DOI: https://doi.org/10.70962/jhi.20250007
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41347188
تاريخ النشر: 2025-07-17
المؤلف: Gerhard Kindle وآخرون
الموضوع الرئيسي: نقص المناعة والاضطرابات المناعية الذاتية
نظرة عامة
سجل مرضى الجمعية الأوروبية لعيوب المناعة (ESID-R)، الذي تم تأسيسه في عام 1994، يعمل كقاعدة بيانات شاملة للأخطاء الوراثية في المناعة (IEI)، وهي اضطرابات وراثية تزيد من القابلية للإصابة بالعدوى، المناعة الذاتية، الالتهابات، الحساسية، والأورام. يجمع السجل بيانات من 194 مركزًا عبر 33 دولة، ويشمل 30,628 مجموعة بيانات مرضى بمتوسط متابعة يبلغ 7.2 سنوات، بإجمالي 825,568.2 سنة مريض. لقد سهلت هذه المبادرة نشر 84 مقالة تمت مراجعتها من قبل الأقران، مما ساهم في تقديم رؤى قيمة حول التشخيصات، الأسس الوراثية، الأعراض السريرية، العلاجات، ومعدلات البقاء المرتبطة بـ IEI.
نظرًا لندرة وتعقيد العديد من IEI، غالبًا ما تتلقى هذه الحالات اهتمامًا محدودًا في أبحاث وتطوير الأدوية. يعتمد نجاح الأبحاث السريرية، بما في ذلك تجارب الأدوية والدراسات بعد الترخيص، بشكل كبير على التعاون الواسع بين المؤسسات الأكاديمية والجمعيات الطبية. باعتبارها واحدة من أكبر وأشمل السجلات في هذا المجال، فإن ESID-R مستعدة لتظل موردًا محوريًا لتعزيز فهم وعلاج المرضى الذين يعانون من IEI.
مقدمة
الأخطاء الوراثية في المناعة (IEI) هي اضطرابات وراثية تؤثر على وظيفة المناعة، مما يؤدي إلى زيادة القابلية للإصابة بالعدوى، المناعة الذاتية، الالتهابات، الحساسية، وزيادة خطر الإصابة بالأورام. يمكن أن تظهر هذه الاضطرابات في أي عمر وتظهر مجموعة واسعة من الأعراض، مما يؤثر بشكل كبير على صحة ونوعية حياة الأفراد المتأثرين. نظرًا لندرة العديد من IEI، تم بدء جهد دولي لجمع بيانات شاملة للتحليلات العرضية والطولية، مما أدى إلى إنشاء سجل الجمعية الأوروبية لعيوب المناعة (ESID-R) في عام 1994. يعمل هذا السجل كقاعدة بيانات مركزية للعيوب المناعية الأولية (PID)، مما يسهل جمع وتخزين وتحليل البيانات لتعزيز فهم هذه الحالات.
لقد شهدت ESID-R تحولات كبيرة، حيث انتقلت من نظام قائم على الورق إلى منصة قائمة على الويب، مع مراجعات رئيسية تهدف إلى تحسين جودة البيانات وإمكانية الوصول إليها. النسخة الأخيرة، التي تم إطلاقها في أواخر عام 2024، مصممة لتعزيز أمان البيانات وتسهيل جهود البحث اللامركزية مع الحفاظ على عمليات التحقق من التشخيص الصارمة. تشمل مجموعة البيانات الحالية ملاحظات سريرية من 30,628 مريضًا، مما يوفر رؤى قيمة حول توزيع الأمراض، انتشارها، الأعراض السريرية، تأخيرات التشخيص، أساليب العلاج، تقدم المرض، ومعدلات البقاء عبر فئات IEI/PID المختلفة. هذه النتائج حاسمة للمساهمين المعنيين برعاية وإدارة المرضى الذين يعانون من اضطرابات المناعة، فضلاً عن إبلاغ تطوير الأدوية والمبادرات السياسية على مستوى العالم.
الطرق
يستخدم سجل ESID-R بنية تحتية تقنية قوية لجمع وتخزين وتحليل البيانات المتعلقة بالأخطاء الوراثية في المناعة (IEI) بشكل آمن. تشمل هذه البيانات الطفرات الوراثية، الأعراض السريرية، نتائج المختبر، نتائج التصوير، ونتائج العلاج. يتم تسجيل المرضى في قاعدة بيانات قائمة على الويب عند تقديم بيانات مرضهم من قبل مهنيين صحيين معتمدين، مما يضمن الامتثال للوائح حماية البيانات وموافقات مجلس المراجعة المؤسسية (IRB) المحلية. يعطي السجل الأولوية لسرية المرضى من خلال إزالة تعريف البيانات وتنفيذ تدابير لمنع التسجيلات المكررة، مثل استخدام أداة التسمية المستعارة وتأكيد الموافقة المسبقة من المرضى أو أولياء أمورهم.
لتحليل نتائج المرضى، تم إنشاء منحنيات كابلان-ماير، مع الأخذ في الاعتبار تأثيرات القطع الأيسر من خلال تعريف البداية كعمر التشخيص والتوقف كعمر آخر متابعة، مع تصنيف الأحداث كحالة حية (0 = مقيد، 1 = متوفى أولاً، 2 = علاج شافٍ أولاً). شمل التحليل 21,206 مريضًا مقيدًا، و1,960 توفوا أولاً، و2,901 تلقوا علاجًا شافيًا أولاً. تعكس إدخال “hierarchy الوراثية” لتصنيف الأمراض في عام 2024 الفهم المتطور للظواهر المبلغ عنها ضمن تصنيف الاتحاد الدولي للجمعيات المناعية (IUIS).
النتائج
تتناول قسم النتائج في ورقة البحث النتائج المستخلصة من سجل الجمعية الأوروبية لعيوب المناعة (ESID-R) اعتبارًا من مارس 2024، والذي يتضمن بيانات عن 30,628 مريضًا يعانون من الأخطاء الوراثية في المناعة (IEI) والعيوب المناعية الأولية (PID) من 194 مركزًا عبر 33 دولة. شهد السجل زيادة مستمرة في تسجيل المرضى على مر الزمن، مع انخفاض ملحوظ بعد التغييرات الهيكلية في عام 2014 التي تهدف إلى تعزيز دقة البيانات. يوفر التحليل رؤى حول توزيع المرضى حسب الدولة ويحدد انتشارًا أدنى لـ PID/IEI.
بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم التحديات التي واجهت في تحليل تأخيرات التشخيص ومعدلات البقاء للمرضى الذين تم تشخيصهم بعيوب المناعة المركبة الشديدة (SCID) بسبب القيود الحالية لهياكل بيانات ESID-R. تسلط الورقة الضوء على المشهد العالمي لسجلات IEI، مشيرة إلى أن معظمها قواعد بيانات وطنية ذات نطاق محدود مقارنة بـ ESID-R القاري. أظهر استطلاع أُجري في عام 2024 مع 43 طبيبًا أن 70% يفضلون تسجيل المرضى حصريًا في ESID-R، مدفوعين بالبحث التعاوني وتحسين رعاية المرضى. ومع ذلك، تم الإشارة إلى حواجز مثل نقص الموظفين والتحديات القانونية كأسباب لعدم المشاركة. يختتم القسم بمناقشة حول التكامل المحتمل لمصطلحات الفينوتيب البشري (HPO) في ESID-R، مما قد يعزز فائدة السجل للبحث الانتقالي في علم المناعة.
المناقشة
يقدم قسم المناقشة في ورقة البحث تحليلًا شاملاً لخصائص المرضى ونتائجهم المتعلقة بالأخطاء الوراثية في المناعة (IEI) والعيوب المناعية الأولية (PID) بناءً على بيانات من سجل الجمعية الأوروبية لعيوب المناعة (ESID-R). تشير النتائج إلى انخفاض ملحوظ في التشخيصات الجديدة مع تقدم العمر، إلى جانب اتجاه نحو التشخيص الوراثي المبكر. عانى غالبية كبيرة (80.3%) من المرضى من عدوى قبل التشخيص، مع تحديد الأورام كأعراض أولية في مجموعة صغيرة من الحالات. تكشف البيانات أن حوالي نصف المرضى يعانون من نقص الأجسام المضادة الأولية (PAD)، مع تكرارات متفاوتة للأورام عبر فئات IEI المختلفة، مما يعزز الفكرة بأن هذه الحالات تجعل الأفراد عرضة للإصابة بالسرطان. كما يبرز التحليل أساليب العلاج المستخدمة، حيث كانت علاج استبدال الغلوبولين المناعي (IGRT) الأكثر شيوعًا بين مرضى PAD، بينما كانت زراعة خلايا الدم الجذعية (HSCT) شائعة في العيوب المناعية المركبة (CID).
تم تقييم احتمالات البقاء، مما يكشف عن انخفاض حاد مبكر في البقاء بين المرضى الذين يعانون من اضطرابات تنظيم المناعة وIEIs الفطرية، مما يشير إلى حاجة ملحة للتشخيص المبكر وإمكانية توسيع فحص حديثي الولادة (NBS) ليشمل IEIs الأخرى المهددة للحياة. تؤكد المناقشة على أهمية ESID-R كمورد قيم للبحث المستمر وتحسين رعاية المرضى، داعية إلى دمج البيانات الوراثية والتعاون مع سجلات أخرى لتعزيز فهم وعلاج IEI/PID. كما تم الإشارة إلى إمكانية الذكاء الاصطناعي في تحويل تحليل البيانات واتخاذ القرارات السريرية في هذا المجال، مما يدل على نهج مستقبلي لمعالجة تعقيدات هذه الأمراض النادرة.
القيود
يسلط قسم القيود الضوء على عدة تحديات منهجية وتنظيمية تواجه سجل الجمعية الأوروبية لعيوب المناعة (ESID-R). يتم جمع البيانات طواعية من قبل الأطباء والمستندات، مما يؤدي إلى تباين كبير في جودة وكمية البيانات عبر مراكز ودول مختلفة. وقد أدى هذا التباين إلى تقدير نقص في الإبلاغ عن انتشار الأخطاء الوراثية في المناعة (IEI) والعيوب المناعية الأولية (PID) بحوالي 30%. على الرغم من أن المشاركة في ESID-R مجانية، فإن عدم وجود تعويض مالي عن إدخال البيانات ومتطلبات الحد الأدنى من البنية التحتية يمكن أن تعيق توثيق البيانات بشكل شامل.
بالإضافة إلى ذلك، يفتقر ESID-R إلى آليات قوية لمراقبة جودة البيانات، حيث يعتمد بشكل أساسي على الفحوصات المنطقية واكتمال البيانات في وقت الإدخال. لقد تم عرقلة محاولات أتمتة نقل البيانات من السجلات الصحية الإلكترونية (eHR) بسبب التحديات التنظيمية وتنوع أنظمة eHR عبر 194 مركزًا مشاركًا. هذه الحالة، التي تفاقمت بسبب التعرف الأخير على بعض IEIs أحادية الجين، تقدم تحيزًا منهجيًا في التحقق، مما يؤثر على قابلية مقارنة التشخيصات وبيانات البقاء. على الرغم من هذه القيود، يهدف ESID-R إلى تعزيز التعاون الدولي في البحث السريري، مع خطط لإطلاق نسخته التقنية الرابعة في أواخر عام 2024، مما يعزز دوره كمورد قيم للبحث العلمي المستمر.
DOI: https://doi.org/10.70962/jhi.20250007
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41347188
Publication Date: 2025-07-17
Author(s): Gerhard Kindle et al.
Primary Topic: Immunodeficiency and Autoimmune Disorders
Overview
The European Society for Immunodeficiencies patient registry (ESID-R), established in 1994, serves as a comprehensive database for inborn errors of immunity (IEI), which are genetic disorders that increase susceptibility to infections, autoimmunity, inflammation, allergies, and malignancies. The registry compiles data from 194 centers across 33 countries, encompassing 30,628 patient datasets with a median follow-up of 7.2 years, totaling 825,568.2 patient-years. It has facilitated the publication of 84 peer-reviewed articles, contributing valuable insights into the diagnoses, genetic underpinnings, clinical manifestations, treatments, and survival rates associated with IEI.
Given the rarity and complexity of many IEI, these conditions often receive limited attention in pharmaceutical research and development. The success of clinical research, including drug trials and post-authorization studies, relies heavily on extensive collaborations among academic institutions and medical societies. As one of the largest and most comprehensive registries in this field, the ESID-R is poised to remain a pivotal resource for advancing the understanding and treatment of patients with IEI.
Introduction
Inborn errors of immunity (IEI) are genetic disorders that compromise immune function, leading to increased susceptibility to infections, autoimmunity, inflammation, allergies, and a higher risk of malignancy. These disorders can present at any age and exhibit a wide range of symptoms, significantly affecting the health and quality of life of affected individuals. Given the rarity of many IEI, an international effort was initiated to gather comprehensive data for cross-sectional and longitudinal analyses, culminating in the establishment of the European Society for Immunodeficiencies registry (ESID-R) in 1994. This registry serves as a central database for primary immunodeficiencies (PID), facilitating the collection, storage, and analysis of data to enhance understanding of these conditions.
The ESID-R has undergone significant transformations, transitioning from a paper-based system to a web-based platform, with major revisions aimed at improving data quality and accessibility. The latest iteration, launched in late 2024, is designed to enhance data security and facilitate decentralized research efforts while maintaining rigorous diagnostic validation processes. The current dataset encompasses clinical observations from 30,628 patients, providing valuable insights into disease distribution, prevalence, clinical manifestations, diagnostic delays, treatment approaches, disease progression, and survival rates across various IEI/PID categories. These findings are crucial for stakeholders involved in the care and management of patients with immune disorders, as well as for informing drug development and policy initiatives globally.
Methods
The ESID-R registry employs a robust technical infrastructure to securely collect, store, and analyze data related to Inborn Errors of Immunity (IEI). This data encompasses genetic mutations, clinical symptoms, laboratory results, imaging findings, and treatment outcomes. Patients are registered in a web-based database upon submission of their disease data by authorized healthcare professionals, ensuring compliance with data protection regulations and local Institutional Review Board (IRB) approvals. The registry prioritizes patient confidentiality by de-identifying data and implementing measures to prevent duplicate registrations, such as utilizing a pseudonymization tool and confirming prior consent from patients or their guardians.
To analyze patient outcomes, Kaplan-Meier curves were generated, accounting for left truncation effects by defining the start as the age at diagnosis and the stop as the age at last follow-up, with events categorized as living status (0 = censored, 1 = deceased first, 2 = curative therapy first). The analysis included 21,206 censored patients, 1,960 who deceased first, and 2,901 who received curative therapy first. The introduction of a “genetic hierarchy” for disease categorization in 2024 reflects the evolving understanding of reported phenotypes within the International Union of Immunological Societies (IUIS) classification.
Results
The results section of the research paper details the findings from the European Society for Immunodeficiencies Registry (ESID-R) as of March 2024, which includes data on 30,628 patients with Inborn Errors of Immunity (IEI) and Primary Immunodeficiencies (PID) from 194 centers across 33 countries. The registry has seen a consistent increase in patient registrations over time, with a notable dip following structural changes in 2014 aimed at enhancing data accuracy. The analysis provides insights into patient distribution by country and establishes a minimal prevalence of PID/IEI.
Additionally, the section discusses the challenges faced in analyzing diagnostic delays and survival rates for patients diagnosed with Severe Combined Immunodeficiency (SCID) due to the current limitations of the ESID-R data structure. The paper highlights the global landscape of IEI registries, noting that most are national databases with limited scope compared to the continental ESID-R. A survey conducted in 2024 with 43 physicians revealed that 70% preferred to register patients exclusively in the ESID-R, motivated by collaborative research and improved patient care. However, barriers such as personnel shortages and legal challenges were cited as reasons for not participating. The section concludes with a discussion on the potential integration of the Human Phenotype Ontology (HPO) into the ESID-R, which could enhance the registry’s utility for translational research in immunology.
Discussion
The discussion section of the research paper presents a comprehensive analysis of patient characteristics and outcomes related to Inborn Errors of Immunity (IEI) and Primary Immunodeficiencies (PID) based on data from the European Society for Immunodeficiencies Registry (ESID-R). The findings indicate a notable decline in new diagnoses with age, alongside a trend toward earlier genetic diagnosis. A significant majority (80.3%) of patients experienced infections prior to diagnosis, with malignancies identified as initial manifestations in a small subset of cases. The data reveal that approximately half of the patients suffer from primary antibody deficiencies (PAD), with varying frequencies of malignancies across different IEI categories, reinforcing the notion that these conditions predispose individuals to cancer. The analysis also highlights the treatment modalities employed, with immunoglobulin replacement therapy (IGRT) being most common among PAD patients, while hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was prevalent in combined immunodeficiencies (CID).
Survival probabilities were assessed, revealing a steep early decline in survival among patients with immune regulation disorders and innate IEIs, suggesting a critical need for early diagnosis and potential expansion of newborn screening (NBS) to include other life-threatening IEIs. The discussion emphasizes the importance of the ESID-R as a valuable resource for ongoing research and patient care improvements, advocating for the integration of genetic data and collaboration with other registries to enhance understanding and treatment of IEI/PID. The potential for artificial intelligence to transform data analysis and clinical decision-making in this field is also noted, indicating a forward-looking approach to addressing the complexities of these rare diseases.
Limitations
The section on limitations highlights several methodological and organizational challenges faced by the European Society for Immunodeficiencies Registry (ESID-R). Data collection is conducted voluntarily by physicians and documentarists, leading to significant variability in data quality and quantity across different centers and countries. This inconsistency has resulted in an estimated underreporting of the prevalence of Inborn Errors of Immunity (IEI) and Primary Immunodeficiencies (PID) by approximately 30%. Although participation in the ESID-R is free, the lack of financial reimbursement for data entry and the requirement for minimum infrastructure can hinder comprehensive data documentation.
Additionally, the ESID-R lacks robust mechanisms for monitoring data quality, relying primarily on logical and completeness checks at the time of entry. Attempts to automate data transfers from electronic health records (eHR) have been impeded by regulatory challenges and the diversity of eHR systems across the 194 participating centers. This situation, compounded by the recent identification of some monogenic IEIs, introduces systemic ascertainment bias, affecting the comparability of diagnoses and survival data. Despite these limitations, the ESID-R aims to foster international collaboration in clinical research, with plans to launch its fourth technical version in late 2024, thereby enhancing its role as a valuable resource for ongoing scientific inquiry.