DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-025-03293-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40057603
تاريخ النشر: 2025-03-08
المؤلف: Méabh Finucane وآخرون
الموضوع الرئيسي: الصدفية: العلاج والآلية المرضية
نظرة عامة
تقوم عائلة الإنترلوكين-36 (IL-36)، التي تتكون من IL-36α وIL-36β وIL-36γ وIL-36RA وIL-38، بدور مزدوج في السرطان كعوامل مؤيدة للالتهاب ومعاكسة له. تم التعرف عليها في البداية لقدرتها على تثبيط الأورام، تكشف الدراسات الحديثة أن سيتوكينات IL-36 يمكن أن تعزز أيضًا نمو الورم، مما يشير إلى تفاعل معقد في وظائفها. ومن الجدير بالذكر أن IL-36γ لوحظ أنه يدفع الهجرة الخلوية والتكاثر والغزو بشكل أكثر فعالية من نظرائه، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من التحقيق في آلياته وآثاره في الجسم الحي. من ناحية أخرى، يظهر IL-38 أدوارًا مثبطة للورم، خاصة في سرطان القولون والمستقيم، بينما يظهر أيضًا تأثيرات مؤيدة للورم في أنواع أخرى من الأورام.
تؤكد المراجعة على ضرورة إجراء دراسات أكثر دقة باستخدام عينات بشرية لتوضيح الظروف التي تمارس فيها سيتوكينات IL-36 تأثيرات مؤيدة أو معاكسة للورم. كما تبرز إمكانيات التصنيف المناعي المكاني لتوضيح أنماط التعبير عن هذه السيتوكينات داخل بيئة الورم الدقيقة وارتباطها بخصائص الورم. بالإضافة إلى ذلك، يبرز التفاعل بين IL-36 وIL-38 في أنواع السرطان المختلفة تعقيد أدوارهم، مع وجود أدلة تشير إلى أن IL-36 يمكن أن يعزز تجنيد خلايا المناعة بينما قد يثبط IL-38 هذه العملية. تدعو النتائج إلى مزيد من الاستكشاف لـ IL-36 وIL-38 كأهداف علاجية وعلامات حيوية في السرطانات التي تعبر عن IL-36R، بهدف تطوير علاجات فعالة للسرطان بناءً على أدوارهم المتعددة الأوجه.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على اكتشاف عائلة سيتوكينات الإنترلوكين (IL)-36، التي ظهرت في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين بسبب تشابه تسلسلها مع عائلة IL-1. تشمل هذه العائلة ثلاثة سيتوكينات مؤيدة للالتهاب (IL-36α وIL-36β وIL-36γ)، واثنين من مضادات المستقبلات (IL-38 وIL-36Ra)، ومستقبل IL-36 (IL-36R). بعد تحديد الالتهاب المعزز للورم كخاصية رئيسية للسرطان في عام 2011، زاد التركيز البحثي على أدوار أعضاء عائلة IL-36 في السرطان، كاشفًا عن وظائف معاكسة للورم ومؤيدة له.
تهدف المراجعة إلى توحيد الفهم الحالي لبيولوجيا وإنتاج وتنشيط سيتوكينات IL-36 وIL-38. تناقش وظائفها الفسيولوجية، والتي تشمل الحفاظ على توازن المضيف، وتنظيم الاستجابات المناعية الالتهابية، وتوفير الحماية ضد العدوى البكتيرية والفيروسية. بالإضافة إلى ذلك، ستستكشف الورقة الأدوار المعقدة والمتعارضة لـ IL-36 وIL-38 في السرطان، مع التأكيد على طبيعتها المزدوجة في تكوين الأورام.
نقاش
تتناول قسم النقاش في الورقة البحثية الأدوار وآليات التنظيم لسيتوكينات IL-36 وIL-38، التي هي جزء من عائلة IL-1. تتكون عائلة IL-36، التي تضم IL-36α وIL-36β وIL-36γ، بشكل أساسي من خلايا الظهارة والخلايا المناعية، وتؤثر بشكل مؤيد للالتهاب من خلال الارتباط بمستقبل IL-36 (IL-36R). يؤدي هذا التفاعل إلى تنشيط مسارات الإشارة السفلية، بما في ذلك مسارات MAPK وNF-κB، مما يؤدي إلى نسخ الجينات المؤيدة للالتهاب. من ناحية أخرى، تعمل IL-36RA وIL-38 كمضادات، مثبطة إشارة IL-36R وتعزيز الاستجابات المعاكسة للالتهاب. ومن الجدير بالذكر أن IL-38 تظهر أيضًا خصائص تحمل، مما يقلل الالتهاب ويعزز إنتاج العوامل المعاكسة للالتهاب.
تتم معالجة سيتوكينات IL-36 بشكل محكم، مما يتطلب انقسام بروتيني لتنشيط وظائفها الالتهابية. يكون هذا التنشيط مستقلًا عن inflammasome ويتضمن بروتينات بروتياز مشتقة من العدلات. تمتد الوظائف الفسيولوجية لسيتوكينات IL-36 إلى الحفاظ على توازن الحواجز وتوسط الاستجابات المناعية أثناء العدوى. تلعب أدوارًا حاسمة في شفاء الجروح والتواصل بين المناعة الفطرية والمكتسبة، على الرغم من أن عدم تنظيم إشاراتها يمكن أن يؤدي إلى اضطرابات التهابية. في سياق السرطان، أظهرت سيتوكينات IL-36 وظائف مزدوجة، مع وجود أدلة تشير إلى أدوار معاكسة للورم ومؤيدة له اعتمادًا على نوع السرطان والبيئة الدقيقة، مما يبرز مشاركتها المعقدة في تنظيم المناعة والالتهاب.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-025-03293-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40057603
Publication Date: 2025-03-08
Author(s): Méabh Finucane et al.
Primary Topic: Psoriasis: Treatment and Pathogenesis
Overview
The interleukin-36 (IL-36) family, comprising IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, and IL-38, plays a dual role in cancer as both pro-inflammatory and anti-inflammatory agents. Initially identified for their tumor-suppressing capabilities, recent studies reveal that IL-36 cytokines can also promote tumor growth, indicating a complex interplay in their functions. Notably, IL-36γ has been observed to drive cellular migration, proliferation, and invasion more effectively than its counterparts, suggesting a need for further investigation into its mechanisms and in vivo implications. Conversely, IL-38 exhibits tumor-suppressive roles, particularly in colorectal cancer, while also displaying pro-tumorigenic effects in other malignancies.
The review emphasizes the necessity for more nuanced studies utilizing human samples to clarify the conditions under which IL-36 cytokines exert pro- or anti-tumorigenic effects. It highlights the potential of spatial immunophenotyping to elucidate the expression patterns of these cytokines within the tumor microenvironment and their correlation with tumor characteristics. Additionally, the interplay between IL-36 and IL-38 in various cancers underscores the complexity of their roles, with evidence suggesting that IL-36 can enhance immune cell recruitment while IL-38 may inhibit this process. The findings advocate for further exploration of IL-36 and IL-38 as therapeutic targets and biomarkers in cancers expressing IL-36R, with the aim of developing effective cancer treatments based on their multifaceted roles.
Introduction
The introduction of the paper highlights the discovery of the interleukin (IL)-36 cytokine family, which emerged in the early 2000s due to its sequence homology with the IL-1 superfamily. This family includes three pro-inflammatory cytokines (IL-36α, IL-36β, and IL-36γ), two receptor antagonists (IL-38 and IL-36Ra), and the IL-36 receptor (IL-36R). Following the identification of tumor-promoting inflammation as a key characteristic of cancer in 2011, research has increasingly focused on the roles of IL-36 family members in cancer, revealing both anti-tumorigenic and pro-tumorigenic functions.
The review aims to consolidate current understanding of the biology, production, and activation of IL-36 and IL-38 cytokines. It discusses their physiological functions, which include maintaining host homeostasis, regulating inflammatory immune responses, and providing protection against bacterial and viral infections. Additionally, the paper will explore the complex and opposing roles of IL-36 and IL-38 in cancer, emphasizing their dual nature in tumorigenesis.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the roles and regulatory mechanisms of IL-36 and IL-38 cytokines, which are part of the IL-1 superfamily. The IL-36 family, consisting of IL-36α, IL-36β, and IL-36γ, is primarily produced by epithelial cells and immune cells, and they exert pro-inflammatory effects by binding to the IL-36 receptor (IL-36R). This interaction activates downstream signaling pathways, including the MAPK and NF-κB pathways, leading to the transcription of pro-inflammatory genes. Conversely, IL-36RA and IL-38 serve as antagonists, inhibiting IL-36R signaling and promoting anti-inflammatory responses. Notably, IL-38 also exhibits tolerogenic properties, reducing inflammation and promoting the production of anti-inflammatory factors.
The processing of IL-36 cytokines is tightly regulated, requiring proteolytic cleavage to activate their inflammatory functions. This activation is independent of the inflammasome and involves neutrophil-derived proteases. The physiological functions of IL-36 cytokines extend to maintaining barrier homeostasis and mediating immune responses during infections. They play critical roles in wound healing and the crosstalk between innate and adaptive immunity, although dysregulation of their signaling can lead to inflammatory disorders. In the context of cancer, IL-36 cytokines have shown dual functionalities, with evidence suggesting both anti-tumorigenic and pro-tumorigenic roles depending on the cancer type and microenvironment, highlighting their complex involvement in immune regulation and inflammation.