DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2026.126614
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41611040
تاريخ النشر: 2026-01-27
المؤلف: Nadina Zulbeari وآخرون
الموضوع الرئيسي: المواد السطحية والأنظمة الغروية
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة سلوكيات الواجهة لسبعة مواد خافضة للتوتر السطحي غير الأيونية عند واجهات الهواء-السائل والصلب-السائل، مع التركيز على عمل الالتصاق المستمد من قياسات التوتر السطحي وزاوية الاتصال، وتأثيراتها على الاستقرار الفيزيائي للمعلقات الصيدلانية. أظهرت قياسات التوتر السطحي أن بوليسوربات 20 كان لديه أقل توتر سطحي توازني (36.07 ± 1.08 مN/m)، بينما كان بولوكزيمر 188 لديه أعلى توتر سطحي (48.89 ± 0.20 مN/m). كشفت تقييمات زاوية الاتصال أن جميع حلول المواد الخافضة للتوتر السطحي أظهرت زوايا أقل من 90°، مما يدل على قابلية رطوبة ملائمة على أسطح الأدوية، مع تركيبات محددة، مثل بوليسوربات 20 مع نابروكسين، تحقق زوايا قريبة من 0°، مما يشير إلى سلوك محتمل للتوزيع الفائق. بشكل عام، انخفض عمل الالتصاق مع وجود المواد الخافضة للتوتر السطحي ولكنه لم يظهر ارتباطًا ثابتًا مع استقرار أحجام جزيئات الدواء بمرور الوقت.
على الرغم من التوقع بأن قياسات الطاقة الواجهة يمكن أن تتنبأ بالألفة بين مركبات الدواء والمواد الخافضة للتوتر السطحي، وجدت الدراسة عدم وجود اتجاهات محددة تربط هذه القياسات بالاستقرار الفيزيائي. بينما أشارت بعض التركيبات إلى ألفة ضعيفة، فإن البيانات العامة تفتقر إلى قيمة تنبؤية، مما يشير إلى أن قياسات الواجهة وحدها غير كافية لاختيار المواد الخافضة للتوتر السطحي في التركيبات الصيدلانية. تؤكد النتائج على تعقيد استقرار المعلقات وتدعو إلى نهج شامل يدمج علم الواجهة مع الاختبارات التجريبية لفهم أفضل للتفاعلات بين المواد الخافضة للتوتر السطحي ومركبات الدواء خلال تطوير التركيبات.
مقدمة
توضح المقدمة أهمية المعلقات المائية التي تحتوي على جزيئات دوائية بلورية دون الميكرون كمنصة تركيب واعدة للحقن طويلة المفعول. تقدم هذه الأنظمة مزايا مثل تبسيط التصنيع، وتحميل عالي من الدواء مع أحجام حقن منخفضة، والقدرة على التحكم في إطلاق الدواء من خلال تعديلات حجم الجسيمات (تتراوح من ~0.1 إلى 10 ميكرومتر) عبر تقنيات مثل الطحن باستخدام وسائط كروية رطبة. هذه العملية الطحن، التي تستخدم قوى الاحتكاك والتصادم من كرات الطحن في وسط مائي مع مثبتات، تخلق واجهات جديدة تزيد من مساحة التفاعل بين الصلب والسائل. ومع ذلك، فإن الزيادة في الطاقة الحرة لجيبس أثناء تقليل الحجم يمكن أن تؤدي إلى عدم استقرار حراري وتجمع جزيئات غير قابل للعكس، مما يستلزم استخدام مثبتات لمنع حدوث مثل هذه الحالات.
يستند اختيار المثبتات المناسبة حاليًا إلى نهج التجربة والخطأ، متأثرًا بعوامل مثل نوع المثبت، والتركيبة، والتركيز، والتي تعتمد على ألفتها للامتصاص لجزيئات الدواء. يمكن أن تؤدي هذه التغيرات إلى تجمع أو زيادة ذوبانية الدواء، مما يعقد عملية التركيب. تهدف الدراسة إلى تحسين منهجيات اختيار المثبتات من خلال استكشاف العلاقات بين القوى الواجهة عند الواجهة الصلبة-السائلة والاستقرار الفيزيائي للمعلقات الصيدلانية. على وجه التحديد، تحقق في عمل الالتصاق المستمد من قياسات زاوية الاتصال وقيم التوتر السطحي التوازني للمثبتات، مرتبطة بتغيرات حجم الجسيمات بمرور الوقت في معلقات لمركبات دوائية غير قابلة للذوبان. يسعى هذا النهج إلى إنشاء علاقات تنبؤية يمكن أن تبسط عملية اختيار المثبتات في التركيبات الصيدلانية.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة في أبحاثهم، مع التركيز على المركبات والمثبتات المعنية في تركيب المعلقات طويلة المفعول. تم الحصول على مركبات صيدلانية رئيسية مثل سيناريزين، هالوبيريدول، إندوميثاسين، نابروكسين، بريتوناميد، بيداكويلين، تارترات TBAJ-876، وQ203 ديتوسيلات من موردين موثوقين مختلفين، مما يضمن مستويات نقاء عالية (تتراوح من 98% إلى أكثر من 99%). تم استخدام مواد خافضة للتوتر السطحي غير الأيونية، بما في ذلك بوليسوربات 20، بوليسوربات 80، والعديد من بولوكزيمرات، كمثبتات، إلى جانب مواد مساعدة أخرى مثل بولي إيثيلين جلايكول 400 وسكريات الصوديوم كربوكسي ميثيل السليلوز.
تسلط المنهجية الضوء أيضًا على استخدام مذيبات وكواشف عالية النقاء، مثل الأسيتون، الميثانول، والإيثانول، المأخوذة من VWR Chemicals وFisher Scientific. بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام كرات VitaBeads Nano للطحن، بينما تم الحصول على رقائق السيليكون لتطبيقات تجريبية محددة. تؤكد هذه الاختيارات الشاملة للمواد على النهج الصارم المتبع في تركيب والتحقيق في المعلقات طويلة المفعول.
نتائج
يقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وتأثيراتها. تكشف التحليلات عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مع اختبارات إحصائية تشير إلى قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، تظهر البيانات اتجاهًا واضحًا في الظواهر الملاحظة، مما يدعم الفرضيات الأولية المقترحة في الدراسة.
علاوة على ذلك، تتناول المناقشة تأثيرات هذه النتائج، موضحة سياقها ضمن الأدبيات الحالية. لا تعزز النتائج الأبحاث السابقة فحسب، بل تقدم أيضًا رؤى جديدة حول الآليات الأساسية المعنية. يتم الاعتراف بحدود الدراسة، ويتم اقتراح اقتراحات لتوجيهات البحث المستقبلية لاستكشاف العلاقات الملاحظة بشكل أكبر. بشكل عام، تسهم النتائج في فهم أعمق للموضوع وتفتح آفاقًا للتحقيقات اللاحقة.
مناقشة
في هذا القسم، تحقق الدراسة في الخصائص الواجهة والاستقرار الفيزيائي للمعلقات الصيدلانية باستخدام مواد خافضة للتوتر السطحي غير الأيونية مختلفة. تم إجراء قياسات التوتر السطحي على الماء المنقى وحلول المواد الخافضة للتوتر السطحي (0.25% w/v) باستخدام مقياس توتر السطح القائم على تحليل ملف القطرات، مما يكشف أن التوتر السطحي التوازني للماء المنقى كان 71.35 ± 0.35 مN/m. من بين المواد الخافضة للتوتر السطحي المختبرة، أظهر بوليسوربات 20 أقل توتر سطحي توازني (36.07 ± 1.08 مN/m)، مما يدل على قدرة متفوقة على تقليل التوتر السطحي مقارنة بالآخرين مثل بولوكزيمر 188 (48.89 ± 0.20 مN/m). استخدمت الدراسة أيضًا قياسات زاوية الاتصال لتقييم قابلية رطوبة أفلام الأدوية، حيث وجدت أن المواد الخافضة للتوتر السطحي عمومًا حسنت من قابلية الرطوبة، مع زوايا اتصال أقل من 90° لمعظم تركيزات المواد الخافضة للتوتر السطحي، مما يشير إلى انتشار فعال على الركائز الصلبة.
تم تقييم الاستقرار الفيزيائي للمعلقات التي تحتوي على ثمانية مركبات دوائية غير قابلة للذوبان على مدى 28 يومًا عند 40 درجة مئوية، مع مراقبة ملفات حجم الجسيمات باستخدام تشتت الليزر. أشارت النتائج إلى أن المواد الخافضة للتوتر السطحي المختلفة أثرت على تقليل حجم الجسيمات والاستقرار، مع بعض المركبات مثل بريتوناميد تظهر أحجام جزيئات أكبر بسبب روابط بين الجزيئات أقوى. من الجدير بالذكر أن بولوكزيمر 188 كان أقل فعالية كمثبت لبريتوناميد مقارنة بالمواد الخافضة للتوتر السطحي الأخرى. تشير النتائج إلى أن اختيار المادة الخافضة للتوتر السطحي يؤثر بشكل كبير على كل من الخصائص الواجهة والاستقرار الفيزيائي للمعلقات الصيدلانية، مما يبرز أهمية تحسين اختيار المواد الخافضة للتوتر السطحي من أجل تركيب دواء فعال.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2026.126614
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41611040
Publication Date: 2026-01-27
Author(s): Nadina Zulbeari et al.
Primary Topic: Surfactants and Colloidal Systems
Overview
This study examined the interfacial behaviors of seven non-ionic surfactants at air-liquid and solid-liquid interfaces, focusing on their adhesion work derived from surface tension and contact angle measurements, and their implications for the physical stability of pharmaceutical suspensions. Surface tension measurements indicated that polysorbate 20 had the lowest equilibrium surface tension (36.07 ± 1.08 mN/m), while poloxamer 188 had the highest (48.89 ± 0.20 mN/m). Contact angle assessments revealed that all surfactant solutions exhibited angles below 90°, indicating favorable wettability on drug surfaces, with specific combinations, such as polysorbate 20 with naproxen, achieving angles near 0°, suggesting potential superspreading behavior. The work of adhesion generally decreased with surfactant presence but showed no consistent correlation with the stability of drug particle sizes over time.
Despite the expectation that interfacial energy measurements could predict the affinity between drug compounds and surfactants, the study found no definitive trends linking these measurements to physical stability. While some combinations indicated poor affinity, the overall data lacked predictive value, suggesting that interfacial measurements alone are insufficient for surfactant selection in pharmaceutical formulations. The findings emphasize the complexity of suspension stabilization and advocate for a comprehensive approach that integrates interfacial science with empirical testing to better understand the interactions between surfactants and drug compounds during formulation development.
Introduction
The introduction outlines the significance of aqueous suspensions containing submicron crystalline drug particles as a promising formulation platform for long-acting injectables. These systems offer advantages such as simplified manufacturing, high drug loading with low injection volumes, and the ability to control drug release through particle size adjustments (ranging from ~0.1 to 10 µm) via techniques like wet bead media milling. This milling process, which employs friction and collision forces from milling beads in an aqueous medium with stabilizers, creates new interfaces that increase the solid-liquid interaction area. However, the increase in Gibbs free energy during nanosizing can lead to thermodynamic instability and irreversible particle agglomeration, necessitating the use of stabilizers to prevent such occurrences.
The selection of suitable stabilizers is currently based on a trial-and-error approach, influenced by factors such as stabilizer type, combination, and concentration, which depend on their adsorption affinity to the drug particles. This variability can lead to agglomeration or enhanced drug solubility, complicating the formulation process. The study aims to improve stabilizer selection methodologies by exploring the correlations between interfacial forces at the solid-liquid interface and the physical stability of pharmaceutical suspensions. Specifically, it investigates the work of adhesion derived from contact angle measurements and equilibrium surface tension values of stabilizers, correlating these with particle size changes over time in suspensions of various poorly soluble drug compounds. This approach seeks to establish predictive relationships that could streamline the stabilizer selection process in pharmaceutical formulations.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research, focusing on the compounds and stabilizers involved in the formulation of long-acting suspensions. Key pharmaceutical compounds such as cinnarizine, haloperidol, indomethacin, naproxen, pretonamid, bedaquiline, TBAJ-876 tartrate, and Q203 ditosylate were sourced from various reputable suppliers, ensuring high purity levels (ranging from 98% to over 99%). Non-ionic surfactants, including polysorbate 20, polysorbate 80, and several poloxamers, were employed as stabilizers, alongside other excipients like polyethylene glycol 400 and sodium carboxymethylcellulose.
The methodology also highlights the use of high-purity solvents and reagents, such as acetone, methanol, and ethanol, sourced from VWR Chemicals and Fisher Scientific. Additionally, VitaBeads Nano were utilized for milling, while silicon wafers were procured for specific experimental applications. This comprehensive selection of materials underscores the rigorous approach taken in the formulation and investigation of the long-acting suspensions.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, with statistical tests indicating a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant. Additionally, the data demonstrate a clear trend in the observed phenomena, supporting the initial hypotheses proposed in the study.
Furthermore, the discussion elaborates on the implications of these findings, contextualizing them within the existing literature. The results not only reinforce previous research but also provide new insights into the underlying mechanisms at play. Limitations of the study are acknowledged, and suggestions for future research directions are proposed to further explore the observed relationships. Overall, the findings contribute to a deeper understanding of the subject matter and open avenues for subsequent investigations.
Discussion
In this section, the study investigates the interfacial properties and physical stability of pharmaceutical suspensions using various non-ionic surfactants. Surface tension measurements were conducted on purified water and surfactant solutions (0.25% w/v) using a drop profile analysis tensiometer, revealing that the equilibrium surface tension of purified water was 71.35 ± 0.35 mN/m. Among the surfactants tested, polysorbate 20 exhibited the lowest equilibrium surface tension (36.07 ± 1.08 mN/m), indicating a superior ability to reduce surface tension compared to others like poloxamer 188 (48.89 ± 0.20 mN/m). The study also employed contact angle measurements to assess the wettability of drug films, finding that surfactants generally improved wettability, with contact angles below 90° for most surfactant concentrations, suggesting effective spreading on solid substrates.
The physical stability of suspensions containing eight poorly soluble drug compounds was evaluated over 28 days at 40°C, with particle size profiles monitored using laser diffraction. Results indicated that different surfactants influenced particle size reduction and stability, with some compounds like pretonamid showing larger particle sizes due to stronger inter-particle bonding. Notably, poloxamer 188 was less effective as a stabilizer for pretonamid compared to other surfactants. The findings suggest that the choice of surfactant significantly impacts both the interfacial properties and the physical stability of pharmaceutical suspensions, highlighting the importance of optimizing surfactant selection for effective drug formulation.