DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-03458-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39779930
تاريخ النشر: 2025-01-08
المؤلف: Rémy Duléry وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث علاج خلايا CAR-T
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة عامة على HAL، وهو أرشيف مفتوح متعدد التخصصات مصمم لإيداع ونشر الوثائق البحثية العلمية. يستوعب مجموعة واسعة من الوثائق، بغض النظر عن حالة نشرها، ويعمل كمستودع للمواد التي تنشأ من مؤسسات التعليم والبحث المختلفة، سواء في فرنسا أو دوليًا، بالإضافة إلى المراكز البحثية العامة والخاصة. يهدف HAL إلى تسهيل الوصول إلى المعرفة العلمية وتعزيز مشاركة نتائج البحث عبر التخصصات.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة البحثية التقدمات الكبيرة في علاج السرطان التي أحدثتها علاجات خلايا T المستقبلة لمستضدات الكيميرية (CAR T) منذ الموافقة عليها لأول مرة في عام 2017. لقد حولت هذه العلاجات بشكل ملحوظ إدارة الأورام الخبيثة من خلايا B، بما في ذلك لمفوما خلايا B وسرطان الدم اللمفاوي الحاد. ومع ذلك، أثارت التقارير الأخيرة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) مخاوف بشأن ظهور الأورام الخبيثة من خلايا T بعد علاج CAR T، مع توثيق 22 حالة، بما في ذلك لمفوما خلايا T المحيطية وسرطان الدم اللمفاوي الكبير الحبيبي. ومن الجدير بالذكر أن التسلسل الجيني في بعض الحالات كشف عن وجود الجين المتحول CAR داخل النسخ الخبيثة، مما يشير إلى وجود صلة محتملة بين منتجات CAR T وتطور هذه الأورام الخبيثة.
على الرغم من انخفاض حدوث الأورام الخبيثة من خلايا T بين أكثر من 34,000 متلقي لعلاج CAR T في الولايات المتحدة، قد يؤدي الاعتماد على المراقبة بعد التسويق إلى تقدير غير دقيق لهذه الحالات. أشار تحليل نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لـ FDA (FAERS) إلى أن 3.2% من تقارير الأورام الخبيثة الثانوية كانت لمفوما خلايا T، مما يبرز زيادة غير متناسبة في مثل هذه الحالات بين متلقي CAR T مقارنةً بالمرضى الآخرين المصابين بأورام دموية. تشير نسبة الإبلاغ إلى 3.03 إلى وجود ارتباط كبير، على الرغم من أن قاعدة بيانات FAERS لها قيود داخلية، بما في ذلك الفجوات المحتملة في البيانات وعدم التناسق في الإبلاغ.
نقاش
يسلط قسم النقاش في الدراسة الضوء على النتائج من سجل DESCAR-T، الذي حلل حدوث الأورام الخبيثة من خلايا T بعد علاج خلايا T المستقبلة لمستضدات الكيميرية (CAR) في مجموعة من 3,066 مريضًا مصابًا بأورام دموية في فرنسا. تفيد الدراسة بحدوث منخفض بشكل ملحوظ للأورام الخبيثة من خلايا T، مع تحديد حالة واحدة فقط (0.03%) بعد متابعة متوسطة لمدة 12.7 شهرًا لسرطان لمفوما خلايا B، و17.7 شهرًا لسرطان الدم اللمفاوي الحاد من خلايا B (ALL)، و6.3 أشهر لسرطان النخاع المتعدد. تتعلق هذه الحالة الفردية بمريض تم تشخيصه باضطراب تكاثري من خلايا T الجلدية الأولية CD30+، والذي كان مرتبطًا بإدماج الجين المتحول CAR في جين مثبط الورم PLAAT4.
تشير النتائج إلى أنه بينما يكون خطر تطوير الأورام الخبيثة من خلايا T بعد علاج CAR T منخفضًا، قد يلعب إدماج تركيبات CAR في مناطق جينومية حاسمة دورًا في ظهور الأورام الخبيثة الثانوية. تؤكد الدراسة على أهمية تقييم المخاطر والفوائد لعلاج خلايا CAR T، خاصةً بالنظر إلى معدل الوفيات المرتفع المرتبط بالأورام الدموية المتكررة أو المقاومة للعلاج. تدعو إلى استمرار المراقبة والبحث لفهم الآثار طويلة المدى لعلاج خلايا CAR T بشكل أفضل وتعزيز سلامته وفعاليته من خلال أساليب مبتكرة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-03458-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39779930
Publication Date: 2025-01-08
Author(s): Rémy Duléry et al.
Primary Topic: CAR-T cell therapy research
Overview
The section provides an overview of HAL, a multi-disciplinary open access archive designed for the deposit and dissemination of scientific research documents. It accommodates a wide range of documents, regardless of their publication status, and serves as a repository for materials originating from various teaching and research institutions, both in France and internationally, as well as from public and private research centers. HAL aims to facilitate access to scientific knowledge and promote the sharing of research outputs across disciplines.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant advancements in cancer treatment brought about by chimeric antigen receptor T-cell (CAR T) therapies since their initial approval in 2017. These therapies have notably transformed the management of B-cell malignancies, including B-cell lymphoma and acute lymphoblastic leukemia. However, recent reports from the Food and Drug Administration (FDA) have raised concerns regarding the emergence of T-cell malignancies following CAR T-cell therapy, with 22 cases documented, including peripheral T-cell lymphoma and large granular lymphocytic leukemia. Notably, genetic sequencing in some cases revealed the presence of the CAR transgene within the malignant clones, indicating a potential link between CAR T products and the development of these malignancies.
Despite the low incidence of T-cell malignancies among over 34,000 CAR T recipients in the U.S., the reliance on postmarketing surveillance may lead to an underestimation of these cases. An analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) indicated that 3.2% of secondary malignancy reports were T-cell lymphomas, highlighting a disproportionate increase in such cases among CAR T recipients compared to other onco-hematological patients. The reporting odds ratio of 3.03 suggests a significant association, although the FAERS database has inherent limitations, including potential data gaps and inconsistencies in reporting.
Discussion
The discussion section of the study highlights the findings from the DESCAR-T registry, which analyzed the incidence of T-cell malignancies following chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy in a cohort of 3,066 patients with hematological malignancies in France. The study reports a remarkably low incidence of T-cell malignancy, with only one case (0.03%) identified after a median follow-up of 12.7 months for B-cell lymphoma, 17.7 months for B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL), and 6.3 months for multiple myeloma. This singular case involved a patient diagnosed with a primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, which was linked to the integration of the CAR transgene into the tumor suppressor gene PLAAT4.
The findings suggest that while the risk of developing T-cell malignancies post-CAR T-cell therapy is minimal, the integration of CAR constructs into critical genomic regions may play a role in the emergence of secondary malignancies. The study emphasizes the importance of weighing the risks and benefits of CAR T-cell therapy, particularly given the high mortality associated with relapsed or refractory hematological malignancies. It calls for continued monitoring and research to better understand the long-term implications of CAR T-cell therapy and to enhance its safety and efficacy through innovative approaches.