DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1713583
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41675128
تاريخ النشر: 2026-01-27
المؤلف: TianLu Ran وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث الفهم المتطور لللاكتات، الذي كان يُنظر إليه تقليديًا كمنتج ثانوي بسيط لعملية الأيض اللاهوائي للجلوكوز، ولكنه الآن معترف به لدوره المهم في الجهاز العصبي. يظهر اللاكتات تأثيرات وقائية وعصبية سامة، حيث يعتمد تأثيره على مستويات التركيز ومسارات نقل الإشارة المحددة التي يتم تنشيطها.
تهدف المراجعة إلى توضيح الآليات الجزيئية التي يؤثر من خلالها اللاكتات على الأيض الطاقي، والتنكس العصبي، والإثارة العصبية، والالتهاب العصبي. كما تؤكد على أهمية فهم مسارات الإشارة التي تتوسط الأدوار المزدوجة للاكتات في الحماية العصبية وإصابة الأعصاب. بالإضافة إلى ذلك، يستكشف المؤلفون مجموعة من العوامل الصيدلانية التي قد تستفيد من هذه الآليات، مما يقدم استراتيجيات علاجية محتملة لتعزيز الحماية العصبية في حالات مثل نقص الأكسجة ومعالجة الاضطرابات العصبية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الفهم المتطور للاكتات، الذي كان يُنظر إليه تقليديًا كمنتج ثانوي لعملية الأيض اللاهوائي، كمصدر طاقة أيضي حيوي وجزيء إشارة. تشير الدراسات الحديثة إلى أن اللاكتات تلعب أدوارًا وقائية في علم الأعصاب من خلال آليات مثل إعادة برمجة الأيض الطاقي، وتنشيط مسارات الإشارة، وخلط البروتينات. ومع ذلك، في ظل الظروف المرضية، يمكن أن يؤدي تراكم اللاكتات المفرط إلى آثار ضارة، بما في ذلك الحماض الخلوي والالتهاب، والتي ترتبط بالأمراض التنكسية العصبية.
يتم إنتاج اللاكتات من البيروفات أثناء عملية التحلل السكري ويتم نقله إلى مجرى الدم عبر ناقلات أحادية الكربوكسيلات (MCTs)، مما يعمل كركيزة طاقة للأعضاء الحيوية. بالإضافة إلى توفير الطاقة، يعمل اللاكتات كسلائف حيوية ويتفاعل مع مستقبل البروتين G المرتبط بالمستقبل 81 (GPR81) لتعديل عمليات فسيولوجية مختلفة، بما في ذلك الأيض الطاقي والالتهاب. كما تؤكد المقدمة على الأدوار الديناميكية والمعتمدة على السياق للاكتات في الجهاز العصبي، مشيرة إلى الحاجة إلى مزيد من التحقيق في تأثيراته المعتمدة على التركيز والآليات التي تحكم أدواره المزدوجة كعامل وقائي وضار. تهدف المراجعة إلى توضيح هذه الجوانب لتعزيز فهم الوظائف العصبية الحيوية للاكتات وآثاره في الأمراض ذات الصلة.
نقاش
في قسم النقاش من ورقة البحث، يتم توضيح الدور المتعدد الأوجه للاكتات في الجهاز العصبي، مع تسليط الضوء على أهميته في الأيض الطاقي، والحماية العصبية، والالتهاب العصبي. يتم إنتاج اللاكتات، الذي يتم إنتاجه بشكل أساسي بواسطة الخلايا النجمية، من خلال “آلية نقل اللاكتات”، التي تعتبر حاسمة للحفاظ على توازن الطاقة ووظيفة الخلايا العصبية. تعزز المسارات الرئيسية، مثل محور كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP (AMPK) و UCHL1/PFKFB3، التحلل السكري وإنتاج اللاكتات، مما يدعم طاقة الخلايا العصبية ويمنع الموت الخلوي الناتج عن الحديد. يعمل اللاكتات كركيزة لتوليد ATP عبر دورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA) ويلعب دورًا في النقل المشبكي والمرونة من خلال تعزيز خلط البروتينات المشبكية.
علاوة على ذلك، يظهر اللاكتات تأثيرات وقائية ضد السمية الناتجة عن الإثارة والإجهاد التأكسدي من خلال تنشيط مسار إشارة كيناز الفوسفاتيديلينوزيتول 3 (PI3K)، مما يقلل من تدفق الكالسيوم وموت الخلايا العصبية. كما يعدل الالتهاب العصبي من خلال الإشارات المعتمدة على المستقبل، ويستقر البروتينات، ويحدث تغييرات وراثية تعزز الاستجابات المضادة للالتهابات. ومع ذلك، في ظل الظروف المرضية، يمكن أن يؤدي تراكم اللاكتات المفرط إلى تلف الخلايا العصبية من خلال تعطيل توازن الأيونات وزيادة الإجهاد التأكسدي، مما يبرز دورًا مزدوجًا حيث يمكن أن يكون اللاكتات واقيًا وضارًا اعتمادًا على تركيزه والسياق الخلوي. تختتم الورقة بالقول إنه بينما يعتبر اللاكتات ضروريًا لبقاء الخلايا العصبية ووظيفتها، فإن عدم تنظيمه يمكن أن يسهم في العمليات التنكسية العصبية، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في أدواره المعقدة في الصحة والمرض.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1713583
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41675128
Publication Date: 2026-01-27
Author(s): TianLu Ran et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
This section of the research paper discusses the evolving understanding of lactate, traditionally viewed as a mere byproduct of anaerobic glucose metabolism, now recognized for its significant roles in the nervous system. Lactate exhibits both neuroprotective and neurotoxic effects, with its impact being contingent upon concentration levels and the specific signal transduction pathways activated.
The review aims to clarify the molecular mechanisms through which lactate influences energy metabolism, neurodegeneration, neural excitation, and neuroinflammation. It emphasizes the importance of understanding the signaling pathways that mediate lactate’s dual roles in neuroprotection and neuroinjury. Additionally, the authors explore various pharmacological agents that may leverage these mechanisms, offering potential therapeutic strategies for enhancing neuroprotection in conditions such as hypoxia and addressing neurological disorders.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the evolving understanding of lactate, traditionally viewed as a byproduct of anaerobic metabolism, as a crucial metabolic energy source and signaling molecule. Recent studies indicate that lactate plays protective roles in neurophysiology through mechanisms such as energy metabolic reprogramming, activation of signaling pathways, and protein lactylation. However, under pathological conditions, excessive lactate accumulation can lead to detrimental effects, including cellular acidosis and inflammation, which are implicated in neurodegenerative diseases.
Lactate is produced from pyruvate during glycolysis and is transported into the bloodstream via monocarboxylate transporters (MCTs), serving as an energy substrate for vital organs. Beyond energy provision, lactate functions as a biosynthetic precursor and interacts with G Protein-Coupled Receptor 81 (GPR81) to modulate various physiological processes, including energy metabolism and inflammation. The introduction also emphasizes the dynamic and context-dependent roles of lactate in the nervous system, noting the need for further investigation into its concentration-dependent effects and the mechanisms that govern its dual roles as a protective and damaging factor. The review aims to elucidate these aspects to enhance understanding of lactate’s neurobiological functions and its implications in related diseases.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the multifaceted role of lactate in the nervous system is elaborated, highlighting its significance in energy metabolism, neuroprotection, and neuroinflammation. Lactate, primarily produced by astrocytes, facilitates metabolic crosstalk among neural cells through the “lactate shuttle mechanism,” which is crucial for maintaining energy homeostasis and neuronal function. Key pathways, such as the AMP-activated protein kinase (AMPK) and UCHL1/PFKFB3 axis, enhance glycolysis and lactate production, supporting neuronal energetics and preventing ferroptosis. Lactate serves as a substrate for ATP generation via the tricarboxylic acid (TCA) cycle and plays a role in synaptic transmission and plasticity by promoting lactylation of synaptic proteins.
Moreover, lactate exhibits protective effects against excitotoxicity and oxidative stress by activating the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway, which mitigates calcium influx and neuronal death. It also modulates neuroinflammation through receptor-mediated signaling, stabilizing proteins, and inducing epigenetic changes that promote anti-inflammatory responses. However, under pathological conditions, excessive lactate accumulation can lead to neuronal damage by disrupting ionic homeostasis and exacerbating oxidative stress, highlighting a dual role where lactate can be both protective and detrimental depending on its concentration and the cellular context. The paper concludes that while lactate is essential for neuronal survival and function, its dysregulation can contribute to neurodegenerative processes, necessitating further investigation into its complex roles in health and disease.