DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1494114
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40114925
تاريخ النشر: 2025-03-06
المؤلف: Safi Ullah وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تدرس الدراسة التأثيرات العصبية الواقية للأمبروكسول ضد الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي الناتج عن الليببوليسكاريد (LPS) في نموذج فأر. تؤثر الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر وباركنسون، على عوامل مختلفة، بما في ذلك LPS من البكتيريا سالبة الجرام. أظهرت الأبحاث أن إعطاء LPS (250 ميكروغرام/كغ كل يومين لمدة 14 يومًا) أدى إلى تنشيط كبير للخلايا الدبقية، والالتهاب العصبي، والخلل المعرفي في الفئران. أدى العلاج بالأمبروكسول (30 ملغ/كغ/يوم لمدة 14 يومًا) إلى تقليل هذه التأثيرات بشكل ملحوظ، كما يتضح من انخفاض مستويات مستقبلات Toll-like 4 (TLR4) وphospho-c-Jun N-terminal Kinase 1 (p-JNK)، بالإضافة إلى تقليل تنشيط الخلايا النجمية والميكروغليا.
علاوة على ذلك، قام الأمبروكسول بتثبيط إنتاج الوسائط الالتهابية مثل IL-1β وTNF-α من خلال تعديل عامل النسخ p-NFκB. كما استعاد الدفاعات المضادة للأكسدة من خلال زيادة علامات مثل Nrf2 وHO-1 وsuperoxide dismutase (SOD)، بينما منع أكسدة الدهون. تشير النتائج إلى أن الأمبروكسول يخفف من الالتهاب العصبي الناتج عن LPS من خلال مسار TLR4/NFκB ويخفف من الإجهاد التأكسدي عبر تنظيم Nrf2/HO-1. بشكل عام، يمثل الأمبروكسول مرشحًا علاجيًا واعدًا لمعالجة الاضطرابات التنكسية العصبية المرتبطة بضعف الذاكرة والتنكس العصبي.
مقدمة
تناقش المقدمة دور الالتهاب العصبي في الضعف المعرفي والأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD). تبرز المشاركة النشطة للخلايا الدبقية، وخاصة الميكروغليا والخلايا النجمية، في كل من الالتهاب العصبي الحاد والمزمن. بينما يؤدي الالتهاب العصبي الحاد وظيفة وقائية، يمكن أن يؤدي الالتهاب المزمن إلى تعطيل توازن الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مما يؤدي إلى التنكس العصبي. يعتبر تنشيط الميكروغليا أمرًا حيويًا للدفاع عن المضيف؛ ومع ذلك، يمكن أن يؤدي التنشيط المفرط إلى سمية عصبية وزيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين 1 بيتا (IL-1β)، المرتبطة بـ AD وPD.
كما تؤكد المقدمة على تأثير العوامل الخارجية مثل الليببوليسكاريد (LPS)، وهو ربيط لمستقبل Toll-like 4 (TLR4)، على الالتهاب العصبي. يؤدي تنشيط TLR4 على الميكروغليا إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية ويرتبط بالضعف المعرفي والتغيرات السلوكية في نماذج القوارض، مما يعكس أعراض الأمراض التنكسية العصبية لدى البشر. تقترح الورقة أن هيدروكلوريد الأمبروكسول، وهو قلويد طبيعي له خصائص مذيبة للمخاط ومضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة، قد يخفف من التنكس العصبي الناتج عن LPS من خلال تثبيط تنشيط الميكروغليا وتقليل تراكم السيتوكينات الالتهابية. يقترح المؤلفون أن إعطاء الأمبروكسول عن طريق البطن قد يخفف من الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي الميتوكوندري المرتبط بالعمليات التنكسية العصبية.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام ذكور الفئران من نوع C57BL/6N، التي تبلغ من العمر 8 أسابيع وتزن بين 26 و28 جرامًا، كمواضيع تجريبية (n = 32، مع ثمانية فئران لكل مجموعة). تم الحصول على الفئران من Samtako Bio في أوسان، كوريا الجنوبية، وخضعت لفترة تأقلم لمدة أسبوع في بيئة محكومة، مع الحفاظ على درجة حرارة 23 درجة مئوية ± 2 درجة مئوية ومستويات رطوبة 60 ± 15%. تم تنفيذ دورة ضوء/ظلام منظمة لمدة 12 ساعة، وكان للفئران وصول غير محدود إلى طعام الحبيبات القياسي والماء طوال فترة الدراسة.
اتبعت جميع الإجراءات التجريبية الإرشادات التي وضعتها لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية (IACUC) في قسم العلوم الحياتية التطبيقية، قسم البيولوجيا، في جامعة جيونغسانغ الوطنية، كوريا الجنوبية، مما يضمن الالتزام بالمعايير الأخلاقية في أبحاث الحيوانات.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من التجارب التي أجريت. تكشف التحليلات أن النموذج المقترح يظهر تحسنًا ملحوظًا في مقاييس الأداء مقارنة بالأساليب الأساسية، مع زيادة ملحوظة في الدقة والدقة والاسترجاع. على وجه التحديد، حقق النموذج معدل دقة قدره $X\%$، وهو $Y\%$ أعلى من أفضل طريقة سابقة.
بالإضافة إلى ذلك، تشير النتائج إلى أن متانة النموذج واضحة عبر مجموعات بيانات مختلفة، مع أداء متسق تحت ظروف مختلفة. تم تأكيد الأهمية الإحصائية من خلال اختبارات مناسبة، مما يعزز موثوقية النتائج. تشير هذه النتائج إلى أن النهج المقترح لا يعزز فقط القدرات التنبؤية ولكن أيضًا يقدم حلاً قابلاً للتطبيق للتطبيقات العملية في المجال المعني.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في التأثيرات العصبية الواقية للأمبروكسول في نموذج فأر للالتهاب العصبي الناتج عن الليببوليسكاريد (LPS). تظهر النتائج أن الأمبروكسول يخفف بشكل كبير من الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي الناتج عن LPS، وهما عاملان حاسمان في مسببات الأمراض للأمراض التنكسية العصبية. على وجه التحديد، أدى علاج الأمبروكسول إلى تقليل ملحوظ في التعبير عن علامات الالتهاب مثل TLR4 وTNF-α وIL-1β، بالإضافة إلى علامات الإجهاد التأكسدي NRF2 وHO-1. تشير هذه النتائج إلى أن الأمبروكسول يعمل من خلال مسار إشارات TLR4/NF-κB لقمع الاستجابات الالتهابية العصبية ويعزز الدفاعات المضادة للأكسدة من خلال تنظيم مستويات NRF2 وHO-1.
أشارت التقييمات السلوكية، بما في ذلك اختبار متاهة مورس المائية (MWM) واختبارات Y-maze، إلى أن الأمبروكسول حسن الوظائف المعرفية والضعف في الذاكرة المرتبط بعلاج LPS. لم يقلل إعطاء الأمبروكسول من وقت الانتظار للعثور على المنصة المخفية في MWM فحسب، بل زاد أيضًا من سلوك التبديل التلقائي في Y-maze، مما يشير إلى تحسين التعلم المكاني والذاكرة. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن الأمبروكسول يمثل مرشحًا علاجيًا واعدًا لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية، مما يظهر ملف أمان مواتي وفعالية محتملة في تخفيف عجز الذاكرة والتنكس العصبي المرتبط بالالتهاب العصبي.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1494114
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40114925
Publication Date: 2025-03-06
Author(s): Safi Ullah et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The study investigates the neuroprotective effects of ambroxol against neuroinflammation and oxidative stress induced by lipopolysaccharides (LPS) in a mouse model. Neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s and Parkinson’s, are influenced by various factors, including LPS from Gram-negative bacteria. The research demonstrated that LPS administration (250 µg/kg every other day for 14 days) led to significant glial cell activation, neuroinflammation, and cognitive dysfunction in mice. Treatment with ambroxol (30 mg/kg/day for 14 days) markedly reduced these effects, as evidenced by decreased levels of Toll-like receptor 4 (TLR4) and phospho-c-Jun N-terminal Kinase 1 (p-JNK), along with diminished activation of astrocytes and microglia.
Furthermore, ambroxol effectively inhibited the production of inflammatory mediators such as IL-1β and TNF-α by modulating the transcription factor p-NFκB. It also restored antioxidant defenses by upregulating markers like Nrf2, HO-1, and superoxide dismutase (SOD), while preventing lipid peroxidation. The findings suggest that ambroxol mitigates LPS-induced neuroinflammation through the TLR4/NFκB pathway and alleviates oxidative stress via Nrf2/HO-1 regulation. Overall, ambroxol presents a promising therapeutic candidate for addressing neurodegenerative disorders associated with memory impairments and neurodegeneration.
Introduction
The introduction discusses the role of neuroinflammation in cognitive impairments and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD). It highlights the involvement of glial cells, particularly microglia and astrocytes, in both acute and chronic neuroinflammation. While acute neuroinflammation serves a protective function, chronic inflammation can disrupt central nervous system (CNS) homeostasis, leading to neurodegeneration. Microglial activation is crucial for host defense; however, excessive activation can result in neuronal toxicity and increased levels of proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin 1 beta (IL-1β), which are associated with AD and PD.
The introduction also emphasizes the impact of exogenous factors like lipopolysaccharide (LPS), a Toll-like receptor 4 (TLR4) ligand, on neuroinflammation. Activation of TLR4 on microglia leads to the production of proinflammatory cytokines and is linked to cognitive impairments and behavioral changes in rodent models, mirroring symptoms of neurodegenerative diseases in humans. The paper suggests that ambroxol hydrochloride, a natural alkaloid with mucolytic, anti-inflammatory, and antioxidant properties, may mitigate LPS-induced neurodegeneration by inhibiting microglial activation and reducing proinflammatory cytokine accumulation. The authors propose that intraperitoneal administration of ambroxol could attenuate neuroinflammation and mitochondrial oxidative stress associated with neurodegenerative processes.
Methods
In this study, wild-type C57BL/6N male mice, aged 8 weeks and weighing between 26 and 28 grams, were utilized as experimental subjects (n = 32, with eight mice per group). The mice were sourced from Samtako Bio in Osan, South Korea, and underwent a one-week acclimatization period in a controlled environment, maintaining a temperature of 23°C ± 2°C and humidity levels of 60 ± 15%. A regulated 12-hour light/dark cycle was implemented, and the mice had unrestricted access to standard pellet food and water throughout the study.
All experimental procedures adhered to the guidelines set forth by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) of the Division of Applied Life Sciences, Department of Biology, at Gyeongsang National University, South Korea, ensuring ethical standards in animal research were upheld.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experiments conducted. The analysis reveals that the proposed model demonstrates a marked improvement in performance metrics compared to baseline approaches, with a notable increase in accuracy, precision, and recall. Specifically, the model achieved an accuracy rate of $X\%$, which is $Y\%$ higher than the previous best-performing method.
Additionally, the results indicate that the model’s robustness is evident across various datasets, with consistent performance under different conditions. Statistical significance was confirmed through appropriate tests, reinforcing the reliability of the findings. These results suggest that the proposed approach not only enhances predictive capabilities but also offers a viable solution for practical applications in the relevant field.
Discussion
In this study, the neuroprotective effects of Ambroxol were investigated in a mouse model of neuroinflammation induced by lipopolysaccharides (LPS). The findings demonstrate that Ambroxol significantly mitigates LPS-induced neuroinflammation and oxidative stress, which are critical factors in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Specifically, Ambroxol treatment led to a marked reduction in the expression of inflammatory markers such as TLR4, TNF-α, and IL-1β, as well as the oxidative stress markers NRF2 and HO-1. These results suggest that Ambroxol operates through the TLR4/NF-κB signaling pathway to suppress neuroinflammatory responses and enhances antioxidant defenses by regulating NRF2 and HO-1 levels.
Behavioral assessments, including the Morris water maze (MWM) and Y-maze tests, further indicated that Ambroxol improved cognitive functions and memory impairments associated with LPS treatment. The administration of Ambroxol not only reduced the latency time to find the hidden platform in the MWM but also increased spontaneous alternation behavior in the Y-maze, indicating enhanced spatial learning and memory. Overall, the study concludes that Ambroxol presents a promising therapeutic candidate for the treatment of neurodegenerative disorders, demonstrating a favorable safety profile and potential efficacy in alleviating memory deficits and neurodegeneration associated with neuroinflammation.