DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1654947
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40909271
تاريخ النشر: 2025-08-20
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة شاملة على الأدوار المعقدة لخلايا المناعة الفطرية والسيتوكينات في بيئة سرطان الثدي المناعية (TIME). يتم تسليط الضوء على سرطان الثدي باعتباره أكثر الأورام شيوعًا وسببًا رئيسيًا للوفيات المرتبطة بالسرطان بين النساء. تظهر المؤثرات المناعية الفطرية، مثل البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، وظائف مزدوجة؛ يمكن أن تعزز المناعة المضادة للورم أو تساهم في التهرب المناعي، والنقائل، ومقاومة العلاجات. على سبيل المثال، تمنع خلايا المثبط المشتقة من النخاع (MDSCs) وظائف خلايا T وNK من خلال مسار إشارة STAT3/NF-kB وتغير بيئة السيتوكين عبر IL-10 وTGF-β. على العكس، فإن خلايا NK وخلايا التغصن CD103+ (DCs) قادرة على تحلل خلايا الورم وبدء استجابات مناعية محددة ضد المستضدات، على الرغم من أن فعاليتها غالبًا ما تتناقص في المراحل المتقدمة من المرض.
تؤكد المراجعة على الطبيعة الثنائية لمكونات المناعة الفطرية، وآثارها التنبؤية والعلاجية، وتقترح استراتيجيات تدخل مبتكرة مثل إعادة استقطاب TAM وتعديل السيتوكينات لتعزيز المراقبة المناعية، خاصة في الأنماط الفرعية العدوانية من سرطان الثدي مثل سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC). تؤكد الخاتمة على التفاعل المعقد للسيتوكينات، بما في ذلك IL-6 وIL-8 وIL-10 وTNF-α وTGF-β، التي تظهر آثارًا تعتمد على السياق يمكن أن تعزز أو تثبط تقدم الورم. تقدم هذه المرونة الوظيفية لعناصر المناعة الفطرية تحديات وفرصًا لاستهداف العلاجات، بهدف تحسين النتائج السريرية من خلال فهم أعمق للمناعة الفطرية وتطوير علاجات مركبة عقلانية تدمج تعديل المناعة مع أساليب العلاج الحالية.
مقدمة
يظل سرطان الثدي أكثر الأورام شيوعًا وأحد الأسباب الرئيسية لوفيات السرطان بين النساء على مستوى العالم. أظهرت التطورات الأخيرة في العلاج المناعي إمكانيات واعدة لتحسين نتائج العلاج ومعدلات البقاء. يعد الفحص الشامل لبيئة الورم المناعية أمرًا حيويًا لتحسين هذه الاستراتيجيات العلاجية المناعية، حيث يمكن أن تهاجم خلايا المناعة والوسائط داخل هذه البيئة الأورام وتساعد في التهرب المناعي، مما يعزز تقدم السرطان. ينظم التفاعل بين مسارات الإشارة المناعية والسرطانية عمليات حاسمة مثل تكاثر الخلايا، والموت المبرمج، وتكوين الأوعية. تستغل الأورام في المراحل المبكرة مكونات المناعة للتهرب من الكشف، بينما تخلق الأورام الأكثر تقدمًا مكانًا مثبطًا للمناعة يقاوم التدمير المناعي.
تركز هذه المراجعة على دور خلايا المناعة الفطرية في تقدم سرطان الثدي، مع التأكيد بشكل خاص على الآثار السريرية لهذه التفاعلات. يتم تسليط الضوء على خلايا القاتل الطبيعي (NK)، التي تمتلك قدرات سامة داخلية، لإمكاناتها في المناعة المضادة للورم. تشير الأدلة إلى أن تنشيط خلايا NK يمكن أن يعزز البقاء في نماذج الفئران من سرطان الثدي النقائلي، وقد تحسن بعض العوامل الكيميائية من تجنيد خلايا NK وفعاليتها. ومع ذلك، غالبًا ما تتعرض وظيفة خلايا NK للخطر في سرطان الثدي المتقدم بسبب آليات التثبيط المناعي الناتجة عن الورم، بما في ذلك تقليل مستقبلات التنشيط بواسطة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) وتأثيرات المثبطات المشتقة من النخاع (MDSCs). قد يوفر فهم هذه الآليات المتعلقة بضعف خلايا NK رؤى حاسمة لتطوير أساليب تشخيصية وعلاجية مبتكرة في علاج سرطان الثدي.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الأدوار الحاسمة لخلايا التغصن (DCs)، وخلايا المثبط المشتقة من النخاع (MDSCs)، والبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) في تشكيل البيئة المناعية لسرطان الثدي. تعتبر خلايا التغصن، وخاصة خلايا DCs التقليدية من النوع 1 CD103+، ضرورية لتقديم مستضدات الورم وتنشيط الخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTLs). ومع ذلك، غالبًا ما تتعرض وظيفتها للخطر في سرطان الثدي المتقدم بسبب السيتوكينات المشتقة من الورم والظروف الناقصة للأكسجين، مما يؤدي إلى ضعف تنشيط خلايا T وعدم فعالية المناعة المضادة للورم. تروج MDSCs، التي تتميز بطبيعتها المتنوعة، لتقدم الورم والتهرب المناعي من خلال مسارات إشارة مختلفة، بما في ذلك STAT3 وNF-kB، وترتبط بتوقعات سيئة ومقاومة للعلاج. إنها تثبط تنشيط خلايا T وتعزز البيئات المثبطة للمناعة، مما يعقد فعالية العلاج.
يمكن أن تت polarize TAMs، المشتقة من أحادية النواة الدائرة، إلى أنماط M1 أو M2، حيث تساهم TAMs المستقطبة من النوع M2 في تقدم الورم من خلال تكوين الأوعية وتثبيط المناعة. يعقد التفاعل بين السيتوكينات المختلفة، مثل IL-6 وIL-10 وTGF-β، المشهد المناعي، حيث تظهر آثارًا تعزز الورم وأخرى تثبطه اعتمادًا على السياق. تؤكد النتائج على التوازن المعقد بين تنشيط المناعة وكبحها في سرطان الثدي، مما يشير إلى أن استهداف هذه المكونات المناعية الفطرية يمكن أن يعزز نتائج العلاج، خاصة في الأنماط الفرعية العدوانية مثل سرطان الثدي الثلاثي السلبي. قد يسهل فهم أعمق لهذه الآليات تطوير استراتيجيات علاجية مناعية جديدة وعلامات حيوية تنبؤية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1654947
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40909271
Publication Date: 2025-08-20
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides a comprehensive overview of the complex roles of innate immune cells and cytokines in the breast cancer immune microenvironment (TIME). Breast cancer is highlighted as the most prevalent malignancy and a significant cause of cancer-related deaths among women. Innate immune effectors, such as tumor-associated macrophages (TAMs) and natural killer (NK) cells, exhibit dual functionalities; they can either foster antitumor immunity or contribute to immune evasion, metastasis, and resistance to therapies. For example, myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) inhibit T and NK cell functions through the STAT3/NF-kB signaling pathway and alter the cytokine environment via IL-10 and TGF-β. Conversely, NK cells and CD103+ dendritic cells (DCs) are capable of tumor cell lysis and initiating antigen-specific immune responses, although their efficacy is often diminished in advanced stages of the disease.
The review emphasizes the dualistic nature of innate immune components, their prognostic and therapeutic implications, and suggests innovative intervention strategies such as TAM repolarization and cytokine modulation to enhance immune surveillance, particularly in aggressive breast cancer subtypes like triple-negative breast cancer (TNBC). The conclusion underscores the intricate interplay of cytokines, including IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, and TGF-β, which exhibit context-dependent effects that can either promote or suppress tumor progression. This functional plasticity of innate immune elements presents both challenges and opportunities for therapeutic targeting, aiming to improve clinical outcomes through a deeper understanding of innate immunity and the development of rational combination therapies that integrate immunomodulation with existing treatment approaches.
Introduction
Breast cancer remains the most common malignancy and leading cause of cancer-related mortality among women globally. Recent advancements in immunotherapy have demonstrated promising potential to enhance treatment outcomes and survival rates. A thorough examination of the tumor immune microenvironment is crucial for optimizing these immunotherapeutic strategies, as immune cells and mediators within this environment can both attack tumors and facilitate immune evasion, thereby promoting cancer progression. The interplay between immune and oncogenic signaling pathways regulates critical processes such as cell proliferation, apoptosis, and angiogenesis. Early-stage tumors exploit immune components to evade detection, while more advanced tumors create an immunosuppressive niche that resists immune destruction.
This review focuses on the role of innate immune cells in breast cancer progression, particularly emphasizing the clinical implications of these interactions. Natural killer (NK) cells, which possess intrinsic cytotoxic capabilities, are highlighted for their potential in antitumor immunity. Evidence suggests that NK cell activation can enhance survival in murine models of metastatic breast cancer, and certain chemotherapeutic agents may improve NK cell recruitment and efficacy. However, the functionality of NK cells is often compromised in advanced breast cancer due to tumor-induced immunosuppressive mechanisms, including the downregulation of activating receptors by transforming growth factor-beta (TGF-β) and the inhibitory effects of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Understanding these mechanisms of NK cell impairment could provide critical insights for developing innovative diagnostic and therapeutic approaches in breast cancer treatment.
Discussion
The discussion highlights the critical roles of dendritic cells (DCs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and tumor-associated macrophages (TAMs) in shaping the immune microenvironment of breast cancer. Dendritic cells, particularly CD103+ conventional type 1 DCs, are essential for presenting tumor antigens and activating cytotoxic T lymphocytes (CTLs). However, their functionality is often compromised in advanced breast cancer due to tumor-derived cytokines and hypoxic conditions, leading to impaired T cell priming and ineffective antitumor immunity. MDSCs, characterized by their heterogeneous nature, promote tumor progression and immune evasion through various signaling pathways, including STAT3 and NF-kB, and are associated with poor prognosis and treatment resistance. They inhibit T cell activation and promote immunosuppressive environments, further complicating therapeutic efficacy.
TAMs, derived from circulating monocytes, can polarize into M1 or M2 phenotypes, with M2-polarized TAMs contributing to tumor progression through angiogenesis and immune suppression. The interplay of various cytokines, such as IL-6, IL-10, and TGF-β, further complicates the immune landscape, exhibiting both tumor-promoting and tumor-suppressing effects depending on the context. The findings underscore the intricate balance between immune activation and suppression in breast cancer, suggesting that targeting these innate immune components could enhance therapeutic outcomes, particularly in aggressive subtypes like triple-negative breast cancer. A deeper understanding of these mechanisms may facilitate the development of novel immunotherapeutic strategies and prognostic biomarkers.