and translational processes, and their abnormal metabolism has been extensively reported in the pathogenesis of depression. However, interactions between the gut microbiome and ncRNAs in the CNS remain largely unknown.

The competitive endogenous RNA (ceRNA) hypothesis indicates that miRNAs compete for shared miRNAbinding sites in post-transcriptional control, which is the key for neurodevelopment and neurodegeneration. Recently, aberrant expression of ncRNAs was observed in the hippocampus of mice with gut dysbiosis. An integrated analysis found two lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA regulatory networks in depressed mice induced by gut dysbiosis. Regulatory networks are primarily associated with inflammatory responses and the neurodevelopmental regulation of microbial-related pathological changes. One consisted of two lncRNAs (4930417H01Rik and AI480526), one miRNA (mmu-miR-883b-3p) and two mRNAs (Adcy1 and Nr4a2). The other consists of six lncRNAs (5930412G12Rik, 6430628N08Rik, A530013C23Rik, A930007I19Rik, Gm15489 and Gm16251), one miRNA (mmu-miR-377-3p) and three mRNAs (Six4, Stx16 and Ube3a). These molecules have been proposed as pivotal mediators of ncRNA adjustment in the microbiota-gut-brain axis, and have the potential to be applied as epigenetic biomarkers in gut microbialrelated depression.

Although emerging evidence has revealed the crosstalk between ncRNAs and the gut microbiota in depression, it is still challenging to make a conclusive narrative about how alterations of the microbiota-gut-brain axis mediate ncRNA activities in the CNS. There are several limitations in the current investigations of ncRNAs to form homogeneous groups compared with histone modifications and DNA methylation. For instance, ncRNA levels tend to be affected by multiple factors, including environment, diet, exercise, ageing, alcohol consumption and drug abuse. Despite the clear implication, convincing evidence is still lacking to demonstrate how certain ncRNAs mediate specific signalling pathways in the microbiota-gut-brain axis, thereby influencing depression. Hence, unlike histone modifications and DNA methylation, it is difficult to construct a generalised framework to depict ncRNA regulation by gut microbial metabolites.

In sum, depression can be considered a slowly developing but multifaceted maladaptation to long-term environmental stressors. Maladaptive neuronal plasticity in regions implicated in depression pathogenesis, such as the hippocampus, has been shown to be relevant to allostasis
of the brain through epigenetic pathways. Delayed addition or deletion of epigenetic modifications may explain the slow development and insignificant initial effects of antidepressants in treating depression. Disrupted gut homeostasis induces altered epigenetic regulators synthesised by the gut microbiota, such as acetate, butyrate and propionate, following the activation of neuroinflammation and other pathways by epigenetic reprogramming. The underlying mechanisms in the microbiota-gutbrain axis may play an important role in the long-term abnormal synaptic plasticity and behavioural response to stress in depression.

SCFAs participate in modulating the metabolism of multiple neuroactive substances in the gastrointestinal and nervous systems. SCFAs ligate to G proteincoupled receptors, for example, GPR43 (FFAR2), GPR41 (FFAR3), GPR109A, OLFR78 and OR51E2, located on the surface of intestinal epithelial cells and enteroendocrine cells. In addition to serving as energy supplements for epithelial cells, SCFAs strengthen intestinal barrier integrity by enhancing glucose metabolism, lipid homeostasis and the expression of tight junction protein to promote gut health. SCFAs, especially butyrate, increase the expression of claudin-1 and induce the redistribution of occludin and zonula occludens-1 to repair and enhance gut barrier function. Furthermore, they induce the release of hormones and neuropeptides, such as glucagon-like peptide 1 and peptide YY from intestinal enteroendocrine cells and regulate gastric motility and digestive absorption, which might activate a signalling cascade that affects brain circuits related to appetite and food intake. Taken together, these findings suggest that SCFAs play a crucial role in maintaining energy metabolism and intestinal homeostasis.

In the microbiota-gut-brain axis, SCFAs are involved in the synthesis and release of peripheral neurotransmitters, including acetylcholine and 5-HT. The enterochromaffin cells in the gut synthesise of the circulating 5-HT, which participates in regulating diverse gastrointestinal functions including motility and secretory reflexes. The stimulatory activities of SCFAs, especially acetate and butyrate, promote the expression of colonic tryptophan hydroxylase 1, the rate-limiting enzyme in 5-HT synthesis, suggesting that SCFAs are actively involved in host 5-HT biosynthesis and crosstalk between the microbiome and gut homeostasis. Owing to the permeability of the BBB, peripheral neurotransmitters may be unable to access the brain and directly affect the functioning of the CNS. However, serotonin in the peripheral blood circulation can regulate gastrointestinal movement and excretion and indirectly affect emotional, cognitive and behavioural responses through neuroendocrine pathways or vagal afferents. Some evidence also shows that SCFAs that are taken up through the BBB regulate the levels of neurotransmitters in the CNS. Intraperitoneal acetate resulted in altered glutamate, glutamine and
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

GABA in the hypothalamus and increased anorexigenic neuropeptide expression. The disordered gut microbiota, especially Firmicutes, could regulate the levels of acetate, propionate and butyrate, which could elicit the metabolism disturbance of peripheral and central glycerophospholipid. As a result, the levels of tryptophan, , 5-hydroxyindoleacetic acid and indoleacetic acid were decreased in the hippocampus. As mentioned above, the metabolic disturbance of SCFAs elicits activation of a series of inflammatory pathways with increased levels of pro-inflammatory cytokines and microglial proliferation and activation in the CNS. Meanwhile, the disturbance throws the normal biosynthesis of neuroprotective factors into confusion, such as BDNF. Ultimately, the levels of 5-HT are decreased due to neuronal apoptosis and metabolic dysfunction. Decreased circulating levels of 5-HT represent a classical biomarker indicating mental disorders like depression. These findings suggest that decreased levels of SCFAs can partly explain the altered expression of 5-HT and other neurotransmitters through the gut-brain axis in patients with depression.

SCFAs also alleviate stress-induced CNS dysfunction by ameliorating HPA axis activity. Specific pathogen-free mice receiving faecal microbiome colonisation at early postnatal life ( 3 weeks) instead of at a later stage exhibited reversed stress-associated physiological alterations on the HPA axis. This suggests that the gut microbiota is involved in the normal development of the HPA axis and neuroendocrine response to stress. In addition, after solely receiving SCFA administration, the expression of hypothalamic genes involved in the stress response is decreased, including corticotrophin-releasing factor and related receptors (corticotrophin-releasing factor receptor (CRFR) 1 and 2 , mineralocorticoid receptor). The reactivity of the HPA axis leads to increased levels of serum cortisol, a stress hormone that increases access to energy stores and promotes protein and fat mobilisation. Colon-delivered SCFAs at high doses ( 174.2 mmol acetate, 13.3 mmol propionate and 52.4 mmol butyrate daily) and low doses ( 87.1 mmol acetate, 6.6 mmol propionate and 26.2 mmol butyrate daily) both increase the levels of serum SCFA and attenuate the cortisol response to acute psychosocial stress in healthy humans. It is speculated that SCFAs penetrating through the BBB are involved in HPA axis integration by rich innervations in and projections to the medial parvocellular paraventricular nucleus. These findings demonstrate the mechanisms by which SCFAs participate in the regulation of HPA axis responsiveness in depression.

Nowadays, ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, has been proven effective against treatmentresistant depression due to its anti-inflammatory effect and regulation of neurotransmitters. Previous research also revealed alterations in the gut microbiota during ketamine treatment. Ketamine could amplify the Lactobacillus and maintain the level of Bacteroidales and Clostridiales at the genus level in mice. However, while the effect of ketamine on the composition and abundance
of gut microbiota has been well illustrated, how ketamine regulates the metabolism of gut microbiota and its metabolites, such as SCFAs, is unclear. Hence, further studies should concentrate on the mechanisms by which ketamine regulates the metabolism of gut microbiota and its metabolites as a promising antidepression agent.

Nowadays, the medical treatment of depression is eminently pharmacological along with adjuvant treatments, such as transcranial magnetic stimulation, electroconvulsive therapy and psychological treatment. With a deeper understanding of bidirectional interactions between depression and gut microbiota, emerging evidence has indicated a promising prospect for microbiota-related interventions for depression. Maintaining microbiota-gut-axis homeostasis is the main purpose of restoring gut microbiomes. Dietary control, microorganism transplantation and beneficial substance administration have been extensively harnessed to improve the composition and abundance of gut microbiota in preclinical and clinical settings of depression treatment, which indicates the feasibility of the gut microbiota as a novel therapeutic target for depression.

Previous studies demonstrated a complex relationship between diet, gut microbiota and depression. The normal gut microbial composition and function depend on healthy dietary patterns, which contribute to the growth of commensal microbiota and the decline of pathogenic bacteria. Improving diet was proven to maintain gut barrier permeability and inhibit inflammation. Moreover, replenishing the essential macronutrients in healthy food choices is also a promising approach to improving depressive symptoms. Gut microbiota participates in the fermentation of carbohydrates into SCFAs in the colon. It was reported that increased intake of carbohydrates was associated with a decrease in the risk of depression. The Mediterranean diet (MD), characterised by rich dietary polyphenols and fibres, is thought to be beneficial to human health due to its enteroprotection and anti-inflammatory properties. Numerous studies reported that higher adherence to MD was related to a lower risk of depression. SCFAs, especially propionate and butyrate, are the key mediators for the interactions between MD and gastrointestinal health. SCFAs have been proven to be potentially beneficial metabolites that alleviate depressive-like behaviours via HDAC inhibition and exert anti-inflammatory and neuroprotective effects. Current research has applied oral administration or intraperitoneal injection of SCFAs in animal models to modulate depressive symptoms. For instance, oral intake of sodium butyrate restores paclitaxel-induced alterations in microbiota composition and gut barrier integrity, and decreases depressive-like and anxiety-like behaviours.
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

Additionally, increased butyrate could participate in antiinflammation, regulation of neurotransmitters, endocrine and BDNF along the gut-brain axis. Similarly, intraperitoneal injection of sodium butyrate inhibits neuroinflammation and oxido-nitrosative stress and prevents the onset and progression of depression. Additionally, an open-label and randomised trial increased gut microbial SCFAs indirectly by using an omega-3 polyunsaturated fatty acid supplement drink or capsule, which led to an increase in the SCFA-producing bacteria (eg, Bifidobacterium, Roseburia and Lactobacillus) in humans. These results indicate a promising approach to improving gut dysfunction and depressive symptoms by using SCFAs. However, several drawbacks limit their clinical application. Oral intake requires a high SCFA concentration in drinking water to guarantee sufficient absorption, while SCFA injection is difficult to apply and popularised owing to its invasiveness and transient effect. It is necessary to develop a safe and feasible approach to sustain the production and input of SCFAs. Therefore, recent research has focused on microbiota transplantation to rebuild the gut microbiome profile in patients with depression.

FMT is widely used to replenish the gut microbiota in patients with gut dysbiosis by transplanting faecal flora from healthy donors. For depression treatment, FMT yielded a promising prognosis in both preclinical and clinical settings. For instance, FMT ameliorates chronic unpredictive mild stress-induced depressive symptoms in rats by reshaping the gut microbiota and intestinal barrier and restoring the metabolites of the gut microbiota, which are involved in increased levels of BDNF, the 5-HT transmitter system and GABA pathways in the CNS. Several studies have reported the effects of FMT in the treatment of depression in patients. FMT treatment improves anxiety and depressive behaviours in patients with irritable bowel syndrome. Oral FMT capsules attenuate depressive symptoms and improve gastrointestinal symptoms and rebalance the gut ecosystem in patients with irritable bowel symptoms. In addition, a recent randomised controlled, doubleblinded trial verified the feasibility, efficacy and safety of enema-delivered FMT in adults with moderate-to-severe depression. Meanwhile, some of the patients showed high accessibility and tolerance to enema delivery despite the potential side effects and complications, suggesting its great therapeutic potential.

Probiotics, the selected microorganisms that confer health benefits to the host, have been applied in depression treatment, particularly Lactobacillus spp and Bifidobacterium spp, which are involved in SCFAs metabolisms. Several clinical trials have demonstrated the efficacy of Bifidobacterium and Lactobacillus in depression treatment. Previous research has also assessed the value of Clostridium butyricum in depression, which participates
in the production of SCFAs. The C. butyricum ( . butyricum RH2 and C. butyricum miyairi 588) has shown protective effects in mice and rats with stress-induced anxiety-like and depressive-like behaviour. Other SCFA-producing bacteria, such as F. prausnitzii, have been proven to alleviate depressive-like behaviours in animal models. However, the safety and efficacy of these novel probiotics should be further verified in humans. Probiotics therapy exhibited a promising effect in treating perinatal depression. Most patients with postnatal depression are reluctant to receive pharmacological treatment during pregnancy and breast feeding. Therefore, the safe and effective therapy of probiotics, such as Bifidobacterium and Lactobacillus, has become a potential approach to preventing and treating perinatal depression. Nevertheless, it is necessary to alleviate the adverse effects of probiotics when treating clinical depression. The use of SCFA-producing probiotics should be considered carefully due to excessive SCFAs may serve as an additional source of energy substances, which may induce obesity in patients. Several adverse effects and complications, such as infection and gastrointestinal symptoms, have been observed with microbiota transplantation treatments. Some determinants like the duration, dosage and interactions in probiotics treatment need to be investigated and standardised in the future. Meanwhile, several studies focus on substrates that are beneficial for restoring the gut microbiota concerning the invasive effect of prebiotics.

Prebiotics, including oligosaccharides (eg, fructooligosaccharides (FOS), galactooligosaccharides (GOS) and inulin) and xylooligosaccharides, are beneficial substrates in human milk, fruits and vegetables. Prebiotics are soluble dietary fibres that can produce more SCFAs than insoluble dietary fibres. Prebiotics exert an antidepressant effect and confer host health by promoting gut microbiome profile, especially Bifidobacteria and Lactobacillus. Prebiotics also facilitate the growth of other beneficial bacteria, including SCFA-producing bacteria. Animal research revealed that the levels of acetate and propionate increased after prebiotic administration. Long-term FOS and GOS use also reduces proinflammatory cytokine levels and HPA-axis activities and attenuates depressive-like behaviours. FOS and GOS feeding in rats increased levels of hippocampal BDNF and N-methyl-D-aspartate receptor subunit, which are crucial for normal synaptic plasticity and memory formation. These findings suggest the feasibility and convenience of using prebiotics for the treatment of depression.

In the present review, we summarised the vital functions of gut microbiota-derived SCFAs in depression through several pathways, including CCH, neuroinflammation, epigenetic modifications and neuroendocrine functions. The complex, multifaceted and interacting interplay between these alterations in the neural, endocrinal and immune systems elicited by SCFAs plays an essential role
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest. Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.
in the onset and progression of depression. Although we have preliminarily understood the interactions between microbiota, SCFAs and depression, there are still several problems that obscure the translation from laboratory findings to clinical applications. Indeed, it is difficult to estimate the direct and indirect influence of gut microbial metabolism on the CNS. Owing to the intricate crosstalk concerning the gut microbiota, immunity, endocrine and nervous systems, it is difficult to elaborate on the effects of SCFAs in any single aspect. Meanwhile, a number of studies have investigated alterations in the composition and abundance of gut microbiota in patients with depression, but the alterations exhibit ramified results that puzzle researchers and may lead to undesirable consequences in microbial treatment. Given the complexity of human physiology, several factors, including diet, exercise, ageing and mood, affect the composition and abundance of gut microbiota. With the help of novel methods, such as high-throughput sequencing, multi-omics approaches and microbial culture technology, further research could isolate the pathogenic and harmful strains involved in depression and elaborate the interactions between the microbiota, gut-brain axis and other systems, thereby clarifying the pathological mechanism in the microbiota-gut-brain axis and identifying key strains as new therapeutic targets for depression.

Numerous studies have revealed a promising prospect in microbiota-related treatments for depression. SCFAinvolved depression treatments, including direct administration of SCFAs, FMT, probiotics and prebiotics have exhibited an antidepressant effect in previous preclinical and clinical studies. Future research should focus on standardising the present microbiota-targeting therapeutic strategies and verifying their safety in different populations. To achieve these goals, a deep understanding of the gut microbiota is needed, concerning the characteristic microbial changes that synchronise with depressive symptoms, the characteristic strains in humans with different traits and the composition and abundance in diverse depression stages (eg, episodes and recurrence). In current clinical studies, the use of gut microbiota and its metabolites is generally standardised for patients with depression. Considering the individual variance of depression, the efficacy and safety of these treatments should be further evaluated. In order to achieve reliable clinical applications, the complexity and individual variance of depression must be thoroughly considered to formulate the standards for microbial intervention. In addition, it would be necessary to identify the impact of SCFAinvolved treatments on general antidepressant pharmacotherapy to examine if synergisms generally exist or if the beneficial effects of SCFA-involved treatments depend on specific antidepressants. Factually, there are still several obstructions to translating microbiota-targeted therapeutic designs into clinical treatments. We hope that the biological mechanisms and potential applications related to SCFAs that we summarised could provoke innovations in depression treatment.

Author affiliations
Department of Psychiatry, National Clinical Research Center for Mental Disorders, Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan, China Clinical Medicine Eight-Year Program, Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, China
Mental Health Institute of Central South University, China National Technology Institute on Mental Disorders, Hunan Key Laboratory of Psychiatry and Mental Health, Hunan Medical Center for Mental Health, Changsha, Hunan, China Department of Mental Health Center, Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan, China

Contributors YZ and BL developed the key concepts and planned the study. JC and HH wrote the original draft, and YZ, BL, YJ, JL and MW participated in the revision. All authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
Funding This study was funded by the National Natural Science Foundation of China (82001437 and 82371535), STI2030-Major Projects (2021ZD0202000), and the Science and Technology Innovation Program of Hunan Province (2023RC3083).
Competing interests None declared.
Patient consent for publication Not applicable.
Ethics approval Not applicable.
Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed.
Open access This is an open access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited, appropriate credit is given, any changes made indicated, and the use is non-commercial. See: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

ORCID iD
Bangshan Liu http://orcid.org/0000-0002-9355-2183

1 de Zwart PL, Jeronimus BF, de Jonge P. Empirical evidence for definitions of episode, remission, recovery, relapse and recurrence in depression: a systematic review. Epidemiol Psychiatr Sci 2019;28:544-62.
2 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical Manual of mental disorders. In: Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed. Arlington, VA, US: American Psychiatric Publishing, 2013.
3 World Health Organization. Depressive disorder (depression). 2021. Available: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ depression [Accessed 18 Aug 2023].
4 Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet 2018;392:2299-312.
5 Baquero F, Nombela C. The microbiome as a human organ. Clin Microbiol Infect 2012;18 Suppl 4:2-4.
6 Paone P, Cani PD. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners? Gut 2020;69:2232-43.
7 Weersma RK, Zhernakova A, Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut 2020;69:1510-9.
8 Wang S, Zhang C, Yang J, et al. Sodium butyrate protects the intestinal barrier by modulating intestinal host defense peptide expression and gut microbiota after a challenge with deoxynivalenol in weaned piglets. J Agric Food Chem 2020;68:4515-27.
9 Wang H-X, Wang Y-P. Gut microbiota-brain axis. Chinese Medical Journal 2016;129:2373-80.
10 Farzi A, Fröhlich EE, Holzer P. Gut microbiota and the neuroendocrine system. Neurotherapeutics 2018;15:5-22.
11 Needham BD, Funabashi M, Adame MD, et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature 2022;602:647-53.
12 Li Z, Lai J, Zhang P, et al. Multi-omics analyses of serum metabolome, gut microbiome and brain function reveal dysregulated microbiota-gut-brain axis in bipolar depression. Mol Psychiatry 2022;27:4123-35.
13 Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The microbiota-gutbrain axis. Physiol Rev 2019;99:1877-2013.
14 Turna J, Grosman Kaplan K, Anglin R, et al. The gut microbiome and inflammation in obsessive-compulsive disorder patients
compared to age- and sex-matched controls: a pilot study. Acta Psychiatr Scand 2020;142:337-47.
15 Yu Z, Chen W, Zhang L, et al. Gut-derived bacterial LPS attenuates incubation of methamphetamine craving via modulating microglia. Brain Behav Immun 2023;111:101-15.
16 McGuinness AJ, Davis JA, Dawson SL, et al. A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2022;27:1920-35.
17 Modesto Lowe V, Chaplin M, Sgambato D. Major depressive disorder and the gut microbiome: what is the link? Gen Psychiatr 2023;36:e100973.
18 Miller TL, Wolin MJ. Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora. Appl Environ Microbiol 1996;62:1589-92.
19 Le Poul E, Loison C, Struyf S, et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J Biol Chem 2003;278:25481-9.
20 Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, et al. Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev 2020;100:171-210.
21 Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, et al. The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J Biol Chem 2003;278:11312-9.
22 Tian D, Xu W, Pan W, et al. Fecal microbiota transplantation enhances cell therapy in a rat model of hypoganglionosis by SCFAinduced Mek1/2 signaling pathway. EMBO J 2023;42:e111139.
23 Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiotabrain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol 2021;19:241-55.
24 Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature 2018;562:583-8.
25 Yu LW, Agirman G, Hsiao EY. The gut microbiome as a regulator of the neuroimmune landscape. Annu Rev Immunol 2022;40:143-67.
26 Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174-80.
27 Korem T, Zeevi D, Suez J, et al. Growth dynamics of gut microbiota in health and disease inferred from single metagenomic samples. Science 2015;349:1101-6.
28 Yu X, Jiang W, Kosik RO, et al. Gut microbiota changes and its potential relations with thyroid carcinoma. J Adv Res 2022;35:61-70.
29 Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:35-56.
30 Gao X, Cao Q, Cheng Y, et al. Chronic stress promotes colitis by disturbing the gut microbiota and triggering immune system response. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:E2960-9.
31 O’Toole PW, Jeffery IB. Gut microbiota and aging. Science 2015;350:1214-5.
32 Reyman M, van Houten MA, Watson RL, et al. Effects of early-life antibiotics on the developing infant gut microbiome and resistome: a randomized trial. Nat Commun 2022;13:893.
33 Zhao Y, Wang C, Goel A. Role of gut microbiota in epigenetic regulation of colorectal cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer 2021;1875:188490.

34 Chen C, Liao J, Xia Y, et al. Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut 2022;71:2233-52.
35 Fan Y, Støving RK, Berreira Ibraim S, et al. The gut microbiota contributes to the pathogenesis of anorexia nervosa in humans and mice. Nat Microbiol 2023;8:787-802.
36 Kosuge A, Kunisawa K, Arai S, et al. Heat-sterilized Bifidobacterium breve prevents depression-like behavior and interleukin-1B expression in mice exposed to chronic social defeat stress. Brain Behav Immun 2021;96:200-11.
37 Schoeler M, Caesar R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord 2019;20:461-72.
38 Fröhlich EE, Farzi A, Mayerhofer R, et al. Cognitive impairment by antibiotic-induced gut dysbiosis: analysis of gut microbiota-brain communication. Brain Behav Immun 2016;56:140-55.
39 Schirmer M, Garner A, Vlamakis H, et al. Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease. Nat Rev Microbiol 2019;17:497-511.
40 Kilinçarslan S, Evrensel A. The effect of fecal microbiota transplantation on psychiatric symptoms among patients with inflammatory bowel disease: an experimental study. Actas Esp Psiquiatr 2020;48:1-7.
41 Lurie I, Yang Y-X, Haynes K, et al. Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: a nested case-control study. J Clin Psychiatry 2015;76:1522-8.

42 Matta SM, Hill-Yardin EL, Crack PJ. The influence of neuroinflammation in autism spectrum disorder. Brain Behav Immun 2019;79:75-90.
43 Lou M, Cao A, Jin C, et al. Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder. Gut 2022;71:1588-99.
44 Zheng P , Zeng B , Liu M , et al. The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice. Sci Adv 2019;5:eaau8317.
45 Singh A, Dawson TM, Kulkarni S. Neurodegenerative disorders and gut-brain interactions. J Clin Invest 2021;131:13.
46 Zhao N, Chen Q-G, Chen X, et al. Intestinal dysbiosis mediates cognitive impairment via the intestine and brain NLRP3 inflammasome activation in chronic sleep deprivation. Brain Behav Immun 2023;108:98-117.
47 Chen Y, Xu J, Chen Y. Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in neurological disorders. Nutrients 2021;13:2099.
48 Wang Y, Li N, Yang J-J, et al. Probiotics and fructo-oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain axis to improve autism spectrum reducing also the hyper-serotonergic state and the dopamine metabolism disorder. Pharmacological Research 2020;157:104784.
49 Liu Y, Xu F, Liu S, et al. Significance of gastrointestinal tract in the therapeutic mechanisms of exercise in depression: synchronism between brain and intestine through GBA. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2020;103:109971.
50 Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007;56:61-72.
51 Shan Y, Lee M, Chang EB. The gut microbiome and inflammatory bowel diseases. Annu Rev Med 2022;73:455-68.
52 Sperner-Unterweger B, Kohl C, Fuchs D. Immune changes and neurotransmitters: possible interactions in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;48:268-76.
53 Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun 2015;48:186-94.
54 Liu Y, Zhang L, Wang X, et al. Similar fecal microbiota signatures in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and patients with depression. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1602-11.
55 Nikolova VL, Smith MRB, Hall LJ, et al. Perturbations in gut microbiota composition in psychiatric disorders: a review and metaanalysis. JAMA Psychiatry 2021;78:1343-54.
56 Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res 2016;82:109-18.
57 Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry 2016;21:786-96.
58 Simpson CA, Diaz-Arteche C, Eliby D, et al. The gut microbiota in anxiety and depression – a systematic review. Clin Psychol Rev 2021;83:101943.
59 Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol 2019;4:623-32.
60 Kim C-S, Cha L, Sim M, et al. Probiotic supplementation improves cognitive function and mood with changes in gut microbiota in community-dwelling older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2021;76:32-40.
61 Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299 V decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: a double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology 2019;100:213-22.
62 Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, et al. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: a randomized clinical trial. Clinical Nutrition 2019;38:522-8.
63 Cummings JH, Pomare EW, Branch WJ, et al. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 1987;28:1221-7.
64 Macfarlane S, Macfarlane GT. Regulation of short-chain fatty acid production. Proc Nutr Soc 2003;62:67-72.
65 Itoh Y, Kawamata Y, Harada M, et al. Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40. Nature 2003;422:173-6.

66 Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med 2014;20:159-66.
67 Li H-B, Xu M-L, Xu X-D, et al. Faecalibacterium prausnitzii attenuates CKD via butyrate-renal GPR43 axis. Circ Res 2022;131:e120-34.
68 Hou Y-F, Shan C, Zhuang S-Y, et al. Gut microbiota-derived propionate mediates the neuroprotective effect of osteocalcin in a mouse model of Parkinson’s disease. Microbiome 2021;9:34.
69 Vijay N, Morris ME. Role of monocarboxylate transporters in drug delivery to the brain. Curr Pharm Des 2014;20:1487-98.
70 Schönfeld P, Wojtczak L. Short- and medium-chain fatty acids in energy metabolism: the cellular perspective. J Lipid Res 2016;57:943-54.
71 Doifode T, Giridharan VV, Generoso JS, et al. The impact of the microbiota-gut-brain axis on Alzheimer’s disease pathophysiology. Pharmacol Res 2021;164:105314.
72 Mitchell RW, On NC, Del Bigio MR, et al. Fatty acid transport protein expression in human brain and potential role in fatty acid transport across human brain microvessel endothelial cells. J Neurochem 2011;117:735-46.
73 Kekuda R, Manoharan P, Baseler W, et al. Monocarboxylate 4 mediated butyrate transport in a rat intestinal epithelial cell line. Dig Dis Sci 2013;58:660-7.
74 Fock E, Parnova R. Mechanisms of blood-brain barrier protection by microbiota-derived short-chain fatty acids. Cells 2023;12:657.
75 Serger E, Luengo-Gutierrez L, Chadwick JS, et al. The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature 2022;607:585-92.
76 Wu M, Tian T, Mao Q, et al. Associations between disordered gut microbiota and changes of neurotransmitters and short-chain fatty acids in depressed mice. Transl Psychiatry 2020;10:350.
77 Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut 2021;70:1174-82.
78 Awata S, Ito H, Konno M, et al. Regional cerebral blood flow abnormalities in late-life depression: relation to refractoriness and chronification. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52:97-105.
79 Rajeev V, Fann DY, Dinh QN, et al. Pathophysiology of blood brain barrier dysfunction during chronic cerebral hypoperfusion in vascular cognitive impairment. Theranostics 2022;12:1639-58.
80 Ren C, Liu Y, Stone C, et al. Limb remote ischemic conditioning ameliorates cognitive impairment in rats with chronic cerebral hypoperfusion by regulating glucose transport. Aging Dis 2021;12:1197:1197-210…
81 Zhang L-Y, Pan J, Mamtilahun M, et al. Microglia exacerbate white matter injury via complement C3/C3aR pathway after hypoperfusion. Theranostics 2020;10:74-90.
82 Lansdell TA, Dorrance AM. Chronic cerebral hypoperfusion in male rats results in sustained HPA activation and hyperinsulinemia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2022;322:E24-33.
83 Farrell JS, Colangeli R, Wolff MD, et al. Postictal hypoperfusion/ hypoxia provides the foundation for a unified theory of seizureinduced brain abnormalities and behavioral dysfunction. Epilepsia 2017;58:1493-501.
84 Lan D, Song S, Jia M, et al. Cerebral venous-associated brain damage may lead to anxiety and depression. J Clin Med 2022;11:6927.
85 Lee SR, Choi B, Paul S, et al. Depressive-like behaviors in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. Transl Stroke Res 2015;6:207-14.
86 Xiao W, Su J, Gao X, et al. The microbiota-gut-brain axis participates in chronic cerebral hypoperfusion by disrupting the metabolism of short-chain fatty acids. Microbiome 2022;10:62.
87 Su SH, Chen M, Wu YF, et al. Fecal microbiota transplantation and short-chain fatty acids protected against cognitive dysfunction in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. CNS Neurosci Ther 2023;29:98-114.
88 Su S-H, Wu Y-F, Lin Q, et al. Fecal microbiota transplantation and replenishment of short-chain fatty acids protect against chronic cerebral hypoperfusion-induced colonic dysfunction by regulating gut microbiota, differentiation of Th17 cells, and mitochondrial energy metabolism. J Neuroinflammation 2022;19:313.
89 Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol 2006;27:24-31.
90 Köhler CA, Freitas TH, Maes M, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand 2017;135:373-87.
91 Cui Y, Yang Y, Ni Z, et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 2018;554:323-7.

92 Cervenka I, Agudelo LZ, Ruas JL. Kynurenines: tryptophan’s metabolites in exercise, inflammation, and mental health. Science 2017;357:eaaf9794.
93 Leclercq S, Le Roy T, Furgiuele S, et al. Gut microbiota-induced changes in B-hydroxybutyrate metabolism are linked to altered sociability and depression in alcohol use disorder. Cell Rep 2020;33:108238.
94 Li H, Xiang Y, Zhu Z, et al. Rifaximin-mediated gut microbiota regulation modulates the function of microglia and protects against CUMS-induced depression-like behaviors in adolescent rat. J Neuroinflammation 2021;18:254.
95 Xiao W, Li J, Gao X, et al. Involvement of the gut-brain axis in vascular depression via tryptophan metabolism: a benefit of short chain fatty acids. Exp Neurol 2022;358:114225.
96 Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry 2016;21:1696-709.
97 Beurel E, Lowell JA. Th17 cells in depression. Brain Behav Immun 2018;69:28-34.
98 Peng Z, Peng S, Lin K, et al. Chronic stress-induced depression requires the recruitment of peripheral Th17 cells into the brain. Neuroinflammation 2022;19:186.
99 Beurel E, Lowell JA, Jope RS. Distinct characteristics of hippocampal pathogenic cells in a mouse model of depression. Brain Behav Immun 2018;73:180-91.
100 Kann O, Almouhanna F, Chausse B. Interferon : a master cytokine in microglia-mediated neural network dysfunction and neurodegeneration. Trends Neurosci 2022;45:913-27.
101 Wachholz S, Eßlinger M, Plümper J, et al. Microglia activation is associated with IFN- induced depressive-like behavior. Brain Behav Immun 2016;55:105-13.
102 Liu Z, Qiu A-W, Huang Y, et al. IL-17A exacerbates neuroinflammation and neurodegeneration by activating microglia in rodent models of Parkinson’s disease. Brain Behav Immun 2019;81:630-45.
103 Wu J, Li J, Gaurav C, et al. CUMS and dexamethasone induce depression-like phenotypes in mice by differentially altering gut microbiota and triggering macroglia activation. Gen Psychiatr 2021;34:e100529.
104 Wang H, He Y, Sun Z, et al. Microglia in depression: an overview of microglia in the pathogenesis and treatment of depression. J Neuroinflammation 2022;19:132.
105 Ikeda Y, Saigo N, Nagasaki Y. Direct evidence for the involvement of intestinal reactive oxygen species in the progress of depression via the gut-brain axis. Biomaterials 2023;295.
106 Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, et al. Acetylcholinesynthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science 2011;334:98-101.
107 Pu Y, Tan Y, Qu Y, et al. A role of the subdiaphragmatic vagus nerve in depression-like phenotypes in mice after fecal microbiota transplantation from Chrna7 knock-out mice with depression-like phenotypes. Brain Behav Immun 2021;94:318-26.
108 Sternberg EM. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens. Nat Rev Immunol 2006;6:318-28.
109 Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, et al. Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Exp Med 2002;195:781-8.
110 Yang Y, Eguchi A, Wan X, et al. A role of gut-microbiota-brain axis via subdiaphragmatic vagus nerve in depression-like phenotypes in Chrna7 knock-out mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2023;120:110652.
111 Zhang J, Ma L, Chang L, et al. A key role of the subdiaphragmatic vagus nerve in the depression-like phenotype and abnormal composition of gut microbiota in mice after lipopolysaccharide administration. Trans/ Psychiatry 2020;10:186.
112 Marwaha S, Palmer E, Suppes T, et al. Novel and emerging treatments for major depression. Lancet 2023;401:141-53.
113 Hashimoto K. Neuroinflammation through the vagus nervedependent gut-microbiota-brain axis in treatment-resistant depression. Prog Brain Res 2023;278:61-77.
114 Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 2014;5:3611.
115 Li J-M, Yu R, Zhang L-P, et al. Dietary fructose-induced gut dysbiosis promotes mouse hippocampal neuroinflammation: a benefit of short-chain fatty acids. Microbiome 2019;7:98.
116 Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, et al. Relationships of gut microbiota, short-chain fatty acids, inflammation, and the gut barrier in Parkinson’s disease. Mol Neurodegener 2021;16:6.
General Psychiatry: first published as 10.1136/gpsych-2023-101374 on 19 February 2024. Downloaded from https://gpsych.bmj.com on 29 August 2025 by guest Protected by copyright, including for uses related to text and data mining, AI training, and similar technologies.

117 Yang W, Yu T, Huang X, et al. Intestinal Microbiota-derived shortchain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nat Commun 2020;11:4457.
118 Hoyles L, Snelling T, Umlai U-K, et al. Microbiome-host systems interactions: protective effects of propionate upon the blood-brain barrier. Microbiome 2018;6:55.
119 Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci 2015;18:965-77.
120 Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 2009;461:1282-6.
121 Liu J, Li H, Gong T, et al. Anti-neuroinflammatory effect of shortchain fatty acid acetate against Alzheimer’s disease via upregulating GPR41 and inhibiting ERK/JNK/NF-кB. J Agric Food Chem 2020;68:7152-61.
122 Fu S-P, Wang J-F, Xue W-J, et al. Anti-inflammatory effects of BHBA in both in vivo and in vitro Parkinson’s disease models are mediated by Gpr109A-dependent mechanisms. J Neuroinflammation 2015;12:9.
123 Wang P , Zhang Y , Gong Y , et al. Sodium butyrate triggers a functional elongation of microglial process via Akt-small RhoGTPase activation and HDACs inhibition. Neurobiol Dis 2018;111:12-25.
124 van der Hee B, Wells JM. Microbial regulation of host physiology by short-chain fatty acids. Trends Microbiol 2021;29:700-12.
125 Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci 2004;7:847-54.
126 Yin H, Galfalvy H, Zhang B, et al. Interactions of the GABRG2 polymorphisms and childhood trauma on suicide attempt and related traits in depressed patients. J Affect Disord 2020;266:447-55.
127 Kronman H, Torres-Berrío A, Sidoli S, et al. Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79Me2 dynamics in medium spiny neurons. Nat Neurosci 2021;24:753-4.
128 Alameda L, Trotta G, Quigley H, et al. Can epigenetics shine a light on the biological pathways underlying major mental disorders Psychol Med 2022;52:1645-65.
129 Massart R, Mongeau R, Lanfumey L. Beyond the monoaminergic hypothesis: neuroplasticity and epigenetic changes in a transgenic mouse model of depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012;367:2485-94.
130 Jeong S, Chokkalla AK, Davis CK, et al. Post-stroke depression: epigenetic and epitranscriptomic modifications and their interplay with gut microbiota[online ahead of print]. Mol Psychiatry May 15, 2023.

131 Wade PA, Pruss D, Wolffe AP. Histone acetylation: chromatin in action. Trends Biochem Sci 1997;22:128-32.
132 Cheng J, He Z, Chen Q, et al. Histone modifications in cocaine, methamphetamine and opioids. Heliyon 2023;9:e16407.
133 Soliman ML, Smith MD, Houdek HM, et al. Acetate supplementation modulates brain histone acetylation and decreases interleukin1B expression in a rat model of neuroinflammation. Neuroinflammation 2012;9:51.
134 Zhao Y-T, Deng J, Liu H-M, et al. Adaptation of prelimbic cortex mediated by IL-6/Stat3/Acp5 pathway contributes to the comorbidity of neuropathic pain and depression in rats. J Neuroinflammation 2022;19:144.
135 Faraco G, Pittelli M, Cavone L, et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors reduce the glial inflammatory response in vitro and in vivo. Neurobiol Dis 2009;36:269-79.
136 Vinolo MAR, Rodrigues HG, Nachbar RT, et al. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients 2011;3:858-76.
137 Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, et al. Antidepressant-like effects of the histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, in the mouse. Biol Psychiatry 2007;62:55-64.
138 Edelmann E, Cepeda-Prado E, Franck M, et al. Theta burst firing recruits BDNF release and signaling in postsynaptic Ca1 neurons in spike-timing-dependent LTP. Neuron 2015;86:1041-54.
139 Mizui T, Ishikawa Y, Kumanogoh H, et al. BDNF pro-peptide actions facilitate hippocampal LTD and are altered by the common BDNF polymorphism Val66Met. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:E3067-74.
140 Bus BAA, Molendijk ML, Tendolkar I, et al. Chronic depression is associated with a pronounced decrease in serum brain-derived neurotrophic factor over time. Mol Psychiatry 2015;20:602-8.
141 Diniz BS, Teixeira AL, Machado-Vieira R, et al. Reduced cerebrospinal fluid levels of brain-derived neurotrophic factor is associated with cognitive impairment in late-life major depression. Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2014;69:845-51.

142 Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology 2011;141:599-609.
143 Song L, Sun Q, Zheng H, et al. Roseburia hominis alleviates neuroinflammation via short-chain fatty acids through histone deacetylase inhibition. Mol Nutr Food Res 2022;66.
144 Carrard A, Elsayed M, Margineanu M, et al. Peripheral administration of lactate produces antidepressant-like effects. Mol Psychiatry 2018;23:488.
145 Karnib N, El-Ghandour R, El Hayek L, et al. Lactate is an antidepressant that mediates resilience to stress by modulating the hippocampal levels and activity of histone deacetylases. Neuropsychopharmacology 2019;44:1152-62.
146 Paoli C, Misztak P, Mazzini G, et al. DNA methylation in depression and depressive-like phenotype: biomarker or target of pharmacological intervention? Curr Neuropharmacol 2022;20:2267-91.
147 Zhu J-H, Bo H-H, Liu B-P, et al. The associations between DNA methylation and depression: a systematic review and meta-analysis. Affect Disord 2023;327:439-50.
148 Tomoda T, Sumitomo A, Shukla R, et al. BDNF controls GABA A trafficking and related cognitive processes via autophagic regulation of p62. Neuropsychopharmacology 2022;47:553-63.
149 Januar V, Ancelin M-L, Ritchie K, et al. BDNF promoter methylation and genetic variation in late-life depression. Transl Psychiatry 2015;5:e619.
150 Wei Y, Melas PA, Wegener G, et al. Antidepressant-like effect of sodium butyrate is associated with an increase in TET1 and in 5-hydroxymethylation levels in the BDNF gene. Int Neuropsychopharmacol 2014;18:pyu032.
151 Li Y, Fan C, Wang L, et al. Microrna-26A-3P rescues depressionlike behaviors in male rats via preventing hippocampal neuronal anomalies. J Clin Invest 2021;131:e148853:16.:.
152 Issler O, van der Zee YY, Ramakrishnan A, et al. Sex-specific role for the long non-coding RNA Linc00473 in depression. Neuron 2020;106:912-26.
153 Yu X, Bai Y, Han B, et al. Extracellular vesicle-mediated delivery of circDYM alleviates CUS-induced depressive-like behaviours. J Extracell Vesicles 2022;11:e12185.
154 Salmena L, Poliseno L, Tay Y, et al. A ceRNA hypothesis: the rosetta stone of a hidden RNA language? Cell 2011;146:353-8.
155 Liu L, Wang H, Chen X, et al. Integrative analysis of long noncoding RNAs, Messenger RNAs, and MicroRNAs Indicates the neurodevelopmental dysfunction in the hippocampus of gut microbiota-dysbiosis mice. Front Mol Neurosci 2021;14:745437.
156 Uchida S, Yamagata H, Seki T, et al. Epigenetic mechanisms of major depression: targeting neuronal plasticity. Psychiatry Clin Neurosci 2018;72:212-27.
157 Thangaraju M, Cresci GA, Liu K, et al. GPR109A is a G-proteincoupled receptor for the bacterial fermentation product butyrate and functions as a tumor suppressor in colon. Cancer Res 2009;69:2826-32.
158 Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:4410-5.
159 Fleischer J, Bumbalo R, Bautze V, et al. Expression of odorant receptor Olfr78 in enteroendocrine cells of the colon. Cell Tissue Res 2015;361:697-710.
160 Zhao Y, Chen F, Wu W, et al. GPR43 mediates microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal Immunol 2018;11:752-62.
161 Cani PD, Knauf C. How gut microbes talk to organs: the role of endocrine and nervous routes. Mol Metab 2016;5:743-52.
162 Peng L, Li Z-R, Green RS, et al. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J Nutr 2009;139:1619-25.
163 Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-proteincoupled receptor FFAR2. Diabetes 2012;61:364-71.
164 Jiao A, Yu B, He J, et al. Short chain fatty acids could prevent fat deposition in pigs via regulating related hormones and genes. Food Funct 2020;11:1845-55.
165 Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015;161:264-76.
166 Lahiri S, Kim H, Garcia-Perez I, et al. The gut microbiota influences skeletal muscle mass and function in mice. Sci Transl Med 2019;11:502.

167 Gershon MD, Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007;132:397-414.
168 Essien BE, Grasberger H, Romain RD, et al. ZBP-89 regulates expression of tryptophan hydroxylase I and mucosal defense against salmonella typhimurium in mice. Gastroenterology 2013;144:1466-77.
169 Williams EK, Chang RB, Strochlic DE, et al. Sensory neurons that detect stretch and nutrients in the digestive system. Cell 2016;166:209-21.
170 Colle R, Masson P, Verstuyft C, et al. Peripheral tryptophan, serotonin, kynurenine, and their metabolites in major depression: a case-control study. Psychiatry Clin Neurosci 2020;74:112-7.
171 Tian T, Mao Q, Xie J, et al. Multi-omics data reveals the disturbance of glycerophospholipid metabolism caused by disordered gut microbiota in depressed mice. Journal of Advanced Research 2022;39:135-45.
172 Cowen PJ. Serotonin and depression: pathophysiological mechanism or marketing myth? Trends Pharmacol Sci 2008;29:433-6.
173 Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol 2004;558(Pt 1):263-75.
174 van de Wouw M, Boehme M, Lyte JM, et al. Short-chain fatty acids: microbial metabolites that alleviate stress-induced brain-gut axis alterations. J Physiol 2018;596:4923-44.
175 O’Connor DB, Thayer JF, Vedhara K. Stress and health: a review of psychobiological processes. Annu Rev Psychol 2021;72:663-88.
176 Dalile B, Vervliet B, Bergonzelli G, et al. Colon-delivered shortchain fatty acids attenuate the cortisol response to psychosocial stress in healthy men: a randomized, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 2020;45:2257-66.
177 Wei Y, Chang L, Hashimoto K. Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor. Mol Psychiatry 2022;27:559-73.
178 Hashimoto K. Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: a historical overview and future perspective. Psychiatry Clin Neurosci 2019;73:613-27.
179 Qu Y, Yang C, Ren Q, et al. Comparison of (R)-ketamine and lanicemine on depression-like phenotype and abnormal composition of gut microbiota in a social defeat stress model. Sci Rep 2017;7:15725.
180 Huang N, Hua D, Zhan G, et al. Role of actinobacteria and coriobacteriia in the antidepressant effects of ketamine in an inflammation model of depression. Pharmacol Biochem Behav 2019;176:93-100.
181 Cash RFH, Cocchi L, Lv J, et al. Functional magnetic resonance imaging-guided personalization of transcranial magnetic stimulation treatment for depression. JAMA Psychiatry 2021;78:337-9.
182 UK ECT Review Group. Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2003;361:799-808.
183 Cuijpers P, Clignet F, van Meijel B, et al. Psychological treatment of depression in inpatients: a systematic review and meta-analysis. Clin Psychol Rev 2011;31:353-60.
184 Marx W, Lane M, Hockey M, et al. Diet and depression: exploring the biological mechanisms of action. Mol Psychiatry 2021;26:134-50.
185 Firth J, Gangwisch JE, Borisini A, et al. Food and mood: how do diet and nutrition affect mental wellbeing? BMJ 2020;369:m2382.
186 Yao S, Zhang M, Dong S-S, et al. Bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis identifies causal associations between relative carbohydrate intake and depression. Nat Hum Behav 2022;6:1569-76.
187 Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status: the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries. Gut 2020;69:1218-28.
188 Yin W, Löf M, Chen R, et al. Mediterranean diet and depression: a population-based cohort study. Int J Behav Nutr Phys Act 2021;18:153.
189 Gibson-Smith D, Bot M, Brouwer IA, et al. Association of food groups with depression and anxiety disorders. Eur J Nutr 2020;59:767-78.
190 Bayes J, Schloss J, Sibbritt D. The effect of A Mediterranean diet on the symptoms of depression in young males (the “AMMend: a mediterranean diet in men with depression” study): a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2022;116:572-80.
191 Psaltopoulou T, Sergentanis TN, Panagiotakos DB, et al. Mediterranean diet, stroke, cognitive impairment, and depression: a meta-analysis. Ann Neurol 2013;74:580-91.

192 Seethaler B, Nguyen NK, Basrai M, et al. Short-chain fatty acids are key mediators of the favorable effects of the Mediterranean diet on intestinal barrier integrity: data from the randomized controlled LIBRE trial. Am J Clin Nutr 2022;116:928-42.
193 Cristiano C, Cuozzo M, Coretti L, et al. Oral sodium butyrate supplementation ameliorates paclitaxel-induced behavioral and intestinal dysfunction. Biomed Pharmacother 2022;153:113528.
194 Liu J, Fang Y, Cui L, et al. Butyrate emerges as a crucial effector of Zhi-Zi-Chi decoctions to ameliorate depression via multiple pathways of brain-gut axis. Biomed Pharmacother 2022;149:112861.
195 Qiu J, Liu R, Ma Y, et al. Lipopolysaccharide-induced depressionlike behaviors is ameliorated by sodium butyrate via inhibiting neuroinflammation and oxido-nitrosative stress. Pharmacology 2020;105:550-60.
196 Watson H, Mitra S, Croden FC, et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal microbiota. Gut 2018;67:1974-83.
197 Xie L, Xu C, Fan Y, et al. Effect of fecal microbiota transplantation in patients with slow transit constipation and the relative mechanisms based on the protein digestion and absorption pathway. J Transl Med 2021;19:490.
198 Hu B, Das P, Lv X, et al. Effects of ‘healthy’ fecal Microbiota transplantation against the deterioration of depression in fawnhooded rats. mSystems 2022;7:e00953-22.
199 Cai T, Zheng S-P, Shi X, et al. Therapeutic effect of fecal microbiota transplantation on chronic unpredictable mild stress-induced depression. Front Cell Infect Microbiol 2022;12:900652.
200 Lin H, Guo Q, Wen Z, et al. The multiple effects of fecal microbiota transplantation on diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) patients with anxiety and depression behaviors. Microb Cell Fact 2021;20:233.
201 Guo Q, Lin H, Chen P, et al. Dynamic changes of intestinal flora in patients with irritable bowel syndrome combined with anxiety and depression after oral administration of enterobacteria capsules. Bioengineered 2021;12:11885-97.
202 Green JE, Berk M, Mohebbi M, et al. Feasibility, acceptability, and safety of faecal microbiota transplantation in the treatment of major depressive disorder: a pilot randomized controlled trial. Can J Psychiatry 2023;68:315-26.
203 Liu L, Wang H, Zhang H, et al. Toward a deeper understanding of gut microbiome in depression: the promise of clinical applicability. Adv Sci (Weinh) 2022;9:e2203707.
204 Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. Probiotic bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017;153:S0016-5085(17)35557-9:448-459..
205 Tian P, Chen Y, Zhu H, et al. Bifidobacterium breve CCFM1025 attenuates major depression disorder via regulating gut microbiome and tryptophan metabolism: a randomized clinical trial. Brain Behav Immun 2022;100:233-41.
206 Okubo R, Koga M, Katsumata N, et al. Effect of bifidobacterium breve A-1 on anxiety and depressive symptoms in schizophrenia: a proof-of-concept study. Journal of Affective Disorders 2019;245:377-85.
207 Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun 2015;48:258-64.
208 Schaub A-C, Schneider E, Vazquez-Castellanos JF, et al. Clinical, gut microbial and neural effects of a probiotic add-on therapy in depressed patients: a randomized controlled trial. Transl Psychiatry 2022;12:227.
209 Sun J, Wang F, Hu X, et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. J Agric Food Chem 2018;66:8415-21.
210 Tian T, Xu B, Qin Y, et al. Clostridium butyricum miyairi 588 has preventive effects on chronic social defeat stress-induced depressive-like behaviour and modulates microglial activation in mice. Biochem Biophys Res Commun 2019;516:430-6.
211 Zhang W, Ding T, Zhang H, et al. Clostridium butyricum RH2 alleviates chronic foot shock stress-induced behavioral deficits in rats via PAI-1. Front Pharmacol 2022;13:845221.
212 Hao Z, Wang W, Guo R, et al. Faecalibacterium Prausnitzii (ATCC 27766) has preventive and therapeutic effects on chronic unpredictable mild stress-induced depression-like and anxiety-like behavior in rats. Psychoneuroendocrinology 2019;104:132-42.
213 Slykerman RF, Hood F, Wickens K, et al. Effect of lactobacillus rhamnosus HN001 in pregnancy on postpartum symptoms of
depression and anxiety: a randomised double-blind placebocontrolled trial. EBioMedicine 2017;24:159-65.
214 Vicariotto F, Malfa P, Torricelli M, et al. Beneficial effects of limosilactobacillus reuteri PBS072 and bifidobacterium breve BB077 on mood imbalance, self-confidence, and breastfeeding in women during the first trimester postpartum. Nutrients 2023;15:16.
215 Dailey FE, Turse EP, Daglilar E, et al. The dirty aspects of fecal microbiota transplantation: a review of its adverse effects and complications. Current Opinion in Pharmacology 2019;49:29-33.
216 Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: the international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:491-502.

217 van der Beek CM, Canfora EE, Kip AM, et al. The prebiotic inulin improves substrate metabolism and promotes short-chain fatty acid production in overweight to obese men. Metabolism 2018;87:25-35.
218 Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry 2017;82:472-87.
219 Savignac HM, Corona G, Mills H, et al. Prebiotic feeding elevates central brain derived neurotrophic factor, N-methyl-D-aspartate receptor subunits and D-Serine. Neurochem Int 2013;63:756-64.
220 Liu L, Wang H, Chen X, et al. Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment. EBioMedicine 2023;90:104527.

Junzhe Cheng is currently an undergraduate student at the Mental Health Institute of Central South University in China. He is enrolled in the Clinical Medicine Eight-Year Program, Xiangya School of Medicine, Central South University in China. His research interests are mood disorders, including major depressive disorder and anxiety.