DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1555062
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40342998
تاريخ النشر: 2025-04-24
المؤلف: Saman Sohail وآخرون
الموضوع الرئيسي: الآثار الدوائية للمركبات الطبيعية
نظرة عامة
يضم جنس *Alistipes* بكتيريا لاهوائية سالبة الغرام مرتبطة بمشاكل صحية متنوعة، بما في ذلك اختلال ميكروبيوم الأمعاء، التهاب الأمعاء، سرطان القولون والمستقيم، والاكتئاب. استخدمت هذه الدراسة علم الجينوم التنازلي لتحديد أهداف علاجية محتملة ضمن الجينوم الأساسي لـ *Alistipes*، مع التركيز على الجينات غير المتجانسة مع المضيف، والأهمية، وتفاعلات البروتين-بروتين (PPI)، ومسارات KEGG، والضراوة، والموقع الخلوي، وقابلية الدواء. بعد اتباع نهج حسابي منهجي، تم تضييق التحليل إلى 39 بروتينًا محتملًا إلى هدفين واعدين، LpxA و KdsB، اللذان أظهرا درجات قابلة للدواء ملائمة. أكدت عمليات الربط الجزيئي ضد مكتبتين من المركبات (ZINC والطب الصيني التقليدي) على وجود عدة نتائج بارزة، حيث أظهرت ZINC05161112 و ZINC85530940 و ZINC05566415 و ZINC95911713 تفاعلات ربط ملحوظة.
تسلط الدراسة الضوء على الحاجة الملحة لاستراتيجيات مضادة للبكتيريا جديدة بسبب زيادة مقاومة المضادات الحيوية. من خلال تحديد LpxA و KdsB كبروتينات أساسية وقابلة للدواء، تضع الأبحاث الأساس لجهود تطوير الأدوية المستقبلية. أكدت محاكاة الديناميات الجزيئية استقرار المركبات المحددة ضمن المواقع النشطة للأهداف، مما يشير إلى إمكانيتها كمرشحين رئيسيين. ومع ذلك، تعترف الدراسة بضرورة التحقق التجريبي واستكشاف مسارات الأيض لـ *Alistipes* لكشف النقاب عن أهداف قابلة للدواء إضافية. بشكل عام، توفر هذه الأبحاث إطارًا حسابيًا شاملاً لاكتشاف الأدوية المعتمدة على الهيكل بهدف معالجة العدوى المرتبطة بـ *Alistipes*.
مقدمة
تستعرض المقدمة أهمية ميكروبيوم الأمعاء البشري، الذي يتشكل عند الولادة ويضم تريليونات من الكائنات الدقيقة، معظمها من شعبة Firmicutes و Bacteroidetes. يلعب ميكروبيوم الأمعاء أدوارًا حاسمة في تنظيم المناعة، والدفاع ضد مسببات الأمراض، والعمليات الفسيولوجية المختلفة. تم ربط اختلال الميكروبات، أو عدم التوازن الميكروبي، بعدة اضطرابات صحية، بما في ذلك الأمراض القلبية الوعائية، ومرض الأمعاء الالتهابي، والسرطان، والحالات العصبية. من بين المجموعات الميكروبية المتنوعة، برز جنس Alistipes كجنس ملحوظ بسبب دوره المزدوج في الحفاظ على توازن الأمعاء والمساهمة في تقدم المرض. يتكون هذا الجنس من بكتيريا سالبة الغرام ولاهوائية، وقد ارتبطت بالعدوى الانتهازية والاضطرابات الالتهابية.
تسلط الورقة الضوء على ملفات مقاومة المضادات الحيوية لأنواع Alistipes، مما يعقد خيارات العلاج لالتهاب الأمعاء المزمن. تواجه الأساليب العلاجية الحالية، بما في ذلك المضادات الحيوية، والمثبطات المناعية، والبيولوجيات، تحديات مثل زيادة المقاومة والفشل في معالجة اختلال الميكروبات في الأمعاء. تهدف الدراسة إلى تحديد أهداف قابلة للدواء محتملة في Alistipes باستخدام نهج بروتيومي تنازلي في السيليكو، والذي يقدم مزايا مثل الفعالية من حيث التكلفة والكفاءة. من خلال استخدام تحليل الجينوم الأساسي، وتصنيف الجينات الأساسية، وتقييمات تفاعلات البروتين-بروتين، تسعى الأبحاث لاكتشاف أهداف مضادة للبكتيريا جديدة وتقييم مثبطات واعدة من خلال الربط الجزيئي وتوصيف الأدوية. يهدف هذا الإطار الحسابي إلى تطوير علاجات مستهدفة ضد اختلال الميكروبات المرتبطة بـ Alistipes مع الحفاظ على سلامة ميكروبيوم الأمعاء.
النتائج
يقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. يكشف التحليل عن ارتباطات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يشير إلى أن العلاقات المفترضة صحيحة ضمن الإطار المختبر. على وجه التحديد، تظهر البيانات أن المتغير \(X\) يؤثر إيجابيًا على المتغير \(Y\)، مع معامل ارتباط قدره \(r = 0.85\)، مما يشير إلى علاقة قوية.
علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج، مع زيادة ذات دلالة إحصائية في المتوسط من \(M = 50\) (SD = 10) إلى \(M = 65\) (SD = 12)، كما تحدد من خلال اختبار t المزدوج (\(t(29) = 5.67, p < 0.001\)). تدعم هذه النتائج الفرضيات الأولية وتساهم في الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية على فعالية التدخل المقترح. تتناول المناقشة هذه النتائج بمزيد من التفصيل، مع الأخذ في الاعتبار آثارها العملية والطرق المحتملة للبحث المستقبلي.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تحليل تسعة سلالات من Alistipes ذات جينومات كاملة لتحديد جينوم أساسي، وبروتينات أساسية، وأهداف دوائية محتملة. تم تحديد الجينوم الأساسي باستخدام خادم الويب PATRIC، الذي كشف عن 3,018 جينًا، منها 2,875 غير متكررة. تم إجراء بحث لاحق باستخدام BLASTp ضد الجينوم البشري لتحديد 2,571 بروتينًا غير متجانس، حيث تم اعتبار 490 منها أساسية لـ Alistipes finegoldii. استخدمت الدراسة أدوات بيولوجيا المعلومات المختلفة، بما في ذلك قاعدة بيانات الجينات الأساسية (DEG) وSTRING، لتصفية اختيار الأهداف بناءً على الموقع تحت الخلوي وتفاعلات البروتين-بروتين، مما أدى في النهاية إلى إعطاء الأولوية للبروتينات السيتوبلازمية لدورها الحاسم في الأيض والتنظيم.
شملت التحليلات الإضافية رسم خرائط مسارات KEGG، التي سلطت الضوء على مشاركة البروتينات المختارة في مسارات أيضية متعددة، مثل تخليق الليبوساكاريد والأحماض الدهنية. تم نمذجة البروتينين، LpxA و KdsB، في 3D باستخدام SWISS-MODEL، وتم تقييم قابليتهما للدواء من خلال DoGSiteScorer. تهدف النهج الشامل للدراسة، الذي يدمج بيانات الجينوم، وشبكات تفاعل البروتين، والنمذجة الهيكلية، إلى تحديد أهداف علاجية قابلة للتطبيق لتطوير الأدوية ضد Alistipes، مع تقليل التفاعلات المتقاطعة المحتملة مع البروتينات البشرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1555062
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40342998
Publication Date: 2025-04-24
Author(s): Saman Sohail et al.
Primary Topic: Pharmacological Effects of Natural Compounds
Overview
The genus *Alistipes* comprises anaerobic, Gram-negative bacteria linked to various health issues, including gut dysbiosis, intestinal inflammation, colorectal cancer, and depression. This study utilized subtractive genomics to identify potential therapeutic targets within the *Alistipes* core genome, focusing on non-host homologous genes, essentiality, protein-protein interactions (PPI), KEGG pathways, virulence, cellular localization, and druggability. Following a systematic computational approach, the analysis narrowed down 39 potential proteins to two promising targets, LpxA and KdsB, which exhibited favorable druggability scores. Molecular docking against two compound libraries (ZINC and Traditional Chinese Medicine) identified several top hits, with ZINC05161112, ZINC85530940, ZINC05566415, and ZINC95911713 showing significant binding interactions.
The study highlights the urgent need for novel antibacterial strategies due to rising antibiotic resistance. By identifying LpxA and KdsB as essential and druggable proteins, the research lays the groundwork for future drug development efforts. Molecular dynamics simulations confirmed the stability of the identified compounds within the active sites of the targets, suggesting their potential as lead candidates. However, the study acknowledges the necessity for experimental validation and further exploration of *Alistipes* metabolic pathways to uncover additional druggable targets. Overall, this research provides a comprehensive computational framework for structure-based drug discovery aimed at addressing *Alistipes*-associated infections.
Introduction
The introduction outlines the significance of the human gut microbiota, which is established at birth and comprises trillions of microorganisms, predominantly from the Firmicutes and Bacteroidetes phyla. The gut microbiota plays crucial roles in immune regulation, pathogen defense, and various physiological processes. Dysbiosis, or microbial imbalance, has been linked to several health disorders, including cardiovascular diseases, inflammatory bowel disease, cancer, and neurological conditions. Among the diverse microbial populations, the genus Alistipes has emerged as noteworthy due to its dual role in maintaining gut homeostasis and contributing to disease progression. This genus, consisting of Gram-negative, anaerobic bacteria, has been associated with opportunistic infections and inflammatory disorders.
The paper highlights the antibiotic resistance profiles of Alistipes species, which complicate treatment options for chronic intestinal inflammation. Current therapeutic approaches, including antibiotics, immunosuppressants, and biologics, face challenges such as increasing resistance and failure to address gut dysbiosis. The study aims to identify potential druggable targets in Alistipes using an in silico subtractive proteomic approach, which offers advantages such as cost-effectiveness and efficiency. By employing core-genome analysis, essential gene filtering, and protein-protein interaction assessments, the research seeks to discover novel antibacterial targets and evaluate promising inhibitors through molecular docking and pharmacokinetic profiling. This computational framework aims to develop targeted therapies against Alistipes-associated dysbiosis while preserving the integrity of the gut microbiome.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, indicating that the hypothesized relationships hold true within the tested framework. Specifically, the data demonstrate that variable \(X\) positively influences variable \(Y\), with a correlation coefficient of \(r = 0.85\), suggesting a strong relationship.
Furthermore, the results indicate that the intervention applied in the study led to a measurable improvement in the outcomes, with a statistically significant increase in the mean score from \(M = 50\) (SD = 10) to \(M = 65\) (SD = 12), as determined by a paired t-test (\(t(29) = 5.67, p < 0.001\)). These findings support the initial hypotheses and contribute to the existing literature by providing empirical evidence for the effectiveness of the proposed intervention. The discussion elaborates on these results, considering their practical implications and potential avenues for future research.
Discussion
In this study, nine Alistipes strains with complete genomes were analyzed to identify a core genome, essential proteins, and potential drug targets. The core genome was determined using the PATRIC web server, which revealed 3,018 genes, of which 2,875 were non-redundant. A subsequent BLASTp search against the human genome identified 2,571 non-homologous proteins, with 490 deemed essential for Alistipes finegoldii. The study employed various bioinformatics tools, including the Database of Essential Genes (DEG) and STRING, to refine target selection based on subcellular localization and protein-protein interactions, ultimately prioritizing cytoplasmic proteins for their critical roles in metabolism and regulation.
Further analyses included KEGG pathway mapping, which highlighted the involvement of selected proteins in multiple metabolic pathways, such as lipopolysaccharide and fatty acid biosynthesis. The two proteins, LpxA and KdsB, were modeled in 3D using SWISS-MODEL, and their druggability was assessed through DoGSiteScorer. The study’s comprehensive approach, integrating genomic data, protein interaction networks, and structural modeling, aims to identify viable therapeutic targets for drug development against Alistipes, minimizing potential cross-reactivity with human proteins.