DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1441147
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39364056
تاريخ النشر: 2024-09-19
المؤلف: Jishnu Sankar وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على التحديات المرتبطة بالاستخدام السريري للإيزونيازيد (INH)، وخاصة سميته الكبدية والاعتلال العصبي المحيطي. على الرغم من تأثيراته القوية المضادة للسل، فإن مجموعة -NH₂ النهائية في INH تخضع لتحول حيوي، يتم بشكل رئيسي بواسطة إنزيم N-acetyltransferase-2 البشري (NAT-2)، مما يؤدي إلى تكوين مستقلبات سامة. تساهم هذه العملية الأيضية ليس فقط في تلف الكبد، مع ملاحظة ارتفاع علامات وظائف الكبد في 10%-20% من المرضى، ولكنها تؤدي أيضًا إلى الاعتلال العصبي المحيطي بسبب استنفاد جزيئات داخلية أساسية مثل البيريدوكسين. تتراوح معدلات حدوث التهاب الكبد القاتل الناتج عن INH من 0.05% إلى 1%، بينما يحدث الاعتلال العصبي المحيطي في 2% إلى 6.5% من الحالات.
تستكشف المراجعة أيضًا التطور التاريخي لـ INH، وآليات عمله، وتحليل زمني للتجارب السريرية التي توثق الأحداث السلبية المرتبطة بالعلاج، بما في ذلك سياقها الجغرافي وأنظمة الجرعات. تؤكد على المسارات الأيضية التي تتضمن مجموعة -NH₂ في INH ودور إنزيمات المضيف في توليد المستقلبات الضارة. للتخفيف من هذه الآثار السلبية، يقترح المؤلفون التحقيق في المشتقات الكيميائية القابلة للتحلل لـ INH كاستراتيجية محتملة للحد من أيضه الضار.
مقدمة
**ملخص المقدمة**
يعتبر السل (TB)، الذي تسببه *Mycobacterium tuberculosis* (Mtb)، تحديات صحية واقتصادية كبيرة على مستوى العالم. يعود تاريخ اكتشاف أدوية مضادة للسل إلى الثلاثينيات، بدءًا من الستربتوميسين (STM)، أول مضاد حيوي فعال ضد السل، تلاه حمض البارامينو ساليسيليك (PAS) والإيزونيازيد (INH). أظهرت مجموعة هذه الأدوية، وخاصة العلاج الثلاثي من INH وSTM وPAS، فعالية كبيرة، مما أدى إلى نظام علاج حديث لمدة ستة أشهر يتضمن أدوية الخط الأول مثل الرفامبيسين (RIF) والبيرازيناميد (PZA) والإيثامبيوتول (ETA). ومع ذلك، فإن ظهور سلالات مقاومة للأدوية من Mtb قد عرقل العلاج، مما استدعى إدخال عوامل جديدة مثل البداقيلين والبرتومايد والديلاميد لعلاج السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR-TB).
على الرغم من الدور الحاسم لـ INH في علاج السل، وخاصة للعدوى الكامنة في المناطق ذات العبء العالي، لم يتم مراجعة تاريخه التطوري والقيود السريرية بشكل شامل. تهدف هذه الورقة إلى استكشاف نشأة وآليات عمل INH، موضحة تاريخه في التجارب السريرية، والسموم المرتبطة به، والتحولات الأيضية التي يمكن أن تؤدي إلى آثار سلبية مثل السمية الكبدية والتهاب الأعصاب. يقترح المؤلفون نهجًا جديدًا للتخفيف من هذه السميات عن طريق تعديل INH كيميائيًا لإخفاء مجموعة -NH₂ النهائية، مما قد يعزز من ملفه الأمني مع الحفاظ على فعاليته ضد السل.
نقاش
يوفر قسم النقاش في ورقة البحث نظرة شاملة على أنظمة العلاج لمرضى السل (TB)، مع التركيز بشكل خاص على الإيزونيازيد (INH) وآثاره السلبية المرتبطة به. تختلف مدة العلاج حسب التركيبة السكانية للمرضى، مع أنظمة قياسية تشمل تركيبات من INH والرفامبيسين (RIF) والبيرازيناميد (PZA) والإيثامبيوتول (ETA). تسلط الورقة الضوء على آليات عمل INH، بما في ذلك دوره في تثبيط إطالة الأحماض الدهنية وتعديل استجابة المناعة لدى المضيف، والتي تعتبر حاسمة لفعاليته المضادة للسل. ومن الجدير بالذكر أن تحديد المستقلب 4-إيزونيكوتينويلنيكوتيناميد (4-INN) يشير إلى نشاط مضاد للبكتيريا محتمل، بينما تشير دراسات أخرى إلى أن INH قد يحفز الإجهاد التأكسدي في البلعميات، مما يؤثر على بكتيريا السل في مرحلتها الكامنة.
وثقت الدراسات السريرية ملف الأمان لـ INH، كاشفة أن 10%-20% من المرضى يعانون من ارتفاع علامات وظائف الكبد، مع خطر يتراوح بين 0.05%-1% من التهاب الكبد القاتل. الاعتلال العصبي المحيطي هو تأثير سلبي آخر كبير، خاصة لدى كبار السن، مع معدلات حدوث تتراوح بين 2%-6.5%. تناقش الورقة السياق التاريخي لاستخدام INH، بما في ذلك فعاليته الأولية ضد السل والاعتراف اللاحق بسميته الكبدية والعصبية. تؤكد على الحاجة إلى مراقبة دقيقة لآثار INH الجانبية، خاصة في الفئات الضعيفة مثل الأطفال والنساء الحوامل، وتقترح أن إدارة فيتامين B6 قد تخفف بعض الآثار السلبية المرتبطة بعلاج INH. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية موازنة الفوائد العلاجية لـ INH ضد مخاطرها المحتملة، داعية إلى البحث المستمر في استراتيجيات الجرعات الأكثر أمانًا والعلاجات المركبة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1441147
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39364056
Publication Date: 2024-09-19
Author(s): Jishnu Sankar et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The section provides an overview of the challenges associated with the clinical use of isoniazid (INH), particularly its hepatotoxicity and peripheral neuropathy. Despite its potent anti-tubercular effects, INH’s terminal -NH₂ group undergoes biotransformation, primarily mediated by the human N-acetyltransferase-2 enzyme (NAT-2), leading to the formation of toxic metabolites. This metabolic process not only contributes to liver damage, with elevated liver function markers observed in 10%-20% of patients, but also results in peripheral neuropathy due to the depletion of essential endogenous molecules like pyridoxine. The incidence rates for INH-induced fatal hepatitis range from 0.05% to 1%, while peripheral neuropathy occurs in 2% to 6.5% of cases.
The review further explores the historical development of INH, its mechanisms of action, and a chronological analysis of clinical trials that document treatment-related adverse events, including their geographical context and dosing regimens. It emphasizes the metabolic pathways involving INH’s -NH₂ group and the role of host enzymes in generating harmful metabolites. To mitigate these adverse effects, the authors propose investigating hydrolysable chemical derivatives of INH as a potential strategy to limit its harmful metabolism.
Introduction
**Introduction Summary**
Tuberculosis (TB), caused by *Mycobacterium tuberculosis* (Mtb), poses significant health and economic challenges globally. The history of anti-tubercular drug discovery dates back to the 1930s, beginning with streptomycin (STM), the first antibiotic effective against TB, followed by p-aminosalicylic acid (PAS) and isoniazid (INH). The combination of these drugs, particularly the triple therapy of INH, STM, and PAS, demonstrated substantial efficacy, leading to a modern six-month treatment regimen that includes first-line drugs such as rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA), and ethambutol (ETA). However, the emergence of drug-resistant strains of Mtb has complicated treatment, necessitating the introduction of newer agents like bedaquiline, pretomanid, and delamanid for multidrug-resistant TB (MDR-TB).
Despite INH’s critical role in TB treatment, particularly for latent TB infections in high-burden regions, its development history and clinical limitations have not been thoroughly reviewed. This paper aims to explore the genesis and mechanisms of action of INH, detailing its clinical trial history, associated toxicities, and metabolic transformations that can lead to adverse effects such as hepatotoxicity and neuritis. The authors propose a novel approach to mitigate these toxicities by chemically modifying INH to mask its terminal -NH₂ group, potentially enhancing its safety profile while maintaining efficacy against TB.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of the treatment regimens for tuberculosis (TB) patients, particularly focusing on isoniazid (INH) and its associated adverse effects. The treatment duration varies by patient demographics, with standard regimens including combinations of INH, rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA), and ethambutol (ETA). The paper highlights the mechanisms of action of INH, including its role in inhibiting fatty acid elongation and modulating the host immune response, which are critical for its antitubercular efficacy. Notably, the identification of the metabolite 4-isonicotinoylnicotinamide (4-INN) suggests potential antibacterial activity, while other studies indicate that INH may induce oxidative stress in macrophages, thereby affecting TB bacteria in their latent stage.
Clinical studies have documented the safety profile of INH, revealing that 10%-20% of patients experience elevated liver function markers, with a 0.05%-1% risk of fatal hepatitis. Peripheral neuropathy is another significant adverse effect, particularly in the elderly, with incidence rates ranging from 2%-6.5%. The paper discusses the historical context of INH use, including its initial efficacy against TB and the subsequent recognition of its hepatotoxicity and neurotoxicity. It emphasizes the need for careful monitoring of INH’s side effects, particularly in vulnerable populations such as children and pregnant women, and suggests that the administration of vitamin B6 may mitigate some of the adverse effects associated with INH treatment. Overall, the findings underscore the importance of balancing the therapeutic benefits of INH against its potential risks, advocating for ongoing research into safer dosing strategies and combination therapies.