DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2025.1589629
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384967
تاريخ النشر: 2025-05-02
المؤلف: Adil Ijaz وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تصلب الشرايين هو اضطراب مناعي استقلابي متعدد الأوجه يتميز بتراكم الدهون والالتهاب المزمن في جدران الشرايين، مما يؤدي إلى أحداث قلبية وعائية خطيرة مثل السكتات الدماغية والنوبات القلبية. يقود المرض بشكل أساسي ترسب البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) المعدلة، وخاصة LDL المؤكسد، في البطانة الشريانية، مما ينشط البلعميات المقيمة في الأنسجة (TRMs) ويحفز نمط ظاهري “رغوي” محمل بالدهون. بينما اعتبرت البلعميات الرغوية في البداية مضادة للالتهابات، تشير النتائج الحديثة إلى وظيفتها المزدوجة، التي قد تختلف بناءً على مرحلة المرض والنمط الظاهري. تركز هذه المراجعة على الأدوار المعقدة والتنوع الظاهري للبلعميات الرغوية في تصلب الشرايين، مع تسليط الضوء على إمكاناتها كأهداف علاجية لتخفيف الالتهاب وإبطاء تقدم المرض.
في الختام، تعتبر البلعميات الرغوية محورية في تصلب الشرايين، حيث تظهر أدوارًا وقائية وضارة تتأثر بأصلها، ومرحلة تقدم المرض، وملفات التعبير عن المستقبلات. على الرغم من أن هذه الخلايا يمكن أن تساعد في البداية في إزالة الدهون والحفاظ على توازن الشرايين، إلا أن وجودها المطول وتحولات النمط الظاهري – المدفوعة بتنظيم المستقبلات مثل TREM2 وTREM1، إلى جانب مسارات معالجة الكوليسترول المعطلة (مثل LXR وABCA1 وABCG1) – يمكن أن تفاقم الالتهاب المزمن وعدم استقرار اللويحات. كشفت التحليلات الحديثة على مستوى الخلية الواحدة عن التباين الوظيفي بين البلعميات الرغوية، حيث تم تحديد مجموعات فرعية إما تخفف أو worsen المرض. قد يوفر استهداف مسارات محددة تتعلق بامتصاص LDL المعدل، وتدفق الكوليسترول، وإشارات الالتهاب الاستراتيجيات الواعدة لاستعادة وظيفة البلعميات وتعزيز استقرار اللويحات، مما يمهد الطريق لأساليب علاجية مبتكرة في الوقاية والعلاج من الأمراض القلبية الوعائية الناتجة عن تصلب الشرايين.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة تصلب الشرايين كحالة التهابية مزمنة مدفوعة بالدهون، مما يؤدي إلى مضاعفات قلبية وعائية كبيرة مثل نقص التروية، والسكتات الدماغية، والنوبات القلبية، والتي تكون شائعة بشكل خاص في الدول الغربية. يبرز المؤلفون دور الإجهاد التأكسدي في إتلاف الخلايا البطانية، مما يسهل تسرب البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) إلى البطانة الشريانية. تتفاقم هذه العملية من خلال تكوين LDL المؤكسد (ox-LDL)، وهو مساهم رئيسي في تكوين اللويحات، مما يدفع البلعميات المقيمة في الأنسجة (TRMs) إلى اعتماد نمط ظاهري “رغوي” محمل بالدهون لإدارة البيئة الغنية بالدهون. يرتبط تراكم خلايا الرغوة، المشتقة من كل من TRMs والبلعميات المشتقة من وحيدات النواة (MDMs)، بتقدم تصلب الشرايين وتعديل الاستجابات المناعية.
تتوسع هذه الفقرة في الأصول التطورية والاختلافات الوظيفية بين TRMs وMDMs، مع التأكيد على تعقيد تجمعات البلعميات في النظام الوعائي. يشير المؤلفون إلى أنه بينما اعتبرت خلايا الرغوة في البداية مضادة للالتهابات، تشير الأدلة الحديثة إلى أن الحذف المحدد لنوع الدم من TREM2، وهو علامة مرتبطة بخلايا الرغوة، يقلل بشكل كبير من تقدم اللويحات، مما يشير إلى دور مزدوج في تعزيز الاستقرار والمساهمة في الالتهاب. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح الآليات التي تحرك سلوك البلعميات الرغوية في تصلب الشرايين، بهدف تحديد أهداف علاجية محتملة لتخفيف الالتهاب وإبطاء تقدم المرض.
مناقشة
تناقش هذه الفقرة الدور الحاسم لوظيفة الخلايا البطانية والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المؤكسدة (ox-LDL) في تصلب الشرايين، مع التأكيد على وظيفة البطانة الوعائية في الحفاظ على توازن الأوعية الدموية. تحت الإجهاد التأكسدي، تعاني الخلايا البطانية من ضعف في إنتاج أكسيد النيتريك، مما يؤدي إلى تقليل توسع الأوعية وزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق، مما يعزز الالتهاب والتصاق وحيدات النواة. يؤدي احتباس LDL في الخلايا البطانية إلى تعديلها إلى ox-LDL، مما ينشط الخلايا البطانية ويسهل انتقال وحيدات النواة إلى الطبقات تحت البطانية، مما يساهم في تكوين اللويحات. تلعب البلعميات، وخاصة البلعميات الرغوية التي تنشأ من امتصاص ox-LDL، أدوارًا متنوعة في لويحات تصلب الشرايين، تتراوح بين تعزيز الالتهاب إلى استقرار اللويحات.
تسلط الفقرة أيضًا الضوء على تباين مجموعات البلعميات في كل من لويحات تصلب الشرايين لدى الفئران والبشر، مع ملفات تعريف نسخ متميزة تؤثر على وظيفتها. في الفئران، تم تحديد ما لا يقل عن تسع مجموعات فرعية من البلعميات، بينما تظهر اللويحات البشرية خمسة تجمعات متميزة، بما في ذلك البلعميات الرغوية التي تعبر عن جينات مرتبطة بتمثيل الدهون. يرتبط تحول البلعميات إلى خلايا رغوية بتغير الوظائف، حيث يساهم بعضها في الالتهاب بينما يسهل البعض الآخر تدفق الكوليسترول. يتم الإشارة بشكل خاص إلى دور TREM2 في تعديل استجابات البلعميات، حيث يمكن أن يؤثر على كل من المسارات المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات، مما يشير إلى إمكاناته كهدف علاجي في تصلب الشرايين. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين تمثيل الدهون، استقطاب البلعميات، والالتهاب في تقدم تصلب الشرايين، مما يشير إلى أن استهداف هذه المسارات قد يوفر استراتيجيات علاجية جديدة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2025.1589629
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384967
Publication Date: 2025-05-02
Author(s): Adil Ijaz et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
Atherosclerosis is a multifaceted immuno-metabolic disorder marked by lipid buildup and chronic inflammation in arterial walls, leading to severe cardiovascular events such as strokes and myocardial infarctions. The disease is primarily driven by the deposition of modified low-density lipoproteins (LDL), particularly oxidized LDL, in the arterial intima, which activates tissue-resident macrophages (TRMs) and induces a lipid-laden “foamy” phenotype. While foamy macrophages were initially considered anti-inflammatory, recent findings indicate their dual functionality, which may vary based on disease stage and phenotype. This review focuses on the complex roles and phenotypic diversity of foamy macrophages in atherosclerosis, highlighting their potential as therapeutic targets to mitigate inflammation and slow disease progression.
In conclusion, foamy macrophages are pivotal in atherosclerosis, exhibiting both protective and detrimental roles influenced by their origin, disease progression stage, and receptor expression profiles. Although these cells can initially aid in lipid clearance and maintain arterial homeostasis, their prolonged presence and phenotypic shifts—driven by the regulation of receptors such as TREM2 and TREM1, along with impaired cholesterol handling pathways (e.g., LXR, ABCA1, ABCG1)—can exacerbate chronic inflammation and plaque instability. Recent single-cell analyses have unveiled the functional heterogeneity among foamy macrophages, identifying subsets that either alleviate or worsen the disease. Targeting specific pathways related to modified-LDL uptake, cholesterol efflux, and pro-inflammatory signaling may provide promising strategies to restore macrophage function and enhance plaque stability, paving the way for innovative therapeutic approaches in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases.
Introduction
The introduction of the paper discusses atherosclerosis as a chronic inflammatory condition driven by lipids, leading to significant cardiovascular complications such as ischemia, stroke, and heart attacks, particularly prevalent in Western countries. The authors highlight the role of oxidative stress in damaging endothelial cells, which facilitates the infiltration of low-density lipoproteins (LDL) into the arterial intima. This process is exacerbated by the formation of oxidized LDL (ox-LDL), a key contributor to atherogenesis, which prompts tissue-resident macrophages (TRMs) to adopt a lipid-laden “foamy” phenotype to manage the lipid-rich environment. The accumulation of foam cells, derived from both TRMs and monocyte-derived macrophages (MDMs), is linked to the progression of atherosclerosis and the modulation of immune responses.
The section further elaborates on the developmental origins and functional distinctions between TRMs and MDMs, emphasizing the complexity of macrophage populations in the vascular system. The authors note that while foam cells were initially considered anti-inflammatory, recent evidence suggests that the myeloid-specific deletion of TREM2, a marker associated with foam cells, significantly reduces plaque progression, indicating a dual role in both promoting stability and contributing to inflammation. This review aims to clarify the mechanisms driving foamy macrophage behavior in atherosclerosis, with the goal of identifying potential therapeutic targets to mitigate inflammation and slow disease progression.
Discussion
The section discusses the critical role of endothelial dysfunction and oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) in atherosclerosis, emphasizing the vascular endothelium’s function in maintaining vascular homeostasis. Under oxidative stress, endothelial cells experience impaired nitric oxide production, leading to reduced vasodilation and increased expression of adhesion molecules, which promotes inflammation and monocyte adhesion. The retention of LDL in endothelial cells leads to its modification into ox-LDL, which further activates endothelial cells and facilitates monocyte transmigration into sub-endothelial layers, contributing to plaque formation. Macrophages, particularly foamy macrophages that arise from the uptake of ox-LDL, play diverse roles in atherosclerotic plaques, ranging from promoting inflammation to stabilizing plaques.
The section also highlights the heterogeneity of macrophage subsets in both mouse and human atherosclerotic plaques, with distinct transcriptional profiles influencing their functionality. In mice, at least nine macrophage subsets have been identified, while human plaques exhibit five distinct clusters, including foamy macrophages that express genes related to lipid metabolism. The transformation of macrophages into foamy cells is linked to altered functionality, with some promoting inflammation and others facilitating cholesterol efflux. The role of TREM2 in modulating macrophage responses is particularly noted, as it can influence both pro-inflammatory and anti-inflammatory pathways, suggesting its potential as a therapeutic target in atherosclerosis. Overall, the findings underscore the complex interplay between lipid metabolism, macrophage polarization, and inflammation in the progression of atherosclerosis, indicating that targeting these pathways may offer new therapeutic strategies.