DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1614879
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40787446
تاريخ النشر: 2025-07-25
المؤلف: Zhiqiang Xu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
تتناول المراجعة الدور المهم للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، وهي نواتج استقلابية تنتجها الميكروبات المعوية، في تعزيز المناعة المضادة للفيروسات. بينما تم إثبات تأثيرات الميكروبات المعوية على الاستجابات المضادة للفيروسات بشكل جيد، لا تزال المسارات الإشارية المحددة المتعلقة بالنواتج الاستقلابية المشتقة من الميكروبات غير مستكشفة بشكل كافٍ. يلخص المؤلفون الآليات التي من خلالها تنظم SCFAs المناعة المضادة للفيروسات، بما في ذلك المسارات التي تتوسطها مستقبلات البروتين G (GPCR)، والمسارات التي تتوسطها هيستون ديأسيتيلز (HDAC)، وعمليات استقلابية متنوعة. كما يتم فحص تداعيات SCFAs لإدارة الأمراض الفيروسية والاستعداد للجائحات، مع التأكيد على الإمكانات العلاجية للبكتيريا المنتجة لـ SCFA.
في الختام، توفر SCFAs ومنتجيها الميكروبيين فوائد صحية عديدة، خاصة في الهضم، والمناعة، والوظائف العصبية. لقد تم وصف خصائصها المضادة للالتهابات بشكل جيد، حيث كشفت الأبحاث عن آليات متميزة من خلالها تنشط SCFAs المختلفة مسارات فريدة لمواجهة العدوى الفيروسية في أنواع خلايا معينة. ومع ذلك، فإن التأثيرات المناعية لـ SCFAs تعتمد على السياق، وتتأثر بالحالات الاستقلابية والإشارية الخلوية. تدعو المراجعة إلى مزيد من التحقيق في الآليات داخل الخلايا التي تحكم عمل SCFA وتطوير استراتيجيات للحفاظ على أو إعادة زرع الميكروبات المنتجة لـ SCFA في المرضى، وهو ما قد يكون حاسمًا لتقليل الآثار السلبية للعدوى الفيروسية.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة أهمية الميكروبات المعوية، وخاصة مكونها البكتيري، في تعديل الاستجابات المناعية، خاصة في سياق العدوى الفيروسية وعلاج السرطان. تلعب الميكروبات المعوية، التي تشمل مجموعة متنوعة من الكائنات الدقيقة، دورًا حاسمًا في تعزيز المناعة المضادة للفيروسات في الأمعاء ونظام المناعة المخاطي، حيث ترتبط بكتيريا معينة مثل *Akkermansia muciniphila*، *Ruminococcus*، و*Bifidobacterium* بتحسين الاستجابات لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) في مرضى السرطان. يبرز هذا العلاقة إمكانات الميكروبات المعوية في العلاج المناعي وقدرتها على التأثير على وظائف خلايا المناعة ضد مسببات الأمراض الفيروسية.
تسلط الورقة الضوء على التحديات التي تطرحها الفيروسات المتحورة بسرعة والقيود المفروضة على الاستراتيجيات المضادة للفيروسات الحالية، مما يبرز الحاجة إلى فهم أعمق للتفاعلات بين الميكروبات المعوية والأمراض الفيروسية. تشير إلى أن التغيرات في الميكروبات المعوية، التي تتأثر بعوامل مثل العدوى الفيروسية واستخدام المضادات الحيوية، يمكن أن تؤثر على قابلية المضيف للفيروسات. تم تحديد الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، وخاصة الأسيتات، البروبيونات، والبيوتيرات، كنواتج استقلابية رئيسية تنتجها بكتيريا الأمعاء التي تنظم أنظمة فسيولوجية متنوعة، بما في ذلك المناعة المضادة للفيروسات. تعزز SCFAs الاستجابات المناعية من خلال آليات مثل تعزيز إنتاج الإنترفيرون والحفاظ على سلامة الحاجز الظهاري. تهدف المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية حول الوظائف المضادة للفيروسات للميكروبات المعوية، مع التركيز على دور SCFAs ومسارات الإشارة الخاصة بها، مما يمهد الطريق للتدخلات العلاجية المحتملة التي تستهدف تعديل الميكروبات.
مناقشة
في هذا القسم، تركز المناقشة على أهمية مستقبلات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFARs) وأدوارها في الإشارة الخلوية وتعديل المناعة. تنشط SCFAs، عند وصولها إلى محيط الخلية، SCFARs، وهي فئة فرعية من مستقبلات البروتين G (GPCRs)، والتي تلعب دورًا محوريًا في تنظيم الاستقلاب الخلوي والاستجابات المناعية. تظهر ثلاثة SCFARs رئيسية—GPR41، GPR43، وGPR109A—تفضيلات مختلفة للمستقبلات ومسارات إشارة متميزة. على سبيل المثال، يرتبط GPR41 بشكل أساسي مع عائلة Gai/o، مما يثبط الأدينيلات سيكلاز ويقلل من مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، بينما يشارك GPR43 كل من مسارات Gai/o وGaq، مما يؤدي إلى نتائج خلوية متنوعة. تم ربط تنشيط هذه المستقبلات بكبح الأورام، وتعديل الالتهاب، وتعزيز المناعة المضادة للفيروسات، خاصة في سياق سرطان القولون والمستقيم والعدوى الفيروسية.
يتناول القسم أيضًا الآليات الإشارية المعقدة لمستقبلات GPCR، مع تسليط الضوء على أدوار المسارات المعتمدة على البروتين G وغير المعتمدة عليه في الاستجابات الخلوية. تعزز SCFAs إشارة MAPK، وهي ضرورية لتنشيط وتمايز خلايا T، مما يعزز المناعة المضادة للفيروسات. تتناول المناقشة أيضًا التأثيرات المزدوجة لـ SCFAs، وخاصة البيوتيرات، التي يمكن أن تظهر خصائص مؤيدة للالتهابات ومضادة للالتهابات اعتمادًا على السياق الخلوي والتركيز. يبرز هذا “تناقض البيوتيرات” تعقيد وظائف SCFA في تنظيم المناعة، مما يشير إلى أن تأثيراتها تتأثر بالحالات الاستقلابية والوصول داخل أنواع خلايا مختلفة. يتم تشجيع الأبحاث المستقبلية لاستكشاف الآليات الجزيئية التفصيلية لتنشيط SCFAR وتأثيرات التعديلات الهيستونية التي تتوسطها SCFA على الاستجابات المناعية والتوازن الخلوي.
القيود
يسلط قسم القيود الضوء على التعقيدات والتحديات في فهم النظام البيئي الميكروبي المعوي، خاصة فيما يتعلق بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) وتطبيقاتها السريرية. تلعب SCFAs، التي تنتجها الميكروبات المعوية، دورًا حاسمًا في تنظيم المناعة والحفاظ على سلامة الحاجز المعوي. ومع ذلك، فإن الاضطرابات في البكتيريا المنتجة لـ SCFA، غالبًا بسبب استخدام المضادات الحيوية، يمكن أن تضر بشدة بهذه الوظائف الوقائية، مما يؤدي إلى زيادة القابلية للإصابة بالعدوى وضعف الاستجابات المناعية. وهذا يبرز ضرورة التدخلات المستهدفة للميكروبات، مثل تنويع النظام الغذائي واستراتيجيات لاستعادة المجتمعات المنتجة لـ SCFA.
على الرغم من الاستراتيجيات الواعدة لتوصيل SCFA، بما في ذلك التدخلات الغذائية وتقنيات الصياغة المتقدمة، لا تزال هناك فجوات معرفية كبيرة. تتطلب التباينات في فعالية الألياف الغذائية وعدم القدرة على التنبؤ بنتائج زراعة الميكروبات البرازية مزيدًا من البحث. بالإضافة إلى ذلك، بينما يتم ربط SCFAs بمختلف الحالات الصحية بخلاف المناعة المضادة للفيروسات، بما في ذلك الاضطرابات الأيضية والسرطان، فإن آلياتها النظامية وأدوارها التطورية ليست مفهومة تمامًا. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح التأثيرات متعددة الأنظمة لـ SCFAs، وتطوير العلاجات المستندة إلى الميكروبات، واستكشاف إنشاء التعايش الذي يتوسطه SCFA خلال الحياة المبكرة، مما قد يعزز فهمنا لتفاعلات المضيف والميكروبات ويعطي معلومات عن نهج علاجية جديدة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1614879
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40787446
Publication Date: 2025-07-25
Author(s): Zhiqiang Xu et al.
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
The review discusses the significant role of short-chain fatty acids (SCFAs), metabolites produced by gut microbiota, in enhancing antiviral immunity. While the effects of gut microbiota on antiviral responses are well-established, the specific signaling pathways related to microbiota-derived metabolites remain underexplored. The authors summarize mechanisms through which SCFAs regulate antiviral immunity, including G-protein-coupled receptor (GPCR)-mediated pathways, histone deacetylase (HDAC)-mediated pathways, and various metabolic processes. The implications of SCFAs for managing viral diseases and preparing for pandemics are also examined, emphasizing the therapeutic potential of SCFA-producing bacteria.
In conclusion, SCFAs and their microbial producers confer numerous health benefits, particularly in digestion, immunity, and neurological functions. Their anti-inflammatory properties have been well-characterized, with research revealing distinct mechanisms by which different SCFAs activate unique pathways to counter viral infections in specific cell types. However, the immunomodulatory effects of SCFAs are context-dependent, influenced by cellular metabolic and signaling states. The review calls for further investigation into the intracellular mechanisms governing SCFA action and the development of strategies to maintain or reseed SCFA-producing microbiota in patients, which could be crucial for reducing the negative impacts of viral infections.
Introduction
The introduction of the paper discusses the significance of gut microbiota, particularly its bacterial component, in modulating immune responses, especially in the context of viral infections and cancer therapy. The gut microbiota, which includes a diverse array of microorganisms, plays a crucial role in enhancing gut antiviral immunity and the mucosal immune system, with specific bacteria such as *Akkermansia muciniphila*, *Ruminococcus*, and *Bifidobacterium* being linked to improved responses to immune checkpoint inhibitors (ICIs) in cancer patients. This relationship underscores the potential of gut microbiota in immunotherapy and its ability to influence immune cell functions against viral pathogens.
The paper highlights the challenges posed by rapidly mutating viruses and the limitations of current antiviral strategies, emphasizing the need for a deeper understanding of the interactions between gut microbiota and viral diseases. It notes that alterations in gut microbiota, influenced by factors like viral infections and antibiotic use, can affect host susceptibility to viruses. Short-chain fatty acids (SCFAs), particularly acetate, propionate, and butyrate, are identified as key metabolites produced by gut bacteria that regulate various physiological systems, including antiviral immunity. SCFAs enhance immune responses through mechanisms such as promoting interferon production and maintaining epithelial barrier integrity. The review aims to synthesize current knowledge on the antiviral functions of gut microbiota, focusing on the role of SCFAs and their signaling pathways, thereby laying the groundwork for potential therapeutic interventions targeting microbiota modulation.
Discussion
In this section, the discussion centers on the significance of short-chain fatty acid receptors (SCFARs) and their roles in cellular signaling and immune modulation. SCFAs, upon reaching the cell periphery, activate SCFARs, a subclass of G-protein-coupled receptors (GPCRs), which are pivotal in regulating cellular metabolism and immune responses. Three primary SCFARs—GPR41, GPR43, and GPR109A—exhibit distinct ligand preferences and signaling pathways. For instance, GPR41 primarily couples with the Gai/o family, inhibiting adenylyl cyclase and reducing cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels, while GPR43 engages both Gai/o and Gaq pathways, leading to diverse cellular outcomes. The activation of these receptors has been linked to tumor suppression, modulation of inflammation, and enhancement of antiviral immunity, particularly in the context of colorectal cancer and viral infections.
The section further elaborates on the intricate signaling mechanisms of GPCRs, highlighting the roles of G-protein-dependent and independent pathways in cellular responses. SCFAs enhance MAPK signaling, crucial for T cell activation and differentiation, thereby promoting antiviral immunity. The discussion also touches on the dual effects of SCFAs, particularly butyrate, which can exhibit both pro-inflammatory and anti-inflammatory properties depending on the cellular context and concentration. This “butyrate paradox” underscores the complexity of SCFA functions in immune regulation, suggesting that their effects are modulated by metabolic states and accessibility within different cell types. Future research is encouraged to explore the detailed molecular mechanisms of SCFAR activation and the implications of SCFA-mediated histone modifications on immune responses and cellular homeostasis.
Limitations
The section on limitations highlights the complexities and challenges in understanding the gut microecosystem, particularly regarding short-chain fatty acids (SCFAs) and their clinical applications. SCFAs, produced by gut microbiota, play a crucial role in immune regulation and maintaining gut barrier integrity. However, disruptions to SCFA-producing bacteria, often due to antibiotic use, can severely compromise these protective functions, leading to increased susceptibility to infections and impaired immune responses. This underscores the necessity for microbiota-targeted interventions, such as dietary diversification and strategies to restore SCFA-producing communities.
Despite promising strategies for SCFA delivery, including dietary interventions and advanced formulation techniques, significant knowledge gaps remain. The variability in the efficacy of dietary fibers and the unpredictability of fecal microbiota transplantation outcomes necessitate further research. Additionally, while SCFAs are implicated in various health conditions beyond antiviral immunity, including metabolic disorders and cancer, their systemic mechanisms and evolutionary roles are not fully understood. Future research should focus on elucidating the multi-system effects of SCFAs, developing microbiota-based therapies, and exploring the establishment of SCFA-mediated symbiosis during early life, which could enhance our understanding of host-microbiota interactions and inform novel therapeutic approaches.