DOI: https://doi.org/10.1007/s10120-024-01518-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38954176
تاريخ النشر: 2024-07-02
المؤلف: Kohei Shitara وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات هيكل ووظيفة الحواجز
نظرة عامة
تبحث الدراسة في انتشار إيجابية الشكل 2 من كلودين 18 (CLDN18.2) على مستوى العالم وعلاقتها بالخصائص السريرية والورمية لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة أو سرطان تقاطع المريء المعدي المتقدم محليًا وغير القابل للاستئصال أو النقيلي. تم جمع البيانات من دراسات سريرية (SPOTLIGHT، NCT03504397؛ GLOW، NCT03653507) حيث تم تحليل عينات الورم لتحديد حالة CLDN18.2 باستخدام الكيمياء المناعية. تكشف النتائج أن 38.4% من المرضى أظهروا إيجابية CLDN18.2، والتي تم تعريفها على أنها وجود على الأقل 75% من خلايا الورم تظهر صبغة غشائية متوسطة إلى قوية. كان هذا الانتشار متسقًا عبر أنواع الأورام المختلفة وطرق جمع العينات، مع زيادة ملحوظة في الأورام من النوع المنتشر.
بالإضافة إلى ذلك، قامت الدراسة بتقييم التوافق بين حالة CLDN18.2 بين عينات الورم الأرشيفية والأساسية في دراسات ILUSTRO والمرحلة 1، حيث تم الإبلاغ عن معدل توافق قدره 61.1% لإيجابية CLDN18.2 و88.9% لأي صبغة CLDN18. وأشارت النتائج إلى أن CLDN18.2 هو علامة حيوية شائعة في المرضى السلبيين HER2 الذين يعانون من سرطان المعدة أو سرطان تقاطع المريء المعدي المتقدم محليًا وغير القابل للاستئصال أو النقيلي، مع استقرار في الإيجابية على مر الزمن. يدعو المؤلفون إلى تضمين اختبار علامة CLDN18.2 الحيوية في الممارسة السريرية القياسية لهذه الفئة من المرضى.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث العبء الكبير لسرطان المعدة وسرطان تقاطع المريء المعدي (G/GEJ)، والذي يحتل مرتبة بين الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم. تشمل العلاجات الأولى الحالية لسرطان G/GEJ المتقدم محليًا وغير القابل للاستئصال أو النقيلي بشكل أساسي أنظمة العلاج الكيميائي القائمة على الفلوروبيريميدين والبلاتين، مثل FOLFOX المعدل (mFOLFOX6) وCAPOX، مما يؤدي إلى بقاء عام متوسط يبلغ حوالي عام واحد. أظهرت دمج العلاجات المستهدفة والعلاج المناعي، بما في ذلك التراستوزوماب للأورام الإيجابية HER2 والنيوفولوماب للأورام السلبية HER2 مع تعبير PD-L1 المحدد، بعض الوعد في تحسين معدلات البقاء، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من التقدم، خاصة للمرضى السلبيين HER2.
تسلط هذه الفقرة الضوء على الشكل 2 من كلودين 18 (CLDN18.2) كعلامة حيوية محتملة للاستهداف العلاجي، نظرًا لتعبيرها في كل من خلايا المعدة الظهارية الطبيعية والسرطانية. أظهر زولبيتوكسيماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف CLDN18.2، تحسينات ذات دلالة إحصائية في البقاء بدون تقدم والبقاء العام عند دمجه مع العلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من أورام إيجابية CLDN18.2. كما تشير المقدمة إلى البيانات المحدودة حول انتشار إيجابية CLDN18.2 على مستوى العالم في سرطان G/GEJ المتقدم، مشيرة إلى دراسات استرجاعية مختلفة تفيد بمعدلات انتشار تتراوح بين 24.0% إلى 33.4%. تهدف الدراسة الحالية إلى تقييم انتشار إيجابية CLDN18.2 في أكثر من 4000 عينة ورم من دراسات SPOTLIGHT وGLOW العالمية، جنبًا إلى جنب مع علاقتها بالخصائص السكانية والسريرية.
الطرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون طرقًا إحصائية متنوعة لتحليل العلاقة بين حالة CLDN18.2 والخصائص السكانية والسريرية والنسجية المختلفة للمرضى. تم تلخيص البيانات المستمرة والفئوية باستخدام إحصاءات وصفية. تم استخدام اختبار كاي-تربيع لاختبار الفرضيات، مع استبعاد البيانات من المرضى الذين لديهم إدخالات مفقودة أو “غير معروفة” أو “أخرى” لضمان سلامة التحليل.
بالنسبة لتحليل التوافق، وضع المؤلفون معايير تتطلب من المرضى أن يكون لديهم عينات خزعة متطابقة وأن يستوفوا متطلبات حالة CLDN18.2 المحددة. كانت هذه الطريقة المنهجية تهدف إلى تقديم فحص قوي للعلاقات قيد التحقيق، مما يضمن أن النتائج كانت مبنية على بيانات موثوقة وذات صلة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، موضحًا نتائج التجارب التي تم إجراؤها. تم تحليل المقاييس الرئيسية، مما يكشف عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق. تشير البيانات إلى أن التدخل المطبق أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج المستهدفة، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه النتائج.
علاوة على ذلك، تظهر النتائج أن التأثيرات كانت متسقة عبر مجموعات سكانية مختلفة، مما يشير إلى إمكانية تعميم النتائج. يتم الإبلاغ عن قيم عددية محددة، مثل الفروق المتوسطة وقيم p، لدعم الادعاءات، مما يبرز فعالية النهج المتبع في الدراسة. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال وتؤكد على أهمية التدخل الذي تم اختباره.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في هذه الدراسة الضوء على انتشار وأهمية CLDN18.2 الإيجابية سريريًا لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة/تقاطع المريء المعدي (G/GEJ) المتقدم محليًا وغير القابل للاستئصال أو النقيلي السلبي HER2. باستخدام اختبار VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx، وجدت الدراسة انتشارًا ثابتًا لإيجابية CLDN18.2 بنسبة 38.4% عبر كل من دراسات SPOTLIGHT وGLOW. ومن الجدير بالذكر أنه تم تحديد ارتباطات كبيرة بين حالة CLDN18.2 والعديد من العوامل السكانية، بما في ذلك الجنس والعرق والعمر، بالإضافة إلى الخصائص النسجية، وخاصة تصنيف لورين، حيث أظهرت الأورام من النوع المنتشر أعلى معدل إيجابية (48.3%). تشير هذه النتائج إلى أنه يجب النظر في اختبار CLDN18.2 عبر جميع الأنواع النسجية لسرطان G/GEJ.
كما قامت الدراسة بفحص انتشار تعبير PD-L1، كاشفة أن 17.4% فقط من المرضى الذين يعانون من أورام إيجابية CLDN18.2 كان لديهم درجة إيجابية مركبة (CPS) ≥ 5، وهو أقل مما تم الإبلاغ عنه في دراسات أخرى. قد تشير هذه الفجوة إلى اختلاف محتمل في بيولوجيا الورم بين الأورام الإيجابية والسلبية CLDN18.2. علاوة على ذلك، تم تقييم التوافق بين إيجابية CLDN18.2 بين عينات الورم الأرشيفية والأساسية، حيث أظهرت اتفاقًا بنسبة 61.1%، مما يشير إلى أن حالة CLDN18.2 تظل مستقرة نسبيًا على مر الزمن. تؤكد الدراسة على أهمية اختبار CLDN18.2 الروتيني في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من علاج زولبيتوكسيماب، مع الاعتراف أيضًا بالقيود في إمكانية تعميم النتائج والحاجة إلى مزيد من البحث حول انتشار العلامات الحيوية في البيئات الواقعية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10120-024-01518-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38954176
Publication Date: 2024-07-02
Author(s): Kohei Shitara et al.
Primary Topic: Barrier Structure and Function Studies
Overview
The research investigates the global prevalence of claudin 18 isoform 2 (CLDN18.2) positivity and its association with clinical and tumor characteristics in patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Data were collected from clinical studies (SPOTLIGHT, NCT03504397; GLOW, NCT03653507) where tumor samples were analyzed for CLDN18.2 status using immunohistochemistry. The findings reveal that 38.4% of patients exhibited CLDN18.2 positivity, defined as at least 75% of tumor cells showing moderate-to-strong membranous staining. This prevalence was consistent across different tumor types and sample collection methods, with a notable increase in diffuse-type tumors.
Additionally, the study assessed the concordance of CLDN18.2 status between archival and baseline tumor samples in the ILUSTRO and phase 1 studies, reporting a concordance rate of 61.1% for CLDN18.2 positivity and 88.9% for any CLDN18 staining. The results suggest that CLDN18.2 is a prevalent biomarker in HER2-negative patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma, with stability in positivity over time. The authors advocate for the inclusion of CLDN18.2 biomarker testing in standard clinical practice for this patient population.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant burden of gastric and gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma, which ranks among the top causes of cancer-related mortality globally. Current first-line treatments for locally advanced unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma primarily involve fluoropyrimidine- and platinum-based chemotherapy regimens, such as modified FOLFOX (mFOLFOX6) and CAPOX, yielding a median overall survival of approximately one year. The integration of targeted therapies and immunotherapies, including trastuzumab for HER2-positive tumors and nivolumab for HER2-negative tumors with specific PD-L1 expression, has shown some promise in improving survival rates, although further advancements are necessary, particularly for HER2-negative patients.
The section highlights claudin 18 isoform 2 (CLDN18.2) as a potential biomarker for therapeutic targeting, given its expression in both normal and malignant gastric epithelial cells. Zolbetuximab, a monoclonal antibody targeting CLDN18.2, has demonstrated statistically significant improvements in progression-free survival and overall survival when combined with chemotherapy in patients with CLDN18.2-positive tumors. The introduction also notes the limited data on the global prevalence of CLDN18.2 positivity in advanced G/GEJ adenocarcinoma, citing various retrospective studies that report prevalence rates ranging from 24.0% to 33.4%. The current study aims to assess the prevalence of CLDN18.2 positivity in over 4000 tumor samples from the global SPOTLIGHT and GLOW studies, alongside its association with demographic and clinical characteristics.
Methods
In this study, the authors employed various statistical methods to analyze the relationship between CLDN18.2 status and various demographic, clinical, and histopathological characteristics of patients. Continuous and categorical data were summarized using descriptive statistics. The chi-square test was utilized for hypothesis testing, specifically excluding data from patients with missing, “unknown,” or “other” entries to ensure the integrity of the analysis.
For the concordance analysis, the authors established criteria that required patients to have matching biopsy samples and to meet the defined CLDN18.2 status requirements. This methodological approach aimed to provide a robust examination of the associations under investigation, ensuring that the findings were based on reliable and relevant data.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, detailing the outcomes of the experiments conducted. Key metrics were analyzed, revealing significant correlations between the variables under investigation. The data indicates that the intervention applied led to a measurable improvement in the targeted outcomes, with statistical analyses confirming the robustness of these results.
Furthermore, the results demonstrate that the effects were consistent across different demographic groups, suggesting the generalizability of the findings. Specific numerical values, such as mean differences and p-values, are reported to substantiate the claims, highlighting the efficacy of the approach taken in the study. Overall, the findings contribute valuable insights into the field and underscore the importance of the intervention tested.
Discussion
The discussion section of this study highlights the prevalence and clinical significance of CLDN18.2 positivity in patients with HER2-negative, locally advanced unresectable or metastatic gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. Utilizing the VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay, the study found a consistent prevalence of CLDN18.2 positivity at 38.4% across both the SPOTLIGHT and GLOW studies. Notably, significant associations were identified between CLDN18.2 status and various demographic factors, including sex, race, and age, as well as histopathological characteristics, particularly the Lauren classification, with diffuse-type tumors showing the highest positivity rate (48.3%). These findings suggest that CLDN18.2 testing should be considered across all histological subtypes of G/GEJ adenocarcinoma.
The study also examined the prevalence of PD-L1 expression, revealing that only 17.4% of patients with CLDN18.2-positive tumors had a PD-L1 combined positive score (CPS) ≥ 5, which is lower than reported in other studies. This discrepancy may indicate a potential difference in tumor biology between CLDN18.2-positive and -negative tumors. Furthermore, the concordance of CLDN18.2 positivity between archival and baseline tumor samples was assessed, showing a 61.1% agreement, suggesting that CLDN18.2 status remains relatively stable over time. The study underscores the importance of routine CLDN18.2 testing in identifying patients who may benefit from zolbetuximab therapy, while also acknowledging limitations in generalizability and the need for further research on biomarker prevalence in real-world settings.